DE836191C

DE836191C - Verfahren zur Herstellung von Pregnanen

Info

Publication number: DE836191C
Application number: DEC1252A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Miescher; Dr Peter Wieland
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1949-07-15
Filing date: 1950-06-14
Publication date: 1952-04-10
Also published as: FR1026768A; US2674605A; NL71798C; NL154826B; GB674300A

Description

Verfahren zur Herstellung von Pregnanen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein `'erfallreli zur lferstetlung voll 2o-Ketopregnanen aus Pregnanyl-(2o)-alkylketonell mit der i7ständigen Seitenkette Es ist bekannt, daß man alicyclisc'he Ketone mittels Persäuren zii den entsprechenden Acyloxyverbindungen oxydieren kann. Bei Dialkylketonen dagegen entstehen bei der 1'ersäureoxydation Per-Oxyde und keine :*"cyloxyverhiiidungen. Es mußte daher angenommen werden, daß Pregnanyl-(2o)-ketone, deren Ketogruppe sich in einer aliphatisehen Seitenkette befindet, bei der Persäureoxydation Peroxvde liefern würden. Es wurde nun gefunden, daß man aus Pregnanyl-(2o)-alkylketonen in ausgezeichneter Ausbeute 2o-_@cyloxypregnane und -daraus durch Weiteroxydation 2o-Ketopregnane erhalten kann, wenn man die genannten Ausgangsstoffe, gegebenenfalls nach vorübergehendem Schutz vorhandener Doppelhindungen, mittels Persäuren oxydiert und gegebenenfalls die erhaltenen 2o-Acyloxyverbindungen verseift und zu 2o-Oxopregnanen weiteroxydiert.
Dem vorliegenden Verfahren kommt große Be-, deutung zu. da es den besten Weg darstellt, um, ausgehend von Verbindungen der Bisnorcholansäurereihe, insbesondere der d5, e-3-Oxybisnorcholensäure, zu 2o-Oxy- und daraus zu --o-Ketopregnanen zu gelangen. Das ergiebigste bekannte Vorfahren liefert z. B., ausgehend von der 3-Acetoxyd5- s-1>isnorcholensäure,durch Abbau über das Azid 32% Progesteron. Derselbe Ausgangsstoff läßt sich dagegen nach der vorliegenden Methode leicht in einer Gesamtausbeute von etwa 50% in Progesteron überführen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pregnanyl-(2o)-alkylketone, vorzugsweise -inethylketone, kiinnen iin Steroidrest, insbesondere in 3-, 7-, H-und bzw. oder l2-Stellutig, eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, wie eine Acyloxygrulilx, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy-'ruppe, und in i i-Stellung eine Ketogruppe aufweisen und im Steroidring, wie in 5, 6- und i 1, 12-Stellung, eine Ko'hlenstoffdoppelbindung enthalten.
1)ic verfahrensgemäße Oxydation wird mittels I'ersäuren, z. B. Benzol>ersäure, Phthalomonopers;itire in üblicher Weise, z. B. bei etwa o°, durchgeführt. Obschon es sich empfiehlt, in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, zu arbeiten, kann die Oxydation auch ohne diese Katalysatoren durchgeführt werden. Handelt es sich z. B. darum, ixt einem 3-Oxypregnatiyl-(2o)-ketoii gleichzeitig finit dem Abbau der Seitenkette die freie Hvdroxvlgruppe zur Ketogruppe zu oxydieren, so wird ohne Zusatz von Katalysatoren oxydiert. Es hat sich gezeigt, daß sich freie Hydroxylgruppen bei der verfahrensgemäßen Oxydation ohne Säurezusatz zu Ketogruppen oxydieren lassen. Als Lösungsmittel verwendet man indifferente organische Lösungsmittel, wie halog@nierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform, oder Äther. Enthalten die Ausgangsstoffe K-ohlenstoffdoppelli ndungen, so werden diese vor der Unisetzung mit den Persäuren geschützt. Dies geschieht vorteilhaft durch Halogen- oder Halogenwasserstoff-, insbesondere durch Bromanlagerung. Die nach der Oxydation erhaltenen Halogenverbindungen wer-(leii in ;in sich bekannter Weise enthalogeniert, z. 13. durch Behandlung mit Zink in l?isessiglösung. 2o-_",c@-loxyl)regnane können zu 2o-Oxypregnaneti verseift werden und lassen sich anschließend weiter oxydieren. Als Oxydationsmittel verwendet man z. 11. C'hromtrioxyd, Permanganate, Metallalkoholate oder -phenolate zusammen mit Ketonen, wie \luinitiiutnisopropylat in Gegenwart von C'vcloliexati<» i. Soll ein 3, 2o-Dioxy-45, s-pregnen iii eh' 3, 2o-Dioxo-d4-5-pregnen übergeführt werden, so empfiehlt es sich, zuerst z. B. mit Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumisopropylat zu oxydieren, wobei die 3-Oxy-J5- s-gruppierung praktisch quantitativ in die 3-Oxo-d4, 5-gruppierung übergeht. Ist die weniger reaktionsfähige 2ostiindige Hydroxylgruppe nicht oder nur teilweise angegriffen worden, so läßt sie sich anz. B. mittels Chromsäure. ebenfalls zur l-etor;rtilipe oxydieren.
Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von l leilmitteln Verwendung finden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben, wobei zwischen Gewichtsteil und \ "oluniteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel i 45-1'regnen-3 fl, 20 a-diold,iacetat Zu einer Lösung von 1,93 Gewichtsteilen d5-3 ß-Acetoxvpregnenyl-(2o)-mefhylketon in 5 Volumteilen Chloroform gibt inan unter Eiskühlung tropfenweise unter Umschwenken o.8 Gewichtsteile Brom, gelöst in 5,8 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff. Nach Entfärbung der Lösung wird im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft. Den Rückstand versetzt man unter Eiskühlung mit 8,5 Volumteilen Chloroform, das 1,5 Gwichtsteile Benzopersäure enthält, und anschließend mit o,85 Völumteilen io%iger Schwefelsäure in Eisessig. Die Reaktionslösung bleibt unter langsamem Schmelzen des Eises 12 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln stehen. Darauf wird mit Wasser und Äther versetzt. Die ätherische Lösung wird je einmal mit, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft. Zur Entbromierung löst man den Rückstand in 40 Volumteilen Eisessig und gibt innerhalb i Stunde unter Rühren portionsweise io Gewichtsteile Zinkstaub zu, S/,4 Stunden bei Zitmnertemperatur und 1/4 Stunde unter Erwärmen auf 5o`. :-,tiscliließend wird noch '/4 Sttttrde auf 75' erwärmt. Nacli "Zusatz von Wasser und Äther wird die ätherische Lösung mit Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser geh aschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol um, wodurch das 45-Pregnen-3 ß, 2o a-dioldiacetat vom F. = 142 bis 143° in einer Ausbeute von 73,50/0 erhalten wird.
Auf gleiche Weise erhält man durch Oxydation von d5-3 ß-Oxypregneii@-1-(2o)-methylketon mit Phthalomonopersäure bei Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator unter intermediärem Schutz der Doppelbindung mit Brom das 9 5-Pregnen-3 ß, 20 2-diol-2ö-tnotioacetat der Formel vom F. = i59,5 bis 16o,5°. Diese: Monoacetat wird in 8oo/oiger Ausbeute auch aus dem J5-Pregnen-3 ß, 2o a-dioldiacetat durch t/4stiilldiges Kochen einer Lösung aus i Gewichtsteil Diacetat und o,i Gewichtsteil Pottasche in 30 Volumteilen Methanol und 2 Volumteilen Wasser erhalten.
Aus o,6 Gewichtsteilen des Monoacetates und 0,45 Gewichtsteilen Xluminititnisopropylat in 54 VolUmteilen Toltiol und 9 Volumteilen Cyclohexanon entsteht nach .1o 11 intiten langem Kochen im Stickstotfstrorn unter Rückfluß in einer Ausbeute von 8o% das 14-3-Ketopregnen-2oa-olacetat der Formel 1.40 Gewichtsteile des Diacetates aus Beispiel i \\-erden mit 6o Volumteilen 5o/oiger met'hylalkoliolisclier Kalilauge i Stunde im Stickstoffstrom unter Riickfltiß gekocht. Nach Zusatz von Äther und Wasser wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Uinkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält inan cl ,s d5-Pregliell-3ß, 2oa-diol der l@orlli<,l vom L#. = 177 bis 178F'. Die Mutterlauge vereinigt inan finit dem Rückstand der eingedampften Mutterlauge des Diacetates aus Beispiel i, der auf gleiche \Veise mit 20 t'<)lunltelleli 5o/oiger methylalkoholischer Kalilauge verseift wurde. Nach dem Chromatographieren über Aluminiumoxyd werden weitere Mengen an Diol erhalten. Die Ausbeute ist fast quantitativ.
Aus einer Lösung von 0,2 Gewichtsteilen d 5-Pregnen-3 ß, 2o a-diol in 15 Volumteilen Toluol und 3 Volumteilen Cyclohexanon werden 2 Volumteile Lösungsmittel "destilliert. Darauf gibt man in Abständen von 5 Minuten dreimal je o,o5 Gewichtsteile Aluminiuniisopropylat,gelöst in iN'olumteil Toluol, zu. Während dieser Zeit wird erneut i Volumteil Lösungsmittel abdestilliert.Anschließeil(1 wird i Stunde,im Stickstofstrom zum Sieden erhitzt. wobei weitere 1,5 Volumteile überdestillieren. Nach Zusatz von Wasser und Äther wird die ätherische Lösung finit verdünnter Salzsäure uAd Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zur Entfernung; von Toluol und Cyclohexanon unterwirft man den Rückstand einer Wasserdampfdestillation. Anschließend wird im Hochvakuum bei 12o' sublimiert und au 6 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus den Benzol-Petroläthereluaten erhält man nach Umlösen aus Äther-Petrolät'lier Progesteron vom F. = 125 bis i26°.
In den Benzol- und Benzoläthereluaten befindet sich das 14-3-Ketopre;gnell-2oa-ol vier Formel das bei 161 bis i63° schmilzt.
Dieses erhält man auch durch 25 Minuten langes Kochen einer Lösung von o,i4 Gewichtsteilen d 4-3-Ketopregnell-2o a-olacetat und 0,07 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in 4,2 Volumteilen Methanol.
Zur Überführung in Progesteron werden sämtliche Fraktionen, die den Ketoalkohol enthalten (0,07 Gewichtsteile), vereinigt und in i Volumteil Tetrachlorkohlenstoff,und 2 Volumteilen 95 o/oigem Eisessig gelöst. Dann gibt man unter Eiskühlung eine Lösung von 0,03 Gewichtsteilen Chromsäure in 1 Volumteil 95o/oigem Eisessig zu. Zunächst j wird 15 JZinuten in Eiswasser und dann i Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von wäßriger Natriumsulfitlösung wird mit Wasser und Äther versetzt. Den Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und ein-; gedampften ätherischen Lösung vereint man mit der Mutterlange des oben erhaltenen Progesterons. Darauf wird in 5o Volumteilen thiophenfreiem Benzol gelöst und zwölfmal mit 5 Volumteilen 5oo/oiger Schwefelsäure@ausgeschüttelt. Die schwefelsauren Auszüge verdünnt man sofort mit Wasser auf das iofache und schüttelt mit Äther aus. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung 'hinterbleibt ein Öl, das bei 12o° im Hoch-Vakuum destilliert wird. Das Destillat kristallisiert man aus Ätherpetroläther um, wobei erneut Progesteron vom F. = 125 bis i26° erhalten wird. Gesamtausbeute an Progesteron = 720/0.

