DE819693B - Veriahren zur Herstellung von 2 6-Dihalogendiphenylathern - Google Patents

Description

iW5GBl.S.175)

AUSGEGEBEN AM 5. NOVEMBER 1951

p 26400 IVc112q D

ist in Anspruch genommen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Dihalogendiphenyläthern der allgemeinen Formel:

R¹ —

■-O —

— R

worin R und R¹ die unten definierte Bedeutung besitzen und X Chlor, Brom oder Jod darstellt.

In der Literatur (Harington, Biochem. J. 1927, 21, 169) ist angegeben, daß ein Diphenyläther mit zwei Aminogruppen in den 2, 6-Stellungen nach dem üblichen Verfahren der Tetrazotierung und der Behandlung mit Jodid nicht in eine Jodverbindung übergeführt werden kann.

Ks wurde gefunden, daß diese Umwandlung durch Anwendung wasserfreier Bedingungen tatsächlich in befriedigender Weise ausgeführt werden kann und daß Dihalogendiphenyläther vom oben definierten Typus mit Leichtigkeit hergestellt werden können, indem man ein Diamin der allgemeinen Formel:

NH₉

-,— O —<

>—R

NH₂

worin R ein beliebiger, an der Reaktion nicht teilnehmender Substituent ist, der vorzugsweise aus einer Alaninseitenkette oder einer leicht in die letztere überführbaren Gruppe besteht, und R¹ einen beliebigen, an der Reaktion nicht teilnehmenden Substituenten darstellt, in Eisessig- oder sirupöser

Phosphorsäurelösung mit einem geeigneten Nitrit und konzentrierter Schwefelsäure behandelt und die erhaltene Tetrazoverbindung hierauf mit einer wäßrigen Lösung eines geeigneten Halogenids behandelt.

Der Ausdruck ein geeignetes Nitrit bezeichnet ein

anorganisches Nitrit, (vorzugsweise Natriumnitrit, oder ein organisches Nitrit, welches sich von einem weniger als sechs Kohlenstoffatome enthaltenden

ίο aliphatischen Alkohol ableitet, wie z. B. Amylnitrit.

Der Ausdruck ein geeignetes Halogenid bezeichnet ein Alkalimetall- oder Cuprochlorid, -bromid oder -jodid.

Es sei angeführt, daß die Produkte, welche man »5 erhält, wenn R¹ eine Hydroxylgruppe, R eineAlaninseitenkette oder eine leicht in die letztere überführbare Gruppe und X Jod darstellen, sehr wahrscheinlich für die Synthese von Thyroxin verwendbar sind.

Es wurde ferner festgestellt, daß die 2, 6-Dihalogendiphenyläther der obigen allgemeinen Formel, wenn sie als Gruppe R eine der folgenden Gruppen enthalten, für die Synthese von Thyroxin verwendbar erscheinen:

-CH₂-CH-

NH

-CO oder
NH

CH₉-CH-COOZ

NHY

CO'

Hierin stellen Z Wasserstoff oder eine nicht mehr als vier Kohlenstoffatome enthaltendeAlkylgruppe undY Wasserstoff oder eine normalerweise zum Schutz einer Aminogruppe verwendete Gruppe, beispielsweise eine Acetyl- oder ßenzoylgruppe, dar. Alle diese Gruppen sind nach üblichen Methoden in eine Alaninseitenkette überführbar, ausgenommen dann, wenn Z und Y Wasserstoff darstellen, in welchem Fall R eine Alaninseitenkette ist.

Es wurde ferner festgestellt, daß die Gruppe R¹ zweckmäßig eine Hydroxylgruppe, eine durch eine leicht abspaltbare Gruppe, wie z. B. eine Äthyl-, Methyl- oder Acetylgruppe, geschützte Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe, die beispielsweise durch eine Acetyl- oder Benzoylgruppe geschützt ist,

♦5 sein soll.

Es muß betont werden, daß es wichtig ist, während der ersten Behandlung der Diaminoverbindung mit dem Metallnitrit oder dem organischen Nitrit und konzentrierter Schwefelsäure die Anwesenheit von Wasser zu vermeiden, und daß es zweckmäßig ist, das Reaktionsgemisch in diesem Stadium zu kühlen.

Bei der Zersetzung der Tetrazoverbindung kann man auch metallisches Kupfer als Katalysator zusetzen.

