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Verfahren zur Herstellung von biquaternären Cyclohexylamm'oniumsalzen
mit ganglienblockierender Wirkung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen biquatemären Ammoniumsalzen, welche wertvolle therapeutische Eigenschaften
aufweisen und z. B. als ganghenblockierende Mittel oder als echte Curaiemittel mit
periPherer Wirkung verwendet werden können. Diese neue'n biquaternären Ammoniumsalze
besitzen folgende Formel:
in der n die Zahl 2 oder 3 und X ein beliebiges einwertiges Anion bedeuten.
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Die wertvollsten erfindungsgemäßen Verbindungen sind das Bis-jodmethylat
des i-Dimethylamino-4-(2'-dimethylaminbäthyl)-cyclohexans und das Bisjodmethylat
des i-Dimethylamino-4-(3'-dimethylaminopropyl)-cyclohexans.
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Die Art des Anions X dieser Salze ist zwar nicht ausschlaggebend;
man wird jedoch für therapeutische Zwecke die pharmakologisch unerwünschten Anionen
vermeiden.
Beispiele für geeignete Salze sind: Bromide, Chloride, Jodide, Bitartrate, Citrate,
neutrale Sulfate und Methylsulfate. -
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen
herstellen, indem man jede bisher allgemein verwendete Methode zur Herstellung von
biquaternären Ammoniumsalzen anwendet. Nach einer besonderen Durchführungsform der
Erfindung kann man sie jedoch durch Allzylierung und Quaternisierung der entsprechenden
Aminocyclohexylalkylamine, welche durch katalytische Hydrierung der entsprechenden
Aminophenylalkylamine erhalten werden können, unter Verwendung eines reaktionsfähigen
Methyl-oder Äthylesters herstellen. Die genannten Aminophenylalkylan-üne können
durch katalytische Reduktion der entsprechenden Cyanderivate erhalten werden.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel
i .i:z g i-Amin0-4-(2'-aminoäthyl)-benzol (hergestellt durch Hydrieren von
p-Nitrophenylacetonitril) in -4o cem Eisessig werden in Gegenwart von
3 g Adams Platinoxydkatalysator mit Wasserstoff bei gewöhnlichem Druck und
gewöhnlicher Temperatur gerührt, bis 3 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert
sind. Man filtriert den Katalysator ab, dampft den größten Teil der Essigsäure unter
vermindertem Druck ab, macht den Rückstand mit wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch
und zieht die Lösung kontinuierlich in einer entsprechenden Vorrichtung mit Äther
aus. Man erhält das i-Amino-4-(2'-aminoäthyl)-cyclohexan in Form eines
farblosen Öls von kampferartigem Geruch vom Kp." = 129' neben einem
Teil eines Produktes mit höherem Siedepunkt. Dieses Öl gibt ein Dipikrat,
das aus Wasser in kleinen, festen gelben Nadeln kristallisiert; F. = 2io
bis 218' (unter Zersetzung, nach Erweichung bei 2oo') und ein N, N'-Dibenzoylderivat,
das aus einer Lösung in ß-Äthoxyäthanol in kleinen farblosen Nadeln vom F.
= 249 bis 2,51' kristallisiert.
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Durch Zugabe von io ccm Methyliodid zu einer Mischung von
2,5 9 i-Amino-4-(2'-aniinoäthyl)-cyclohexan, 15 ccm Methanol und
3,7 g wasserfreiem Natriumcaibonat erwärmt sich die Lösung, und man erhitzt
das Gemisch noch io Stunden unter Rückfluß unter Zugabe von 35 ccm Methanol
in mehreren Anteilen, wenn diese Umsetzung beendet ist. Man dampft die erhaltenen
klaren Lösungen auf dem Dampfbad zur Trockne ein (zuletzt im Vakuum) und verreibt
den entstandenen gummiartigen Rückstand mit Aceton, um die rohe biquaternäre Verbindung
zu erhalten. Diese wird mehrmals aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das kristalline
Bis-jodmethylat des i-Dimethylainino-4-(2'-dimethylaminoäthyl)-cyclohexans aus methanolischer
Lösung in kleinen, farblosen Plättchen vom F. = 3o2 bis 304' (Zersetzung).
Beispiel 2
Man hydriert 11,3 9 i--,I#mino-4-(3'-aminopropyl)-benzol
in 2oo ccm Eisessig in Gegenwart von 3 9
Adams Katalysator, wie im
Beispiel i beschrieben und arbeitet das erhaltene Reaktionsprodukt in derselben
Weise auf. Man erhält das i-Amind-4-(3'-aminopropyl)-cyclohexan in Form eines farblosen
Öls von leicht kampferartigem Geruch; Kp." = 136 bis 138'. Das N, N'-Dibenzoylderivat
kristallisiert aus einer Lösung in ß-Äthoxyäthanol in Form sehr kleiner farbloser
Nadeln, F. = 218 bis 219'.
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Zu einer Mischung aus 5,5 g des erhaltenen Diamins und
7,5 9 wasserfreiem Natriumcarbonat in 25 ccm Methanol gibt man ?,5
cem Methyljodid, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Wenn diese Umsetzung beendet
ist, gibt man noch 25 ccm Methanol und 25 ccm Methyliodid zur erhaltenen
Lösung und erhitzt die Mischung 30 Stunden unter Rückfluß. Man arbeitet dann
das Reaktionsgernisch wie im Beispiel i auf und erhält das Bis-jodmethylat des i-Dü-nethylamino-4-(3'-dimethylaminopropyl)-cyclohexans,
das sich aus äthanolischer Lösung in Form eines mikrokristallinen Pulvers vom F.
= 263' (Zersetzung) abscheidet.
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Die überlegene Wirksamkeit der vorliegenden Verfahrensprodukte ist
aus den nachfolgenden Vergleichsversuchen ersichtlich: Ganglienblockierende Wirkung
Bei Untersuchungen an der Katzennickhaut [vergleiche Wien und Mason, British Journal
of Pharmacology and Chemotherapy, Bd.
6, (1951)
S. 611] wurden folgende
Ergebnisse erhalten:
| Hexan-i, 6-bis- Cyclohexyläthan-4, a)-bis- Dicyclohexylmethan- |
| (trimethyl- (trimethylammoniumjodid) 4, 4'-bis-(trimethyl-
Hemmung |
| ammoniumbromid) (Beispiel i) ammoniumjodid) in 0/" |
| mg mg mg |
| Versuchsreihe I 6o |
| oj 8o |
| 0,05 35 |
| Versuchsreihe 11 0,4 8o |
| 2 0 |
| 5 0 |
| 10 45 |
Die Zahlen zeigen, daß das erfindungsgemäße Cyclohexyläthan-4,
«)-bis-(trimethylanimoniumjodid) weniger als 4mal und mehr als 2mal so wirksam als
Hexan-i, 6-bis-(trimethylammoniumbromid) ist und daß das Dieyclohexyhnethan-4, 4'-bis-(trimethylammoniumjodid)
weniger als 1/2r, der Wirksamkeit von Hexan-i, 6-bis--(trimethylammoniumbromi4),
zeij
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