DE834698C

DE834698C - Verfahren zur Herstellung von loeslichen Verbindungen der Sulfonamidreihe

Info

Publication number: DE834698C
Application number: DEF2504A
Authority: DE
Inventors: Dr Robert Behnisch
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1944-09-08
Filing date: 1944-09-08
Publication date: 1952-03-24

Description

Verfahren zur Herstellung von löslichen Verbindungen der Sulfonamidreihe Es ist bekannt, daß wasserlösliche, chemotherapeutisch wirksame Abkömmlinge des 4.Aminobenzolsulfonamids erhalten werden, wenn man Bisulfite und 4-Aminobenzolsulfonamid auf ungesättigte aliphatische oder araliphatische Aldehyde, die eine ungesättigte Seitenkette aufweisen, einwirken läßt. So gewinnt man beispielsweise durch Umsetzung von Natriumbisulfit, 4-Aminobenzolsulfonamid und Zimtaldehyd im molekularen Verhältnis 2 : r : i (in wäßriger Lösung bei go°) das Natriumsalz der 4-(y-Phenylpropyl)-aminobenzolsulfonamid-a, y-disulfosäure in sehr guter Ausbeute als leicht wasserlösliche Substanz.
Versuche, das Verfahren in der vorbeschriebenen Form auf die besonders wertvollen in der Sulfonamidgruppe heterocyclisch substituierten 4-Aminobenzolsulfonamide zu übertragen, sind ergebnislos verlaufen. Erhitzt man nämlich Natriumbisulfit und ein solches Sulfonamid, z. B. das 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidin; mit Zimtaldehyd oder Acrolein oder Crotonaldehyd im molekularen Verhältnis 2 : r : r in wäßriger Lösung zum Rochen, so bleibt das 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidin größtenteils ungelöst. Man kann zwar eine wäßrige Lösung erzielen, wenn man unter sonst gleichen Bedingungen an Stelle des freien 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidins dessen Natriumsalz verwendet. Die so erhältliche wäßrige Lösung reagiert aber alkalisch und scheidet beim Versuch, sie zu neutralisieren, einen Teil des gelüsten Sulfonamids wieder ab. Genau so verhalten sich Lösungen, die aus 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-thiazol, thiodiazol, -pyridin und ähnlich heterocvchsch substituierten Sulfonamiden unter Verwendung der Natriumsalze hergestellt werden. Nach den bisher bekannten Methoden lassen sich demnach keine Lösungen herstellen, die den gestellten Forderungen nach Stabilität und neutraler Reaktion genügen würden.
Es wurde gefunden, daß man zu leicht und neutral wasserlöslichen, chemotherapeutisch hoch wirksamen Verbindungen gelangt, wenn man Bisulfite und in der Stilfonamidgruppe heterocyclisch substituierte a-Aminobenzolsulfonamide auf ungesättigte aliphatische oder araliphatische Aldehyde, die eine ungesättigte Seitenkette aufweisen, in einem solchen Verhältnis aufeinander einwirken läßt, daß auf i Molekül der Sulfonamidverbindung mehr als i Molekül des Aldehyds und mehr als 2 Moleküle des Bisulfits zur Umsetzung gelangen. Die Umsetzung wird zweckmäßig in wäßriger Lösung bei Temperaturen über ioo durchgeführt. Im Gegensatz zur früheren Versuchsanordnung geht man hier nicht von den Natriumsalzen, sondern von den freien Sulfonamiden aus und erhält hochkonzentrierte Lösungen, die bei Einstellung auf genau neutrale Reaktion keine Abscheidung ergeben. Als Sulfonamide im Sinne der vorliegenden 1?rfinclung können die verschiedenen bekannten lieterocyclisch substituierten Sulfonamide Verwendung finden, als Aldehyde z. B. Zimtaldehyd, Acro>lein, Crotonaldehyd und ihre Abkömmlinge. Die zur Umsetzung erforderliche Temperatur von über ioo- kann durch möglichst konzentriertes Lösen der Umsetzungsteilnehmer in wenig Wasser und Kochen der Lösung erreicht werden. Noch günstiger ist, besonders bei Verwendung