DE875513C

DE875513C - Verfahren zur Darstellung von 1,2-Dimethyl-1,2-dihydro-phthalsaeureanhydrid

Info

Publication number: DE875513C
Application number: DESCH2843D
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Ziegler
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1941-08-17
Filing date: 1941-08-17
Publication date: 1953-05-04

Description

Verfahren zur Darstellung von 1, 2-Dimethyl-1, 2-dihydrophthalsäureanhydrid 1, 2-Dimethyl-i, -,-dihydrophthalsäureanhydrid war bisher unbekannt. Es hat ein Kohlenstoffgerüst, wie es auel) in dem Naturstoff Cantharidin vorliegt, der sich bekanntlich in den spanischen Fliegen vorfindet und wegen seiner Reizwirkungen auf die Haut medizinische Anwendung gefunden hat.
Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, daß das i, 2-Dimethyl-i, 2-dihydrophthalsäureanhydrid, das man als ein Dehydratisierungsprodukt des Cantharidins auffassen kann, gleichfalls eine gewisse Reizwirkung auf die Haut auszuüben vermag. Die Wirkung ist wesentlich milder als die des Cantharidins und besteht in einer Rötung mit anschließender Entwicklung sehr schwach ausgebildeter Blasen. Quantitativ ist die Wirkung schwächer als beim Cantharidin. Auch ist das qualitative Bild bei seiner Anwendung etwas anders. Die Besonderheit des Dimethyldihydrophthalsäureanhydrids besteht nämlich darin, daß sich seine Wirkung auf die Haut bei Anwendung größerer Dosen nicht weiter steigert. Es kann daher für ähnliche Zwecke wie das Cantharidin verwendet werden, ohne daß dabei eine Gefahr der Überdosierung besteht, wie sie bei der Anwendung des Cantharidins vorhanden ist und gelegentlich durch Auftreten von Gesundheitsschädigungen infolge übergroßer Dosen zurn, Ausdruck kommt.
Das 1, 2-Dimethyl-i, 2-dihydrophthalsäureanhydrid' wird hergestellt, indem man zunächst Dünethyhnaleinsäureanhydrid und Butadien nach dem Verfahren der Diensynthese zu i, 2-Dü-nethyltetrahydrophthalsäureanhydrid von der Formel zusammenlagert und diesem dann 2 Atome Wasserstoff entzieht. Dies kann man z. B. so durchführen> daß man zunächst das entsprechende Dibron-iid von der Formel darstellt und aus diesem 2 Moleküle Bromwasserstoff zweckmäßig durch Erhitzen mit tertiären Basen, insbesondere mit Kollidüi abspaltet. Man kann aber auch in eine der beiden CHrGruppen des Dimethyltetrahydrophthalsäureanhydrids durch Behandlung mit Bromsuccinimid ein Wasserstoffatom durch.Brom, ersetzen und der gebildeten Bromverbindung der Formel i Mol Bromwasserstoff entziehen, z. B. indem man dieses Bromid* einfach unter Atmosphärendruck destilliert.
Das i, 2-Dimethyl-i, 2-dihydrophthalsäureanhydrid bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 70', die sich unzersetzt destillieren lassen und charakteristisch nach Kampfer riechen. Von den beiden obengenannten Zwischenprodukten schmilzt das r, 2-Dimethyltetrahydrophthalsäureanhydrid bei ioo' und das entsprechende Dibromid bei 18o'. Der Schmelzpunkt des Monobromsubstitutionsproduktes liegt unscharf bei 5o bis 53".
Durch Behandlung mit wäßrigem Alkali und darauffolgendes Ansäuern kann man aus dem Dimethyldih#drophthalsäureanhydrid leicht die entsprechende freie i, 2-Dimethyl-i, 2-dihydrophthalsäure vom Schmelzpunkt 158' gWinnen.
