DE881945C - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Alkohole der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Alkohole der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe In den Patentschriften 64.3 978 und 681869 ist die Herstellung der Umsetzungsprodukte von metallorganischen Verbindungen mit ketogruppenhaltigen Keimdrüsenhormonen, Follikelhormon und Testikelhormon beschrieben worden. Diese Umsetzungsprodukte waren als wertvoll erkannt worden, weil sie besonders starke, die Ausgangsstoffe übertreffende hormonale Wirkung zeigten. Die durch diese Umsetzung bewirkte Veränderung gegenüber den Ausgangshormonen besteht dabei darin, daß eine Ketogruppe ersetzt wird durch eine tertiäre OH-Gruppe, d. h. durch eine GH-Gruppe, die sich an einem solchen Ringkohlenstoffatom befindet, welches auch noch eine Alkylseitenkette trägt. Diese GH-Gruppe ist hierdurch gewissermaßen als GH-Gruppe fixiert, da sie vom Metabolismus des lebenden Körpers offenbar nicht wieder in eine Ketogruppe rückfiberführbar ist. Bei der Übertragung dieser Umsetzung, die in den obengenannten Patentschriften nur bei Steroidhormonen mit einer Ketogruppe in i7-Stellung beschrieben wurde, auf andere Ketosteroide, die ihre Ketogruppe in 3-Stellung haben, zeigte es sich nun allerdings späterhin, daß keineswegs in jedem Falle Substanzen verstärkter Hormonwirkung entstehen. Soweit bisher zu übersehen ist, werden im Gegenteil durch diese Umsetzung hormonal weniger wirksame Stoffe gebildet und in einigen Fällen wird sogar eine im Ausgangsstoff vorhandene Hormonwirkung ganz gelöscht. Solche Produkte schienen zunächst unverwertbar.
• Es wurde aber nun die überraschende Tatsache gefunden, daß die neuen Verbindungen nicht nur keine Hormonwirkung mehr besitzen, sondern in mehr oder weniger ausgeprägter Weise sogar eine Gegenhormonwirkung ausüben, die sich z. B. in einer Hemmung des Wachstums bzw. der Funktion der Keimdrüsen äußert, sei es nun direkt oder über eine Beeinflussung der Hypophyse. Zu derart antihormonal wirksamen Stoffen kommt man aber nur, wenn man solche Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe verwendet, die in i7-Stellung eine den Hormonen ähnliche Gruppierung aufweisen, z. B. Verbindungen, die in i7-Stellung nur eine OH-Gruppe oder aber auch eine kurze Seitenkette von i bis 3 Kohlenstoffatomen in ihren verschieden weit hydroylierten und bzw. oder oxydierten Formen tragen, wie sie z. B. im Progesteron, Corticosteron, 2o, 2i-Anhydreprogesteron vorkommen. Als besonders wirksam erwiesen sich diejenigen 3-Alkyl-3-oxysteroide, die in 17-Stellung eine Ketogruppe besitzen, z: B. 3-Methyl-androstanol-(3)-on-(i7). Nicht geeignet sind diejenigen, welche noch die gesamte Seitenkette der Sterine besitzen, oder die in 17-Stellung zwei Wasserstoffatome tragen.
• Im Sinne der Erfindung ist es dabei an sich unwesentlich, durch welche Art Seitenkette am Kohlenstoffatom 3 neben -der in eine 0 H-Gruppe umgewandelten Ketogruppe die OH-Gruppe in 3-Stellung fixiert wird. Es kann z. B. die Umsetzung mit Grignard-Verbindungen, z. B. mit Alkyhnagnesiumjodid oder auch mit Lithiumalkylen, aber auch Alkaliacetyhden bzw. Acetylen in Gegenwart von Alkalimetall oder Alkaliverbindungen, wie Allkaliamide, Alkoholate u. dgl., erfolgen.
• Dabei entstehen tertiäre Alkohole der, Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die in 3-Stellung die Gruppierung und in 17-Stellung die Gruppierung besitzen, in der k, einen gesättigten oderungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest; R2 ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffseitenkette mit i bis 3 Kohlenstoffatomen, deren Wasserstoffe ganz oder teilweise durch Hydroxyl-, Carbonyl-, oder Oxyd-Sauerstoff ersetzt sein können, R3 eine OH-Gruppe oder eine in eine GH-Gruppe überführbare Gruppe oder, falls R2 nicht Wasserstoff ist, ein Wasserstoffatom bedeuten kann oder in der R3 -j- R2 gemeinsam einen Carbonylsauerstoff bedeuten können.
• Bei der Umsetzung mit den Alkaliacetyliden entstehen z. B. 3-Äthinyl-3-oxyverbindungen, welche ihrerseits auch nachträglich teilweise oder ganz zu Äthenyl- oder Äthylderivaten hydriert werden können.
