DE861904C

DE861904C - Verfahren zur Herstellung von loeslichen Riboflavinpraeparaten

Info

Publication number: DE861904C
Application number: DEW4197A
Authority: DE
Inventors: Morris Eli Auerbach
Original assignee: Winthrop Stearns Inc
Current assignee: Winthrop Stearns Inc
Priority date: 1941-04-15
Filing date: 1950-10-02
Publication date: 1953-01-08
Also published as: US2332548A

Description

Verfahren zur Herstellung von löslichen Riboflavinpräparaten Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von löslichen Riboflavinzubereitungcn .
Die große Unlöslichkeit von Riboflavin in geeigneten Lösungsmitteln hat bisher die Verabreichung beschränkt oder dieselbe für mehr als eine sehr kleine Menge des Vitamins außerordentlich unbequem gestaltet.
Solche Zubereitungen, wie sie gegenwärtig für medizinische Zwecke zugänglich sind, gestatten die Verabreichung von nicht mehr als 1/2 mg des Vitamins pro Kubikzentimeter injizierter Flüssigkeit. -Einige dieser Zubereitungen zeigen die Neigung des Ribofiavins, übersättigte Lösungen zu bilden. Diese Lösungen sind insofern zu beanstanden, als sie nur für sehr kurze Zeiträume beständig sind.
Ein einfaches lösliches Derivat des Riboflavins kann hergestellt werden, indem man Riboflavin in einer minimalen Menge Natriumhydroxydlösung auflöst Je doch ist die entstehende Lösung des Natriumsalzes des Riboflavins infolge ihrer verhältnismäßig hohen Alkalität, in der Nähe von PH In,5, nur von beschränkter Brauchbarkeit. Das Puffern solcher Lösungen auf den pH-Wert 7,4, der normale pH-Wert des Blutes, verursacht sofortiges Ausfallen von Riboflavinkristallen. Darüber hinaus verursacht das Zusammenbringen dieser Lösungen z. B. mit Kohlendioxyd eine Ausfällung von Riboflavinkristallen.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Riboflavinzubereitungen, welche die oben angeführten Nachteile nicht besitzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Ribofiavinzubereitungen, welche die Verabreichung von großen therapeutischen Dosen des Vitamins bei einem niedrigeren pH:Wert ermöglichen, als dies bei der Verwendung des Natriumsalzes allein möglich ist. Die Erfindung betrifft ferner-die Herstellung von Riboflavinlösungen, welche weder beim p11-Wert 7,4, dem normalen pH-Wert des Blutes, ausfallen noch ausgefällt werden, wenn sie mit Kohlendioxyd zusammengebracht werden.
Diese und andere Merkmale gehen aus der Beschreibung hervor.
Es wurde. gefunden, daß die obenerwähnten Eigenschaften erzielt werden, wenn man ein Doppelsalz von Natriunrrtboflavin und Natriumtetraborat bildet.
Dieses Doppelsalz ist in destilliertem Wasser bei Zimmertemperatur (20° C) hinreichend löslich, um die Herstellung von Lösungen zu gestatten, welche 40 bis 50 mg Riboflavin pro Kubikzentimeter enthalten. Der pH-Wert dieser wäßrigen Lösungen liegt zwischen 9,2 und 9,5, und die so gebildeten Lösungen bleiben klar, wenn sie auf den normalen pH-Wert des Blutes gepuffert werden.
In ähnlicher Weise kann ein Doppelsalz gebildet werden, das Natriumriboflavin und Natriummetaborat enthält. Dieses Salz ist in destilliertem Wasser bei 20° C hinreichend löslich, um die Herstellung von Lösungen zu gestatten, welche go bis IOO mg Riboflavin pro Kubikzentimeter enthalten. Der pH-Wert - dieser wäßrigen Lösungen liegt zwischen IO,3 und In,5, und sie sind deshalb etwas weniger brauchbar, als Lösungen, welche das Tetraboratdoppelsalz enthalten.
Die Kaliumsalze, welche einem der vorerwähnten Natriumsalze entsprechen, können in analoger Weise hergestellt werden.
Diese Doppelsalze können auf verschiedene Weise erhalten werden. Sie können als trockene Pulver isoliert werden, welche dann als Komponenten von therapeutischen Mischungen verwendet werden können. Sie können in wäßriger Lösung durch Umsetzung von Riboflavin mit geeigneten Mengen von Natrium-oder Kaliumhydroxyd und Borsäure und durch Verdampfen der entstehenden Mischung zur Trockne gebildet werden. Sie können auch in Lösungen gebildet werden, welche noch andere therapeutische Faktoren oder andere Vitamine, z. B. die der Vitamin-B-Gruppe, enthalten, wobei die entstehende Mischung zur Trockne verdampft wird.