Beispiel i EinAutoklavvonetwa3lInhalt,deri85gDimethylmaleinsäureanhydrid und 8og Butadien enthält, welches bei -8o' in einer offenen Glasampulle kondensiert, unmittelbar vor dem Schließen des Autoklavs an der Thermometerhülse des Deckels befestigt wurde, wird unter Schütteln auf 16o' erhitzt. Nach 26 Stunden ist der Druck von 14 at auf 2 at gesunken. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt bei gewöhnlichem Druck destilliert. Ausbeute 2o2 g. Diese werden in 36o ccm Eisessig gelöst und zu der Lösung unter Eiskühlung und Rühren so viel Brom tropfenweise gegeben, bis ein nachweisbarer Bromüberschuß vorhanden ist, was etwa bei 115 g Brom .erreicht ist. Zur Vervollständigung der Ausfällung läßt man 12 bis 15 Stunden stehen, saugt dann ab, wäscht mit Eisessig nach. und trocknet das Produkt auf dem Wasserbad. Ausbeute 183 g Dibromid vom F. # 18ic (53,5 0/, der Theorie; 58 g Dimethylmaleinsäureanhydrid werden zurückerhalten).
2:ro g Dibromid werden 2 Stunden in goo ccm Methanol mit go g Zinkwolle gekocht, wobei unter lebhafter Reaktion das Zink verschwindet. Man filtriert ' gegebenenfalls unter vorheriger Behandlung mit Tierkohle, destilliert das Methanol ab (850 ccm), versetzt die zurückbleibende Flüssigkeit bis zur beginnenden Trübung mit Wasser und rührt sie in Wasser ein; die Gesamtwassermenge beträgt dann 2,1 1. Nach 12- bis i5stündigem Stehen wird abgesaugt und mit Wasser gut gewaschen. Das erhaltene i, 2-Dimethyltetrahydrophthalsäureaahydrid wird auf Ton getrocknet und bei gewöhnlichem Druck destilliert; F, # ioi' (aus Ligroin); Ausbeute etwa go 0/,.
18 Teile i, 2-Dünethyl-i, 2, 3, 6-tetrahydrophthalsäureanhydrid werden in möglichst wenig Eisessig gelöst und unter Kühlung allmählich mit 16 Teilen Brom versetzt. Das feste Dibromid kristallisiert fast quantitativ aus und wird abgesaugt. Das getrocknete Produkt wird jetzt mit ioo Teilen trockenem Kollidin versetzt und im Ölbad unter Rückfluß auf i5o bis 16o' erhitzt, wobei sich festes Kolhdinhydrobronüd ausscheidet. Wenn sich die Abscheidung nicht mehr vermehrt, läßt man abkühlen, fällt durch Zusatz von Äther das Kollidinhydrobromid und durch vorsichtigen Zusatz von ätherischer Salzsäure das überschüssige Kolädin aus, saugt ab und befreit vom Äther. Der Rückstand liefert nach der Destillation im Vakuum das i, 2-Dimethyl-i, 2-dihydrophthalsäureanhydrid von den oben beschriebenen Eigenschaften. Ausbeute etwa 7o 0/0 der Theorie.
Beispiel 2 18 Teile i, ?,-Dimethyl-i, 2, 3,4-tetrahydrophthalsäureanhydrid werden in ioo Volumteilen trockenem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und nach Zusatz von 18 Teilen feinst zerriebenem N-Bromsuccininiid unter Rückfluß gekocht, bis eine Probe mit Kaliumjodidlösung keine Jodabscheidung mehr gibt, was etwa 4 Stunden in Anspruch nimmt. Man kühlt auf o' und saugt nach einigen Stunden das abgeschiedene Succinimid (ro Teile) ab.
Das Filtrat wird im Vakuum bei 5o' Badtemperatur vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand, der nach längerem Stehen kristallin wird, vorsichtig trockendestilliert, wobei zwischen i5o und 18o' Bromwasserstoff weggeht. Das ölige Destillat wird mit Natronlauge gekocht, wobei es bis auf einen abzutrennenden Rest in Lösung geht. Beim Ansäuern fällt jetzt i, 2-Dimethyl-i, 2-dihydrophthalsäure aus; farblose Kristalle vom F. = 158'. Abermaliges Destillieren der getrockneten Säure liefert das reine Anhydrid,

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von i, ?,-Dimethyli, 2-dihydrophthalsäureanhydrid, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethylmaleinsäureanhydrid bei höherer Temperatur an Butadien anlagert, das entstandene Dimethyltetrahydrophthalsäureanhydrid in das Mono- oder Dibromid überführt und aus diesen in an sich bekannter Weise entweder i oder 2 Mol Bromwasserstoff abspaltet.