• Weiterhin ist es gleichgültig, ob das Ringsystem gesättigt oder ungesättigt bzw. substituiert ist. Falls noch andere Ketogruppen im Ringsystem oder in der Seitenkette vorhanden sind, müssen sie, falls sie schneller oder gleichschnell reagieren wie die 3-Ketogruppe, gegen eine gleichzeitige Umsetzung mit den metallorganischen Verbindungen geschützt werden, z. B. dadurch, daß man sie intermediär in solche Gruppen überführt, die nachträglich wieder in Ketogruppen umgewandelt werden können, z. B. in OH-Gruppen, 0-Acylgruppen, cyclische Acetale.
• Die Anwendung der an sich bekannten Verfahren auf die vorstehend gekennzeichnete Verbindungsklasse ist neu, und die dabei entstehenden Verbindungen sind noch nicht beschrieben. Als Beispiele seien folgende Umsetzungen angeführt: Beispiel i Zu einer ätherischen Methylmagnesiumjodidlösung (aus 2,2 g Mg, 7,2 ccm Methyljodid und 45 ccm Äther) wurde eine ätherische Lösung von ?,g Androstan-17 ß-ol-3-on-17-acetat getropft und danach noch i1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgut wurde, wie üblich, mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Der in Äther schwer lösliche Anteil des Reaktionsgutes -wurde durch Chloroformzugabe in Lösung gebracht, die Äther-Chloroform-Lösung abgetrennt und nacheinander mit Wasser, verdünnter Thiosulfatlösung und wieder mit Wasser gewaschen.
• Aus dem nach Verdampfen des Lösungsmittelgemisches verbleibenden Rückstand wurden durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung von Äther, Essigester und Methanol 3 b-Methylandrostan 3 a, i7ß-diol vom F. = 194 bis i95° und 3 a-Methylandrostan-3 b, i7ß-diol vom F. = 169 bis i7o° erhalten.
• Durch die Verwendung der Buchstaben a und b haben wir in Anlehnung an einen Vorschlag von Fieser und Fieser (Natural Products Related to Phenanthren, 3. Ausgabe, 1949, Preface VI [3]) zum Ausdruck gebracht, daß die neueingeführten Kohlenwasserstoffreste in den willkürlich durch a und b unterschiedenen Isomeren räumlich entgegengesetzte Stellungen einnehmen, ohne daß im einzelnen eine Zuteilung zur a- oder ß-Reihe vorgenommen werden soll.
• o,92 g des 3 a-Methylandrostan-3 b, 17ß-diols wurden in Eisessig gelöst und mit Chromsäure bei Zimmertemperatur oxydiert. Nach beendeter Oxydation wurde das Reaktionsgemisch in verdünnte Natronlauge eingerührt und das ausgeschiedene Oxydationsprodukt in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde zur Trockne eingedampft. Aus dem kristallinischen Rückstand erhält man nach dem Umkristallisieren aus Hexan 3a-Methylandrostan-3b-ol-i7-on vom F. = 147 bis z48°. Beispiel 2 1,7 g Testosteronpropionat wurden unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel i mit Methylmagnesiumjodidumgesetzt. Nach beendeter Reaktion wurde das auf o° abgekühlte Reaktionsgemisch mit kalt gesättigter NH,C1-Lösung zersetzt und das in Äther gelöste Reaktionsprodukt wie oben behandelt. Der beim Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende ölige Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Hexan gefällt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol und Trocknen im Vakuum erhält man daraus 3-Methyl-androsten-3, i7-diol vom F. = 159 bis 161° (klare Schmelze bei 164°). Beispiel 3 Bei der Umsetzung von i g Androstan-i7P-ol-3-on mit K-Acetylid in flüssigem NH3 wurden o,8 g 3 e-Äthinyl-androstan-3, i7ß-diol erhalten, welches infolge Isomerenbildung unscharf zwischen 182 bis 235° schmilzt. Der griechische Buchstabe e soll andeuten, daß der neu eingeführte Äthinylrest in dem gebildeten Isomerengemisch teils in a-, teils in (3-Stellung vorliegt (vgl. hierzu -Vorschläge zur Nomenklatur der Steroide", Helvetica Chimica Acta 3.1, 1951, S. 1688).