Es können auch trockene, innige Mischungen von Riboflavin und Natrium- oder Kaliumboraten hergestellt werden. - Diese Mischungen sind in heißem Wasser löslich und bleiben gelöst,. selbst nachdem die Lösung abgekühlt wurde. Der pH-Wert der entstehenden Injektionslösung kann von PH 7 bis 9 variieren, je nach der relativen Menge der verwendeten Borate. Diese. trockenen, innigen Mischungen können --auch in der Weise hergestellt werden, daß sie noch -andere therapeutische Faktoren oder andere Vitamine, z. B. diejenigen der Vitamin-B-Gruppe, enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher ..erläutern.
Beispiel I 3,76 g (l/loo Mol) Riboflavin werden in 30 ccm Wasser gelöst, das .0,4 g (1/ion Mol) Natriumhydroxyd und 3,81 g (lllOOMol) Natriumborat (Pharmakopöereinheit) enthält. Die so erhaltene Lösung wird unter entsprechendem Rühren zu 400 ccm Aceton gegeben.
Hierbei wird das Doppelsalz ausgefällt und kann abfiltriert uhd getrocknet werden und ist dann gebrauchsfertig.
An Stelle von Aceton für die Ausfällung des Doppelsalzes können auch andere mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel entweder allein oder in Mischung verwendet werden, z. B. Athylalkohol, Isopropylalkohol, n-Propylalkohol oder Dioxan.
Auf Grund der erhaltenen Analysenergebnisse hat dieses Produkt folgende chemische Zusammensetzung: Q7H10O6N4Na Na2B4O7 10 H2O.
Es kann aus einem Mischlösungsmittel, das Wasser, Aceton und Alkohol enthält, ohne Veränderung seiner Zusammensetzung umkristallisiert werden.
Beispiel 2 3,76 g (l/loo Mol) Riboflavin werden in 30 ccm Wasser gelöst, das o,56 g (l/loo Mol) Kaliurnhydroxyd und 3,23 g (1iioo Mol) Kaliumboratpentahydrat enthält. Die so erhaltene Lösung wird unter entsprechendem Rühren zu 400 ccm Aceton gegeben. Das Doppelsalz wird dabei ausgefällt und kann abfiltriert und getrocknet werden und ist dann gebrauchsfertig. Es hat eine ähnliche chemische Zusammensetzung wie das in Beispiel 1 beschriebene.
Beispiel 3 3,76 g (l/looMol) Riboflavin werden in 30 ccm Wasser gelöst, das 0,4 g (1iioo Mol) Natriumhydroxyd und I,23 g (1/60 Mol) Natriummetaborat enthält. Die so erhaltene Lösung wird zu einer Mischung von 200 ccm 9501obigem Äthanol und 200 ccm Aceton zugegeben.
Das Doppelsalz wird dabei ausgefällt und kann abfiltriert und getrocknet werden und ist dann gebrauchsfertig. Dieses Produkt hat die folgende chemische Zusammensetzung: C17H19O6N4Na Na2B2O4 10 H2O.
Beispiel 4 I,5 g Ribofiavin werden in - I45 ccm 0,I n-Natronlauge gelöst. Gleichzeitig werden 6 g Borsäure in 200 ccm Wasser gelöst. Die beiden Lösungen werden vermischt und aliquote Teile der entstehenden Mischung zur Trockne gebracht, wobei man geeignete Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung der Zersetzung anwendet. Zum Beispiel können aliquote Mengen dieser Mischung eingefroren und im Vakuum im gefrorenen Zustand verdampft werden. Dieses Verfahren kann auch in nachher zu verschließenden Ampullen durchgeführt werden entweder unter atmosphärischem Druck oder im Vakuum. Die Ausfällung eines solchen trockenen Pulvers kann auch unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.
Das Ribofiavin liegt in dieser trockenen Zubereitung in derlselben chemischen Form, wie in Beispiel 1 beschrieben, vor.
Wenn eine aliquote Menge der trockenen Zubereitung, welche das Äquivalent von 5 mg Riboflavin enthält, in 2 ccm Wasser bei Zimmertemperatur gebracht wird, so entsteht eine klare Lösung mit einem p,-Wert von etwa 7,4 bis 7,6. Die Lösung bleibt wenigstens 24 Stunden klar.
Die Vorteile der erfindungsgemäß hergestellten Doppelverbindung werden durch folgende Teste erläutert: Eine 50/0ige Lösung des Natriumsalzes des Riboflavins hat einen p-Wert von etwa IO,5 und ist bei geringem Absinken des pH-Wertes völlig unbeständig.
Bei der Zugabe einer solchen Lösung zu einer Phosphatpufferlösung, PH 7,4 (annähernd dasjenige des Blutes), wird eine augenblickliche Ausfällung von Riboflavin sichtbar. Diese Reaktion würde ein Ausflocken verursachen, wenn intravenöse Injektionen schnell ausgeführt werden, wäre jedoch von geringer Bedeutung bei langsamer Durchführung.
Bei der subkutanen Injektion einer I°/Oigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes des Riboflavins ist nach 24 Stunden eine merkliche Verhärtung und eineAusfällung nachweisbar. Die lokale Reaktion in der 72. Stunde ist gering, und es erfolgte eine vollständige Absorption.