Aus 0,5 Gewichtsteilen 45-Pregnen-3ß, 2oa-diol entsteht nach 2stündigem Kochen mit io Volumteilen Eisessig im Stickstoffstrom das 45-Pregnen-3ß, 2oa-diol-3-motioacetat der Formel voni F. = 137,5 bis 138,5°, das nach Schutz der Doppelbindung mit Brom, Oxydation mit Chromsäure und Entbromierung mit Zink in Eisessig in 65 %iger Ausbeute in das .15-Pregnen-3 ß-ol-2o@tiaCetat der Formel

Übergeht. F. = 145 bis 145,5°-

Beispiel 3

_,15-Pregnen-3ß, 20ß-diol-2o-monoacetat

1);e Ody<lation des Dibromids von 1,93Gewichts-

teilet, 1.-#-3p'-:lcetoxyisopregnetiyl-(2o)-methylketon

\\-ircl in gleicher @Veise ausgeführt, wie bei der

Herstellung von "95-Preänen-3 ß, 2o a-dioldiacetat

beschrieben. Nach Enthromierung mit 6 Gewichts-

teile11 Zink und 20 Völt1mteilen Eisessig wird

(lttrclt t stündiges Kochen . mit 5o Volumteilen

\letltanol, ; Volumteilen Wasser und 1,.3 Gewichts-

teilen Pottasche \-erseift. Durch Umkristallisieren

d,s Reaktionsproduktes aus Methanol erhält man

(las -l-i-Pregneti-3ß, 2oß-diol-2o-monoacetat vom

I'. = 179 -bis 78o°: Ausbeute 6o%.

Das genannte Monoacetat erhält man auch aus 45-3 ß-Oxyisopregnenyl-(2o)-methylketon mit Phthalomonopersäure und p-Toluolsulfonsäure unter intermediärem Schutz der Doppelbindung mit Brom.