Die für das ernndungsgemäße Verfahren verwendeten Diaminoverbindungen werden vorzugsweise durch Reduktion von 2, 6-Dinitrodiphenyläthern nach den üblichen Methoden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder durch Behandlung mit Zinn und Salzsäure, hergestellt. Die 2, 6-Dinitrodiphenyläther können durch Umsetzung eines quartären Salzes der allgemeinen Formel

RN

NO

NO₂

mit einem Phenol der allgemeinen Formel
HO-/ \—R"

NHY

hergestellt werden. Hierbei bedeuten RN eine tertiäre organische aliphatische oder teilweise aromatische Base oder eine solche, bei der das Stickstoffatom Teil eines heterocyclischen Ringes ist, R¹ eine der folgenden Gruppen:

Alkyl — , —COOZ, -CH₂CH₂COOZ-,

-CH₂CH COOR, -CH₂-CH-COOZ

NH NH NHY

Z ist eine Alkylgruppe mit nicht mehr als vier Kohlenstoffatomen und Y eine Acylgruppe, R" eine der folgenden Gruppen: —H,—OH, Alkyl-, Alkoxy-, —NO₂, Carbalkoxy-, Acyloxy- oder Acylamino-, und X das Anion einer aromatischen Sulfonsäure oder g₀ von Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure.

Es sollen vorzugsweise Verbindungen hergestellt werden, in welchen R¹ eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Acetoxygruppe und X Jod ist.

Es wurde außerdem festgestellt, daß für den Fall, daß die Gruppe R

-CH₉-CH-COOZ

ist, da diese Gruppe ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, die Anwendung optisch aktiver Isomerer für das erfindungsgemäße Verfahren zur Bildung optisch aktiver Produkte führt. Stellt beispielsweise R eine Alaninseitenkette dar, so entsteht bei Verwendung des 1-Diaminoäthers der 1-Dihalogenäther. Die Herstellung optisch aktiver Verbindungen in dieser Weise ist für die Synthese von 1-Thyroxin, welches eine größere physiologische Aktivität aufweist als racemisches Thyroxin, von Bedeutung. Die Erfindung erfaßt infolgedessen insbesondere die Anwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien.

Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 3, 5-Dijod-4-(4'-methoxyphenoxy-

benzyl)-hydantoin

3, 5-Dinitro-4-(4'-methoxyphenoxybenzyl)-hydantoin (8 Teile) wird in Eisessig mit Wasserstoff bei Raumtemperatur unter Verwendung von Palladiumkohle als Katalysator geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Die durch Filtrieren vom Katalysator befreite Eisessiglösung wird tropfenweise in eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von Natriumnitrit (3 Teile) in konzentrierter Schwefel-

säure (70 Teile) unter Rühren eingetragen. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und in Eiswasser, welches etwas Harnstoff enthält, eingegossen. Die erhaltene klare Lösung wird sofort in eine Lösung von Kaliumjodid (20 Teile) in Wasser eingetragen und über N_aclit stehengelassen. Der dunkel gefärbte, teerige feste Körper wird abgetrennt und zwecks Beseitigung des überschüssigen Jods mit Kaliumjodid-• lösung aufgekocht. Der nach dieser Behandlung abfiltrierte Körper wird in Aceton gelöst und durch Behandlung mit Aluminiumoxyd gereinigt. Man vertreibt hierauf das Aceton durch Eindampfen und kristallisiert den Rückstand aus Eisessig um. Ausbeute: 66%. Das Produkt schmilzt bei 150⁰ und

!5 nach Wiedererstarren bei 212⁰. Gefunden: C 36,7, H 2,8, N 5,0, J 44,9%. Für Cn Hu O₄ N₂ J2 berechnet : C 36,2, H 2,5, N 4,95, J 45,0 %.

Beispiel 2

Herstellung von 3, 5-Dijod-4-(4'-methoxyphenoxy-

benzyl)-hydantoin

Man reduziert 2 Teile 3, 5-Dinitro-4-(4'-methoxyphenoxybenzyl)-hydantoin katalytisch in Eiscssiglösung und versetzt die durch Filtrieren vom Katalysator befreite Lösung mit 10 Teilen konzentrierter Schwefelsäure. Die Lösung wird unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 1,4 Teilen Amylnitrit in Eisessig versetzt. Nach einer Stunde wird das Gemisch in Kaliumjodidlösung eingetragen, wobei eine kräftige Gasentwicklung eintritt und sich ein brauner Niederschlag abscheidet. Der letztere wird abfiltriert und aus einer Acetonlösung auf einer Aluminiumoxydkolonne chromatographiert. Die mit Methylalkohol eluierte Fraktion wird gesammelt. Das aus dieser durch Verdünnung mit Wasser erhaltene feste Produkt wird aus Eisessig umkristallisiert. Es wird auf Grund des Schmelzpunktes und des Mischschmelzpunktes als 3, 5-Dijod-4-(4'-methoxyphenoxybenzyl)-hydantoin erkannt. Ausbeute: 20%.

