Verfahren zur Heratellnng von 20-Ogo-21-acetogy-pregnanen Es ist an sich bekannt, Verbindungen der Nebennlerenrindenhormon-Reihe durch Ein- führung einer Acyloxygruppe in 21-Stellung von 20:Keto-@pregnanen mittels Metallacylaten oder Aryljodoso-acylaten herzustellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 20-Oxo-21-acetoxy,pregnanen, welche in 3- Stellung eine freie oder geschützte Oxy- oder Oxogruppe und in 16-Stellung eine freie, ver- ätherte oder veresterte Oxygruppe aufweisen. Diese Verbindungen sind besonders wertvoll,
weil sie eine neue Klasse von Stoffen mit einer für gewisse amorphe Nebennierenextrakt, Fraktionen typischen WimkLUlg bilden oder ,sich in solche Stoffe überführen lassen. Sie können daher als Heilmittel Verwendung fin den oder als Zwischenprodukte zu deren Her- htell.ung dienen.
Das erfindungggemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man die entspre chenden, in 21-Stellung unsubstituierten Preg- nane zur Einführung einer AcetoxyMZppe in 21-Stelhmg mit Bleitetraacetat umsetzt. In den erhaltenen Endstoffen können in belie biger Reihenfolge funktionell:
abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen nach an sich bekann ten Methoden in freie Gruppen überführt. und in 3-Stellung nach an sich bekannten Metho den die d4-3-Oxo-GrLippierung gebildet wer den. In den Ausgangisstoffen können weitere Substituenten vorhanden sein, namentlich freie oder funktionell abgewandelte Hydroxyl- oder Oxogruppen, z. B. eine freie oder funk- .
tionell abgewandelte Hydroxylgrup:pe in 17 Stellung und bzw. oder eine freie oder funk tionell abgewandelte Hydroxylgruppe in 11- Stellung. Ferner können Doppelbindungen vorhanden sein, z. B. in 4,5- oder 5,6-Stel- lung.
Als veresterte oder verätherte HydToxyl- gruppen in 16-Stellung kommen insbesondere in Betracht Estergruppen mit den Restender Essigsäure, Trimethylessigsäure, Propionsäure,, 4 - Methyl - 5 - acyloxy - va,leriansäure, Benzoe- säiire,
Kohlens-äuremonobenzylester, Kohlen- säuremonodiphenYImethylester, Methansulfon- säure oder p-Toluolsulfonsäure und Äther gruppen, z. B. Alkoxy-, wie Methoxy- oder.
Propyloxygruppen, Aryloxy-, wie Phenyloxy- oder Tolyloxyga-uppen, Aralkoxy-, wie Benzyl- oxy-, p-Methyl-benzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Triphenwlmethoxygruppen, oder solche mit heterocyelischen Resten, wie dem Dihydro- pyranylrest.
Zur Umsetzung mit Bleitetraacetat werden die genannten Verbindungen - am besten in Lösungsmitteln gelöst oder stuspendiert. Als Lösungsmittel verwendet man insbesondere Essigsäure, oft mit einem Zusatz von Aeetan- hydrid und gegebenenfalls eines weiteren iner- ten Lösungs- bzw.
Verdünnungsmittels, wie Hexan, Heptan, Benzol oder Toluol. Im all gemeinen verwendet man Temperaturen um 70 . Zur Vermeidung der oft teilweise auch in 17-Stellung eintretenden Reaktion, kann man aber bei wesentlich tieferen Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart kleiner Mengen Katalysatoren, wie Säuren oder Bortrifluorid, arbeiten.
Soweit die Endstoffe des erfindungsgemä ssen Verfahrens nicht selbst schon physiolo- gisch wirksam sind, können sie nach bekann ten Methoden in physiologisch wirksame Ver bindungen übergeführt werden,
vorzugsweise in solche mit einer d4-3-Keto-Gr-ttppierting. Insbesondere kann eine Acyloxygrup.pe in 3- Stellung durch gelinde Einwirkung alkalischer oder saurer Mittel, beispielsweise durch Hydrogencarbonatlösung oder verdünnte Mi- neralsäuren., hydrolysiert werden.
Eine freie 3 ständige Hydroxylgruppe lässt sich in an sich bekannter Weise durch dehydrierende Mittel., wie Chromsäure in Eisessig, Chromsalze in einem sauren Mittel, Chromtriaxyd-Pyridin- Komplex, Permanganate, Metallalkoholate oder -phenolate in Betonen, N-Bromacetamid,
bei- spielsweise in Dioxan-Wasser oder Pyridin- tert.-Buta-nol, Hypohalogenite, 'Erhitzen mit Metallen oder Metalloxyden, wie Kupferoxyd, in eine Ketogruppe umwandeln.