• Beispiel 3 b-Methy landrostan-3 a,17 a-diol Zu einer ätherischen Methylmagnesiumjodidlösung, aus 5,4 g Mg, 16 ccm Methyljodid und 175 ccm Ätlier, gibt man allmählich eine Lösung von 6 g Androstan-17 cc-ol-3-on-I7-hexahy drobenzoat. Dann wird noch iij2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das auf etwa 5 bis io' abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Durch Zugabe von Äther wird der teilweise ungelöste Anteil des Reaktionsproduktes in Lösung gebracht. Der Ätherauszug wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, dann mit Thiosulfatlösung geschüttelt und wieder mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Ätherauszug wird eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält als erstes Kristallisat 1,.13 g rohes 3 b-Methylandrostan-3 a, I7a-diol, welches nach Umkristallisieren aus Methanol rein ist und bei 226 bis 228' schmilzt. 3 a-Methylandrostan-3 b-i7 a-diol Die Benzolmutterlauge wird an A120.' chromatographiert. Dabei erhält man 1,049 3a-Methylaudrostan-3b, i7a-diol vom F. = 183 bis 185 bis i87`. Die reine Substanz schmilzt bei 185 bis 187' nach Umkristallisieren aus Methanol. 3 b-Methylandrostan-3 a-ol-i7-on 39 3b-Methylandrostan-3a, I7a-diol werden in 240 ccm Eisessig gelöst und unter Rühren mit 9 ccm 8,5°joiger Chromsäurelösung versetzt, wobei die Temperatur auf 18 bis 2o' gehalten wird. Es wird noch 5 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann wird die überschüssige Chromsäure durch Methanolzusatz zerstört und das Reaktionsgut in Wasser eingerührt. Das ausgefällte Rohprodukt wird abgesaugt und neutral gewaschen. Ausbeute 2,65 g vom F. = iSi bis 18q.'. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Hexan schmilzt das 3 b-Methylandrostan-3 a-01-17-on bei 185 bis 186°. 3 b-Methylandrostan-3 a-17P-diol-i7-acetat 0,59 3b-Methylandrostan-3a,17f-diol werden mit 1,5 ccm Pyridin und 1,5 ccm Acetanhydrid gründlich vermischt und 2.1 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingetragen, nach mehrstündigem Stehen wird das ausgefällte Acetat abgesaugt. Es schmilzt nach dreimaligem Umkristallisieren aus Essigester bei 202 bis ß03'.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Alkohole der Cyclopentanopolyliydrophenanthrenreihe, die in 3-Stellung die Gruppierung und in i7-Stellung die Gruppierung besitzen, in der R, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffseitenkette mit i bis 3 Kohlenstoffatomen, deren Wasserstoffe ganz oder teilweise durch Hydroxyl-, OAcyl-, Carbonyl- oder Oxyd-Sauerstoff ersetzt sein können, R3 eine O H-Gruppe oder eine in eine OH-Gruppe überführbare Gruppe oder, falls R. nicht Wasserstoff ist, Wasserstoff sein kann, oder R2 + R3 gemeinsam einen Carbonylsauerstoff bedeuten können, durch Umsetzen von Ketoverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe in bekannter Weise mit metallorganischen Verbindungen, z. E. zylky lmagnesiumhalogeniden, Lithiumalkylen, Alkaliacetyliden, und gegebenenfalls Wiederherstellung vorher vorhandener CO-Gruppen und bzw. oder O Acy l-Gruppen des Ausgangsmaterials, dadurch gekennzeichnet, daß man zurUmsetzungVerbindungen derCyclopentanopoly liydroplienanthrenreihe mit einer freien Ketogruppe in 3- Stellung als Ausgangsstoffe verwendet, die in 17-Stellung die Gruppierung besitzen, in der R2 Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffseitenkette mit i bis 3 Kohlenstoffatomen, deren Wasserstoffe ganz oder teilweise durch Hvdroxyl-, O-Acy 1- oder Oxyd-Sauerstoff oder durch in Carbonylsauerstoff überführbare Gruppen ersetzt sein können, R3 eine OH-Gruppe oder eine in eine OH-Gruppe überführbare Gruppe oder, falls R. nicht Wasserstoff ist, Wasserstoff sein kann oder in der R. und R3 gemeinsam eine in ein Carbonylsauerstoff überführbare Gruppe bedeutet.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial Cy clopentanopolyliydrophenanthrenverbindungen verwendet, welche in 3-Stellung eine Ketogruppe und in i7-Stellung eine zweckmäßigerweise acylierte Hydroxylgruppe enthalten, z. E. Androstanol-(17)-on-(3)-acetat-(I7) oder Androsten-(.I)-ol- (17)-on- (3)-acetat- (I7), und die erhaltenen 3,17-Hydroxylverbindungen gegebenenfalls in der 17-Stellung zu einer Carbonylgruppe oxydiert oder in i7-Stellung verestert.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennz eie hnet, daß man als Ausgangsmaterial 0 Pregnanverbindungen verwendet, welche in 3-Stellung eine Ketogruppe besitzen und in der Seitenkette eine oder mehrere gegebenenfalls veresterte OH-Gruppen enthalten, z.E. Pregnantriol-(17, 20,2i)-on- (3) oderPregnantriol- (i7, 2o,2i)-on- (3)-diacetat-(17, 2o), und die erhaltenen Polyalkohole gegebenenfalls verestert oder teilverestert und bzw. oder oxydiert.