Beispiel 3

Herstellung von 3, 5-Dijod-4-(4'-oxyphenoxybenzy 1) -hydantoin

Das entsprechende Dinitrohydantoin (2 Teile) wird, wie oben, mit Palladiumkohle in Eisessiglösung reduziert. Nach beendeter Reduktion erhitzt man das Gemisch zum Sieden und nitriert den Katalysator ab. Beim Abkühlen kristallisiert die Diaminoverbindung vom F. 245° aus.

Eine Suspension der Diaminoverbindung (1 Teil) in Eisessig wird langsam in eine gekühlte Lösung von Natriumnitrit (7 Teile) in konzentrierter Schwefelsäure (18 Teile) unter Rühren eingetragen.

Das während einer Stunde gerührte Gemisch wird in Eiswasser, welches etwas Harnstoff enthält, eingegossen. Die klare Lösung wird in eine Lösung von Kaliumjodid (5 Teile) in Wasser eingetragen. Das abgeschiedene feste Produkt wird abfiltriert und aus wäßriger Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute: 40'/, . F. = 258 bis 260⁰. Gefunden: C 35,0, H 2,3, N 4,91 %. Für C16 H12 O4 N2 J2 berechnet: C 35,0, II j.j, N 5,i'/·

Beispiel 4
Herstellung von 3, 5-Dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-

benzoesäuremethylester

Man reduziert in Eisessig (40 Teile) suspendierten 3, 5 -Dinitro-4- (4'-methoxyphenoxy) -benzoesäuremethylester in der üblichen Weise. Dann dampft man die filtrierte Lösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Aceton. F. = 162⁰. Man löst die Diaminoverbindung (2 Teile) in Eisessig (20 Teile) und trägt die Lösung unter Rühren langsam in eine gekühlte Lösung von Natriumnitrit (2,2 Teile) in konzentrierter Schwefeisäure (22 Teile) ein. Die erhaltene rote Lösung wird während einer halben Stunde gerührt und in eine wäßrige Lösung von Kaliumjodid (10 Teile) eingetragen. Nach einstündigem Stehen wird das Gemisch auf 8o° erhitzt, bis die Zersetzung beendet ist. Nach dem Abkühlen filtriert man das unlösliche Produkt ab, trocknet es im Vakuum, löst in Aceton, reinigt die Lösung mit wenig Aluminiumoxyd, dampft die filtrierte Acetonlösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Aceton um. Ausbeute: 40 %. F. = 148 bis 149⁰.

Beispiel 5

Herstellung von 3, 5-Dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-

toluol

3,5-Dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-toluol (ι Teil) wird in der üblichen Weise in Eisessiglösung reduziert. Man dampft das filtrierte Reduktionsgemisch zur Trockne ein und löst den Rückstand in wenig Äthylalkohol. Man leitet trocknen Chlorwasserstoff in die Äthylalkohollösung ein und versetzt hierauf mit Äthylacetat, bis die Fällung des Diamindihydrochlorids beendet ist. Das feste Produkt wird hierauf abfiltriert. Ausbeute: 90%. F. = 230⁰. Diamindihydrochlorid (9 Teile) und Eisessig (200 Teile) werden in eine gekühlte Lösung von Natriumnitrit (6 Teile) in konzentrierter Schwefelsäure (100 Teile) eingetragen. Nach einer halben Stunde wird die Lösung in eine Lösung von Kaliumjodid (70 Teile) in Wasser (200 Teile) eingetragen. Nach 24Stündigern Stehen wird das teerige Produkt abgetrennt und in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird mit 5%iger Natriumthiosulfatlösung behandelt, um freies Jod zu entfernen. Man läßt die konzentrierte Benzollösung durch eine Kolonne von Aluminiumoxyd fließen, welche die Jodverbindung adsorbiert. Man eluiert mit 5% Methylalkohol in Benzol und dampft das Eluat zur Trockne ein. Der feste Rückstand wird aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. F. = 102

bis 104⁰. . .

B e 1 s ρ 1 e 1 6

Herstellung von 3, 5-Dichlor-4-(4'-methoxy-

phenoxy benzyl) -hydantoin

In Eisessig suspendiertes 3, 5-Dinitro-4-(4'-methoxyphenoxybenzyl)-hydantoin (2 Teile) wird mit Palladiumkohle in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Reduktion beendet ist. Die filtrierte Lösung wird langsam einer gekühlten Lösung von Natriumnitrit (1,2 Teile) in konzentrierter Schwefelsäure (18 Teile) unter Rühren zugesetzt. Nach 1*5 einer Stunde wird das Gemisch in eine eiskalte

Cuprochloridlösung eingetragen, die durch Erhitzen von Kupfersulfat (5,4 Teile), Natriumchlorid (2,7 Teile), Wasser (23 Teile), konzentrierter Salzsäure (85 Teile) und Kupferpulver (15 Teile) unter Rückfluß hergestellt wird. Es tritt eine lebhafte Gasentwicklung ein. Das über Nacht abgeschiedene feste Produkt wird gesammelt und aus Acetonitril-Wasser und Äthylessigester-Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 47 %. F. = 212 bis 213⁰.