Eine Doppel- bindung in. 5,6-Stellung lässt sich vorüber gehend durch Anlagerung von Halogen oder Ilalogenwasserstoff oder durch Überführung der entsprechenden Steroide in 3,5-Cyclo- steroide (vgl. Helv. Chim. Acta, Bd. 34, 1951, S.1682) schützen.
Sie kann in bekannter Weise direkt oder indirekt in eine 4(5)-st'än- dige Doppelbindung verwandelt werden.
Schliesslich lässt sich in im Ring A ge sättigte Reaktionsprodukte mit freier 3-Oxo- gruppe in a-Stellung mi derselben in bekann- ter Weise eine Doppelbindung einführen.
Vor teilhaft wird hierzu bramiert, mit. einem Hydrazid, wie Semicarbazid, umgesetzt und das Hydrazon mittels einer Carbonylverbin- dung, wie Brenztraubensäure, gespalten.
16-Acyloxygruppen in in 17-Stellung un- substituierten Verbindungen können, ebenso wie eine freie Oxygruppe in dieser Stellung, in Gegenwart hydrolysierender Mittel leicht unter Bildung einer Doppelbindung abgespal ten werden. Aralkyläther, z.
B. Benzyläther, und entsprechende Kohlensäureester lassen sich meist schon durch vorsichtige Hydrie rung, z. B. in Gegenwart eines Palladium- Caleituncarbonat-Katalysators, spalten. Sie werden deshalb mit Vorteil z. B. in 16-Stel- lung verwendet, um die hier besonders leicht eintretende Abspaltung des Substituenten un ter Ausbildung einer Doppelbindung zu ver meiden.
Die; Verfahrensprodukte können in üblicher Weise abgetrennt und gereinigt werden, bei- spielsweise durch Umkristallisieren, Chromato- graphie, z. B. nach dem Durchlaufverfahren, durch Verteilung zwischen nicht mischbaren Lösungsmitteln, beispielsweise nach dem Ge- genstromverfahren, oder durch Sublimation.
In den folgenden Beispielen sind die Tem peraturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 0,1 Gewichtsteil d5-3ss,16ss-Diacetoxy-preg- nen-17a-ol-20-on wird in 5 Volumteilen Eis essig gelöst. Die Lösung versetzt man mit 0,13 Gewichtsteilen Bleitetraacetat und er wärmt sie m einer Stickstoffatmosphäre. Zur Isolierung des Umsetzungsproduktes giesst man in Wasser, extrahiert mit einem Äther- Chloroform-Gemisch (4:
1), wäsraht die orga nische Lösung mit verdünnter eiskalter Na- triumbicarbonat-Lösung und Wasser und ver- d@ampft das Lösungsmittel nach dem Trocknen.
Der Rückstand wird an 5 Gewichtsteilen Alti- miniumoxyd chrämatographiert. Aus den Ben- zol-Äther-Eluaten erhält man das d5-3ss,16ss, 21-Triacetoxy-pregnen-17a-ol-20-on, !das nach Umkristallisieren aus Äther bei 181-183 schmilzt; [a]=-24 D (in Chloroform).
Das als Ausgangsstoff verwendete d5-3', 16ss-Diacetoxy preggnen-17a-ol-20-on lässt sich vorteilhaft wie folgt herstellen:
0,5 Gewichtsteil d5-3ss-Acetoxy-16,17a- oxido-pregnen-20-on werden in 10 Volumteilen Eisessig gelöst und nach Zugabe von 1 Volum- teil einer Mischung von 1.0 Volumteilen Eis- Pssig und 25 Volumteilen co-ne. Schwefelsäure 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelas sen.
Die grün gefärbte Lösung wird in einen Scheidetrichter mit 100 Valumteilen Eiswas ser und 150 Vo#lumteiilen Benzol gegeben und die wässerige Schicht nach dem Abtrennen nochmals mit Benzol nachextrahiert. Die ver einigten Benzollösungen werden mit Wasser, Natritunbicarbonatlösung und Wasser gewa- sehen, getrocknet und eingedampft.
Aus dem erhaltenen Rohprodukt (0,53 Gewichtsteil) ge winnt man durch Kristallisation aus Methanol oder Benzol-Hexan 0,31 Gewichtsteile des d5- 3ss,16ss-Diacetoxy-pregnen-17a-ol-20-ons vom F.=169-171"; [a]" = -38 (in Chloro form).
Dieselbe Verbindung erhält man auch aus dem freien 45-16,17a-Oxido-pregnen-3ss-ol-20- on durch 9stündige Behandlung mit in der oben angegebenen Weise, wobei gleichzeitig mit der Spaltung des Epoxydringes Acetylierttng der Oxygruppe in 3-Stellung erfolgt.