leicht flüchtiger Aldehyde, das Arbeiten im Rührautoklaven. Die Höhe der Umsetzungstemperatur hängt von der Natur des Aldehyds ab und wird vorteilhaft zwischen iio und 16o' gewählt. Die Umsetzung wird zweckmäßig so durchgeführt, daß der Aldehyd zunächst mit dem Bisulfit und die entstandene Anlagerungsverbindung mit dem Sulfonamid umgesetzt wird. Die Erfindung ist jedoch auf diese Arbeitsweise nicht beschränkt. Man kann statt dessen auch das Sulfonamid zunächst mit dem Aldehvd umsetzen und anschließend Bistilfit anlagern oder alle Komponenten zugleich zur Umsetzung bringen. Die anfallende Lösung kann nach Filtration, Einstellung auf einen bestimmten Gehalt und pii-Wert, sowie Sterilisation zur Injektion verwendet werden. Man kann aber auch z. B. durch Eindampfen im Vakuum oder durch Ausfällen mit organischen Lösungsmitteln das entstandene Produkt in fester Form isolieren.
Beispiel i i32 g Zimtaldehyd werden bei 70 bis 80- unter Rühren langsam zti einer Lösung von 2o8 g Natriumbisulfit in 800 ccm Wasser getropft und st) lange erhitzt, bis klare Lösung eingetreten ist. Durch Zugabe einiger Tropfen Natronlauge wird die Lösung genau neutralisiert und sodann mit 125 g 2-(p-Amitiobenzolsulfonamido)-pyrimidin versetzt. Man erhitzt 12 Stunden auf i2o° Innentemperatur und erhält nach Abkühlen eine klare goldgelbe Lösung. Diese wird blank filtriert und mit destilliertem Wasser zii 1,251 aufgefüllt. Sie reagiert neutral, kann aber durch Zusatz von Lauge auf schwach alkalische oder von Säure auf schwach saure Reaktion eingestellt werden, ohne daß Zersetzung cintiitt. Sie erleidet auch beim Sterilisieren keine Zersetzung.
M'erden an Stelle de:2-(1)-Aniini)l>enzo@lstilfo>namidc@)-pyrimidins 124,5 g 2-(l)-Ainino@benzoilstilfonamido)-pyridin oder 128 g 2-(l)-:@niiiio@lienz_o@1stilfonamid@i)-thiazol eingesetzt, dann ci-li;ilt man ebenfalls goldgelbe klare Lösungen %-()n neutraler Reaktio»i und hoher Beständigkeit. Beisliiel2 Zti einer Lösung von 2i>s rciileni eisenfreien Natriumbisulfit in Soo ccin Wasser tropft man unter Rühren und guter Iiiililting 56- Acro@lein (frisch destilliert), rührt 2 Stunden unter Kühlung und i Stunde bei 50°, neutralisiert genau mit Natronlauge, setzt 132 g 2-(p-Aminoil)enzolstilfc@namido)-.l-methylpyrimidin zu und erhitzt 12 Stunden auf 16o bis 170' Innentemperatur. Nach Abkühlung wird die Lösung blank filtriert und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand läßt sich leicht pulvern. Er ist in Wasser sehr leicht und mit neutraler Reaktion löslich. Die Lösung ist sterilisierhar, ()linc# Veränderung zti erleiden.
An Stelle des Acroleins kann man auch log Crotonaldehyd einsetzen und erhält ein Pulver mit ähnlichen Eigenschaften. An Stelle des 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-.1-niethvlpyrimiclins können auch andere heterocyclisch substituierte Sulfonamide eingesetzt werden, z. B. solche, die den Thiodiazol-, Pyrazin-, Pyridazin-, Pvrazo@l- (>der Oxazolring enthalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung liisliclier Verbindungen der Stilftmamidreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man die in der Sulfonamidgruppe lieterocj#clisch substituierten I-Aminobenzolstilfonamide mit einem ungesättigten aliphatischen oder araliphatischen Aldehyd, der eine ungesättigte Seitenkette aufweist, und mit Bisulfit in einem solchen molekularen Verhältnis zur Umsetzung bringt, daß auf i Mol des Sulfonamids mehr als i Mol des Aldehyds und mehr als 2 'Iol des Bisulfits zur Einwirkung gelangen.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in wäßriger Lösung bei Temperaturen über ioo" durchführt.