Beispiel 7

Herstellung von 3, 5-Dibrom-4-(4'-methoxy-

phenoxybenzyl) -hydantoin

Man reduziert und tetrazotiert die Dinitroverbindung (2 Teile) in der gleichen Weise wie oben und trägt die Lösung in eine Lösung von Cuprobromid (8 Teile) in 48 %iger Bromwasserstoff säure ein. Der über Nacht abgeschiedene feste Körper wird aus Äthylessigester-Petroläther in Form blaß chamoisfarbener Prismen vom F. = 220 bis 222⁰ erhalten. Ausbeute: 52^ .

Beispiel 8

l-X-Acetyl-3, 5-dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-phenylalaninäthylester

Man löst l-N-Acetyl-3, 5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-phenylalaninäthylester (15,75 S) ^m Eisessig (250 cm³), versetzt mit etwas Palladiumkohle und hydriert bei 60 bis yo° und 75 Atm. Druck. Die Lösung wird durch Filtrieren vom Katalysator befreit und in eine gekühlte Lösung von Natriumnitrit (6,5 g) in konzentrierter Schwefelsäure (200 cm³) eingetragen. Man rührt während 30 Minuten und gießt hierauf die erhaltene orangebraune Lösung in 10% ige Naji-Lösung (250 cm³) ein. Der erhaltene schwarze Teer wird abfiltriert und zweimal mit heißer Natriumjodidlösung gewaschen. Die zurückbleibende dunkle feste Substanz wird getrocknet und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute:

9ö S-

Die umkristallisierte Substanz wird in Aceton gelöst, durch Behandlung mit Aluininiumoxyd entfärbt und nacheinander aus Äthanol und einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert. F. = 138 bis 139⁰. Gefunden: C 39,9, H 3,6, N 2,3, J 39,6%. Für C₂₀H₂₁O₅NJ, berechnet: C 39,4. H 3.5, N 2,3, J 41,7 y. («)D = + 40⁰.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   ι. Verfahren zur Herstellung von 2, 6-Dihalogendiphenyläthern der allgemeinen Formel:

   wobei X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R sowie R¹ beliebige an der Umsetzung nicht teilnehmende Substituenten sind, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Diaminodiphenyläther der allgemeinen Formel:

   NTI,

   R¹--:

   ν- Ο

   — R

   NH,

   in Eisessig- und/oder sirupöser Phosphorsäurelösung mit konzentrierter Schwefelsäure und einem anorganischen Nitrit, vorzugsweise Natriumnitrit, oder einem organischen Nitrit, welches sich von einem weniger ;i!s sechs Kohlenstoffatome enthaltenden, aliphatischen Alkohol ableitet, wie z. B. Amylnitrit, behandelt und hierauf" die erhaltene Tetrazoverbindung mit einem Alkalimetall- oder Cuprochlorid, -bromid oder -jodid in Gegenwart von Wasser zersetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden, bei denen R eine der folgenden Gruppen darstellt:

   -CH₂-CH
   NH

   NH

   NHY

   worin Z Wasserstoff oder eine nicht mehr als vier Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe und Y Wasserstoff oder eine zum Schutz einer Aminogruppe üblicherweise verwendete Gruppe darstellt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2. dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden, bei denen R¹ eine Hydroxylgruppe bzw. eine durch eine leicht abspaltbare Gruppe geschützte Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die durch eine Acylgruppe substituiert ist.

   4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden, bei denen Y eine Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe darstellt.

   5. Verfahren nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden, bei denen R¹ eine Methoxy-, Acetoxy-, Äthoxy-, Benzoyloxy-, Acctylamino- oder Benzoylaminogruppe darstellt.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Zersetzung der Tetrazoverbindung metallisches Kupfer als Katalysator zugegen ist.

   7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei Umsetzung von Verbindungen, bei denen die Gruppe R

   --CH₉-CH-COOZ

   NHY

   optisch aktives

   des

   bedeutet, ein optisch aktives Isomeres
   Diaminodiphenyläthers verwendet wird.

   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als optisch aktives Tsomeres das 1-Isomere verwendet wird.

   CO oder (H₀-CH-COOZ

   2073 10.51