Die durch Verseifung der Acetoxygruppen erhältliche Trioxy-verbindung schmilzt nach dem Umkristalilisieren aus Aeeton oder Äthanol bei 235-237 ;
[a]" = -3 (in Chloroform). Beispiel <I>2</I> Zu einer Lösung von 1 Gewichtsteil 44 16ss-Acetoxy pregnen-17a-ol-3,20-dion in 50 Volumteilen Eisessig gibt man 0,9 Gewichts teile B'leitetraacetat, erwärmt bis zum Ver brauch des B'leitetraacetates gelinde und giesst in Eiswasser.
Die Suspension wird in Essig ester aufgenommen, .die Lösung mit verdünn- ter eiskalter Natriumbicarbanat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Alu miniumoxyd erhält man das ölige d4-16ss,21- Diaeetoxy pregnen-17a-ol-3,20-dion.
Das durch Verseifung der Acetat-Gruppen erhältliche d4-Pregnen-16ss,17a,21-triol-3,20- dion schmilzt nach Umkristallisieren aus Ace ton und Isopropyläther bei 208-212 .
Der oben verwendete Ausgangsstoff lässt sich vorteilhaft wie folgt gewinnen: 3 Gewichtsteile d4-16,17a-Oxido-pregneii- 3,20-dion werden in 60 Volumteilen Eisessig gelöst und mit 6 Volumteilen einer Mischung von 10 Voltanteilen Eisessig und 2,5 Voltan- teilen conc. Schwefelsäure versetzt.
Nach 8 Stunden wird die stark rote, fluoreszierende Lösung in 350 Volumteile Eiswasser gegossen, mit Benzol extrahiert und die Benzolextrakte mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft.
Aus dem öligen gelben Rückstand gewinnt man durch Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan 1,83 Gewichts teile rohes 44-16ss-Acetoxy-pregnen-17a-ol-3,20- dio-n. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol Hexan und aus Aceton. erhält man die reine Ver bindung vom F.
= 183-184 [a] = -101 D (in Chloroform), welche im UV-Spektrum bei 242 my ein starkes Absorptionsmaximum (a = 16600) aufweist.. <I>Beispiel 3</I> Zu einer Lösung von 10 Gewichtsteilen 45- 3ss-Formyloxy-16a-acetoxy-20-keto pregnen in 500 Volumteilen eines Eisessig-Acetanhy xid- G emisches (4:
1) gibt man 13 Gewichtsteile Bleitetraacetat, erwärmt bis zum Verbrauch des Bleitetraacetats gelinde und giesst dann in Eiswasser. Die Suspension wird mit einem Äther-Chloroform-Gemisch (4:
1) ausgeschüt telt, die Äther-Chloroform-Lösung anschlie- ssend mit. verdünnter eiskalter Kaliumbicarbo- nat-Lösung und Wasser gewaschen, getrock net und im Vakuum eingedampft.
Der Rück stand wird aus Äther-Pentan-Gemischen um kristallisiert, wobei das d5-3ss-Formyloxy-16a, 21-diacetoxy-20-keto-pregnen vom F. = 180 bis 1.82 undderspezifischenDrehung[a]D =-2.4 (in Chloroform) erhal't'en wird. Diese Verbin dung reduziert. alkalische Silberdiammin Lö sung rasch und stark.
Durch Verseifen der Formyloxygruppe mit wässrigem K aliumbicarbonat in Dioxan erhält man das d5-3ss-Oxy-16a,21-diacetoxy-20-keto- pregnen vom F. = 157-159 , das durch Oxy dation mit Chromtrioxyd in Eisessig unter intermediärem Schutz der 5,6-Doppelbindung durch Bromierung in das d4-3;20-Diketo-16a, 21-diacetoxy-pregnen vom<B>F.=</B> 150,5-153 ;
[a]" = -h113 (in Äthanol), übergeführt wer den kann. Diese Verbindung reduziert Silber- diammin-Lösimg rasch und stark und zeigt bei 240 mu (e max. = 16400 in Alkohol) eine starke U. V.-Absorption.
Die entsprechende, durch milde Hydrolyse dieses Pregnens erhältliche Dioxyverbindung, das nach Umlösen aus Aceton und Methanol in Nadeln kristallisierende d4-3,20-Diketo- 16a,21-dioxy-pregnen, schmilzt bei 203-205 ; [a] D = -l-114,5 (in Äthanol) ; @, max. 241 m,u, 8 =16300 (in Äthanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d5- 3fl-Formyloxy-16a-acetoxy, 20-l#:eto-pregnen lässt sich z. B. aus dem ds-3fl=Forniyloxy-16a- benzyloxy-20-keta-pregnen durch Hydrierung mit einem Palladium-Kohle-Katalysator üi Äthanollösung und anschliessende Acetylie- rung des IHydrierungsproduktes mit Acetan- hydrid und
Pyridin bei 20 gewinnen.