Aus 0.15 Gewichtsteilen Monoacetat, i Volumteil Pyridin und 0,75 Volumteilen Acetanhydrid erhält -man nach 4stiindigetn Stehenlassen bei Zimmertemperatur des d5-Pregtieti-3ß, 2o,ß-dioldiacetat vom F. = 125 bis 126° der Formel Durch 1/2stündiges Kochen einer Lösung von 0,12 Gewichtsteilen Monoacetat und o,o9 Gewichtsteilen Aluminiumisopropylat in 12 Volumteilen Toluol und 2 Volumteilen Cyclohexanon entsteht in 75 %iger Ausbeute das. 44-3-Ketopregnen-2o ß-olacetat der Formel F. = 159 bis i595°. Aus o,o6 Gewichtsteilen des genannten Acetoxyketons erhält man nach 1/2stündigem Kochen mit 0,03 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in i,8 Volumteilen Methanol das A 4-3-Ketopregnen-2o ß-ol der Formel VOM F. = 171 bis 172°; Ausbeute 6o%.
Das genannte Ketol wird auch erhalten, wenn niati zunächst o,2GewiclitsteileJ5-Pregnen-3ß; 2oßcliol-2o-monoacetat oder das entsprechende Diacetat durch Kochen mit o,6 Gewichtsteilen Kaulauge in 12 Volumteilen Methanol in (las 45-Pregnen-3ß, 2oß-diol .der Formel vom F. = 200,3 bis 201,5" überführt und dieses partiell mit Aluminiumisopropylat und Cyclohexanon in 3-Stellung oxydiert; Ausbeute 4o0/0.
Durch 2stündiges Kochen von 0,25 Gewichtsteilen /15-Pregnen-3ß, 2oß-diol mit io Volumteilen Eisessig im Stickstoffstrom unter Rückfluß entsteht das 15-Pregnen-3;i. 2oß-diol-3-nlonoacetat der Formel vom F. = 164,5 bis 165,51 (Ausbeute 45%), das nach intermediärem Schutz der Doppelbindung mit Brom durch Oxydation mit Chromsäure in das A5-Pregnen-3 ß-ol-2o-on-acetat übergeht.
Beispiel 4 Progesteron Zu einer eisgekühlten Lösung von o,i i Gewichtsteilen 45-Piegnen-3ß, 2oß-diol 'in 3 Volumteilen Chloroform und 6 Volumteilen 95 %igem Eisessig gibt man 0,o55 Gewichtsteile Brom, gelöst in 0,3,3 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff. Anschließend %verden nnterTikühlung o,og Gewichtsteile Chromsäure in 3 Volumteilen 95 °/oigein Eisessig zugegeben. Die Lösung bleibt 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Darauf wird mit Eiswasser gekühlt und mit einer wäßrigen Natriumsulfitlösung versetzt. Nach Zugabe von Äther und Wasser wird die ätherische Lösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 3S" eingedampft. Zur Entbromierung löst man den Rückstand in io Volumteilen Eisessig und erwärmt unter Zugabe von i Gewichtsteil Zinkstaub '/,, Stunde auf 50o. Darauf wird noch '/4 Stunde auf 75° erwärmt. Nach Zusatz von Wasser und Äther wird die ätherische Lösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man über 6 Gewichtsteilen .\lumini,umoxvd. Die mit Petrolätherbenzol 2 : 1 eluierten Fraktionen enthalten das Progesteron (Ausbeute 58%), das nach Umlösen aus Isopropyläther bei 12i bis 126' schmilzt.
0,04 Gewichtsteile J4 -3-Ketopregnet1-20 13-01 %%-erden in i Volumteil Tetrachlorkohlenstoff und Volumteilen 95%igem Eisessig gelöst. Darauf gibt man unter Eiskühlung 0,02 Gewichtsteile Chromtrioxyd in i Volumteil 950-'oigem Eisessig zu. Die Lösung wird 15 Minuten in Eiswasser und i Stunde bei 15' ste'hengelassen. Nach Zugabe von wäßriger Natriumsulfitlösung versetzt man mit Wasser und Äther. Der Rückstand der mit Wasser, verdünnter N atriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschenen ätherischen Lösung wird im Hochvakuum bei 110 bis 120' destilliert. Nach Umkristallisieren des Destillates aus Äther-Petroläther erhält man das Progesteron in einer Ausbeute von 6o %.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Pregnanen, dadurch gekennzeichnet, daß man Pregnanyl-(2o)-allCy lketone, z. B. d 5-3-Acyloxypregnenyl-(2o)-al'kylketone, gegebenenfalls nach vorübergehendem Schutz von Doppelbindungen, mittels Persäuren, z. B. Benzopersäure oder Phthalomonopersäure, in Gegenwart saurer Katalysatoren, z. li. Schwefelsäure, oxydiert, gegebenenfalls die erhaltenen 2o-Acyloxyverbindungen verseift und, gegebenenfalls in zwei Stufen, zu 2o-Oxopregnanen weiter oxydiert.