Reaktionen sind 24 Stunden nach intramuskulären Injektionen wahrnehmbar; sie sind jedoch nur leichte Reaktionen, und die Absorption ist vollständig. Die gemäß diesem Beispiel hergestellte Doppelverbindung erzeugt, wenn sie in einer Konzentration von 1 0/o (Riboflavin) verwendet wird, keine lokalen Reaktionen, welche 24 Stunden entweder nach subkutanen oder intramuskulären Injektionen nachweisbar wären.
Die Absorption vollzieht sich rasch, und es erfolgt keine Ausfällung. Die Zusammensetzung dieses Produktes wird so eingestellt, daß eine mit Wasser hergestellte Lösung einen p-Wert von 7,4 bis 7,6 zeigt.
Sie fällt nicht bei der Injektion in den Blutstrom oder in eine Pufferlösung, pH 7,4, aus.
Beispiel 5 300 mg Riboflavin werden in 29 ccm 0,2 n-Natronlauge gelöst. Gleichzeitig werden 600 mg Thiaminchlorid, 300 mg Vitamin B6, 3 g Nikotinsäureamid, 300 mg Calciumpantothenat und I,2 g Borsäure in 40 ccm Wasser gelöst. Die beiden Lösungen werden vermischt und eine aliquote Menge der entstehenden Mischung wird zur Trockne gebracht, wobei man geeignete Vorsichtsmaßnahmen zur Verhütung der Zersetzung anwendet. Zum Beispiel können aliquote Teile dieser Mischung eingefroren und im Vakuum in gefrorenem Zustand verdampft werden. Dieses Verfahren kann auch in nachträglich zu verschließenden Ampullen, entweder unter atmosphärischem Druck oder im Vakuum, durchgeführt werden, Alle Verfahrensmaßnahmen können unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.
Wenn eine aliquote Menge des getrockneten Präparates, das das Äquivalent von 5 mg Riboflavin sowie entsprechende Mengen der anderen Bestandteile enthält, in 2 ccm Wasser von Zimmertemperatur gegeben wird, entsteht eine klare Lösung mit einem pH-Wert von etwa 7,3. Das Riboflavin liegt in diesem trockenen Präparat in derselben chemischen Form, wie in Beispiel I beschrieben, vor. Die Lösung bleibt wenigstens 24 Stunden klar.
Beispiel 6 5 mg Riboflavin werden mit 5 mg Natriumborat und nach Wahl mit 20 mg eines inerten Füllstoffes, wie z. B. Milchzucker, vermischt. Diese Mischung kann entweder als Pulver oder in Tablettenform abgegeben werden. Wenn ein Teil dieser Mischung, welche die angegebenen Mengen enthält, mit 2 ccm Wasser zum Sieden gebracht wird, so entsteht eine klare Lösung mit einem p-Wert von etwa 8,5. Diese Lösung bleibt wenigstens 24 Stunden klar.
Beispiel 7 I5 mg Natriumborat werden mit 5 mg Riboflavin, 10 mg Thiaminchlorid, 5 mg Vitamin B«, 5 mg Calciumpantothenat und 30 mg Natriumnikotinat und nach Wahl 20 mg eines inerten Füllstoffes, wie z. B.
Milchzucker, vermischt. Diese Mischung kann entweder als Pulver oder in Tablettenform abgegeben werden. Wenn ein Teil der die angegebenen Mengen enthaltenden Mischung mit 2 ccm Wasser zum Sieden gebracht wird, so entsteht eine klare Lösung mit einem pa-Wert von etwa 7,6.
PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von löslichen Riboflavinpräparaten, dadurch gekennzeichnet, daß Riboflavin mit einem Alkalimetallhydroxyd und Borsäure umgesetzt wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß Riboflavin mit Natriumhydroxyd und Borsäure in gleichen molaren Mengen umgesetzt wird, so daß ein Produkt der Zusammensetzung Cl7Ht90«N4Na Na2B4O7 I0 H20 erhalten wird.

3. Verfahren nach Anspruch I oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Riboflavin in einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd und Natriumborat gelöst und die entstandene Lösung zur Trockne verdampft wird.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Riboflavin in einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd und Natriumborat gelöst, die entstehende Lösung in ein die gebildete Riboflavinverbindung nicht lösendes Lösungsmittel eingerührt und die ausgefällte Riboflavinverbindung abfiltriert wird.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungen eingefroren und in gefrorenem Zustand im Vakuum zur Trockne verdampft werden.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß den Mischungen noch Vitamine, insbesondere solche der Vitamin-B-Gruppe, zugesetzt werden.