DE972977C

DE972977C - Verfahren zur Herstellung von kernnitrierten threo-1-Phenyl-2-amino-propandiolen-(1,3)

Info

Publication number: DE972977C
Application number: DEB21723A
Authority: DE
Inventors: Hermann Dipl-Chem Dr Dimroth; Erich Dipl-Chem Dr Haack; Adolf Dipl-Chem Dr Hagedorn; Werner Dipl-Chem Dr Heimberger; Wilhelm Dipl-Chem Dr Peschke
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1952-08-23
Filing date: 1952-08-23
Publication date: 1959-11-19

Description

Controulis, Rebstock und Crooks berichten in Journ. Am. Chem. Soc, 71, S. 2464 (1949), daß ihre Versuche, eine Kernnitrierung von erythro-i-Phenyl-2-amino-propandiol-(i,3) bzw. seinem N-Dichloracetylderivat in Analogie zur Nitrierung des Ephedrins gemäß Oberlin ohne Schutz der Hydroxylgruppen durchzuführen, nur zu harzigen Reaktionsprodukten geführt haben, aus denen kein Nitroaminodiol isoliert werden konnte. Demgemäß erfolgte auch die Überführung der threo-i-Phenyl-2-amino-propandiole-(i,3) bzw. ihrer N-Acylderivate in ihre Kemnitrierungsprodukte im Zuge der synthetischen Herstellung von Chloramphenicol bisher in der Weise, daß man die Aminodiole zunächst in ihre Triacylderivate umwandelte, um die Aminogruppe und die beiden Hydroxylgruppen vor oxydativen Einflüssen zu schützen, dann diese Triacylderivate mit den gebräuchlichen Nitrierungsmitteln behandelte und die so erhaltenen threo-i-Nitrophenyl-2-acylamino-i,3-diacyloxy-propane ganz oder teilweise entacylierte.

Erfindungsgemäß gelingt es nun, diesen Umweg der Acylierung und späteren Entacylierung bei der Kernnitrierung von threo-i-Phenyl-2-amino-propandiolen-(1,3) bzw. ihren N-Acylderivaten zu vermeiden, wodurch sich eine erhebliche Vereinfachung und Verbilligung der technischen Herstellung von Chloramphenicol erzielen läßt. Nach dem Verfahren der Erfindung tritt nämlich bei der Behandlung dieser Aminodiole mit Nitrierungsmitteln unter üblichen Bedingungen außer der Kernnitrierung eine teilweise oder vollständige Besetzung der Hydroxylgruppen durch Reste der Salpetersäure ein.

Wie weiter gefunden wurde, lassen sich die bei der erfindungsgemäßen Arbeitsweise auftretenden Salpetersäureester von threo-i-Nitrophenyl-2-amino-propandiolen-(i,3) dann glatt in die freien Nitroaminodiole lunwandeln, wenn man sie einer sauren Verseifung unterwirft. Dieser Befund war im Hinblick auf den nächstliegenden Stand der Technik überraschend.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von threo-i-Nitrophenyl-2-amino-propandiolen-(i,3) im Zuge der Chloramphenicol-Synthese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man threo-i-Phenyl-2-amino-propandiol-(i,3) der allgemeinen Formel

NH-X

\— CH-CH-CH₂-OH

OH

in welcher X Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure bedeutet, oder deren Säureadditionssalze in der Kälte mit den üblichen Nitrierungsmitteln behandelt und die dabei erhaltenen Salpetersäureester der kernnitrierten Verbindungen einer sauren Verseifung unterwirft. Dabei arbeitet man bei der Verseifung zweckmäßig in Gegenwart von nitritauffangenden Mitteln; insbesondere dann, wenn die saure Verseifung bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden soll. Aus dem Reaktionsgut lassen sich die threo-Nitroarninodiole daraufhin nach an sich bekannten Methoden isolieren.

An Stelle der Aminodiole selbst kann man, wie

weiter gefunden wurde, auch solche ihrer Derivate für das Verfahren einsetzen, welche durch die Nitrierungsmittel leicht zu den Aminodiolen aufgespalten werden, z. B. ihre Acetale, Ketale, Oxazolidine und Schiffschen Basen.

Beispiel ι

150 g des Salpetersäuren dl-threo-i-Phenyl-2-aminopropandiols-(i,3) (hergestellt durch Umsetzung äquivalenter Mengen von Salpetersäure und dl-threo-2,2-Dimethyl-5-amino-6-phenyl-i,3-dioxan in Eisessig) werden unter intensivem Rühren im Laufe von einer Stunde bei —io°C in kleinen Anteilen in ein Gemisch von 225 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 225 ecm rauchender Salpetersäure eingetragen. Man läßt noch 3-Stunden bei 0⁰C weiterrühren. Hierauf wird das Reaktiönsgemisch auf 1500 g Eis gegossen. Man saugt das abgeschiedene kristalline Nitrierüngsprodukt ab; Ausbeute nach dem Trocknen 210 g. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol oder Wasser erhält man 165 g (70 °/₀ der Theorie) einer bei 159⁰C schmelzenden Verbindung, deren Analysenwerte auf das Nitrat eines p-Nitrophenyl-a-amino-r^-propandiol-disalpetersäureesters stimmen. Dieses Produkt wird bei Zimmertemperatur unter Umrühren in 7o%iger Schwefelsäure gelöst und einige Stunden stehengelassen; die Lösung wird hierauf alkalisch gemacht und erschöpfend mit Essigester extrahiert. Man erhält in sehr guter Ausbeute das dl-threo-r-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-(i,3) vom Schmelzpunkt 142 bis 144⁰C.

In analoger Weise erhält man aus dem linksdrehenden threo-i-Phenyl-2-amino-propandiol-(i,3) die entsprechende linksdrehende p-Nitroverbindung vom Schmelzpunkt 162⁰C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 20,7 g (¹Z₁₀ Mol) dl-threo-2,2-Dimethyl-5-amino-6-phenyl-i,3-dioxan in 25 ecm Chloroform wird bei -30⁰C unter Rühren in 60 ecm rauchender Salpetersäure im Laufe einer halben Stunde eingetragen. Man rührt 3 Stunden bei —20°C nach. Sodann wird die Reaktionsmischung auf -40⁰C gekühlt und auf 100 g Eis gegossen. Nach einer Stunde wird abgesaugt. Die kristalline Fällung wird aus Wasser umgelöst und schmilzt dann bei 158 bis 159°C. Ausbeute 68,5 % der Theorie. Dieses Produkt wird in 200 ecm 20%iger Schwefelsäure unter Zusatz von iog Sulfaminsäure 3 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Hierauf bringt man das Gemisch auf p_H 6,0 und versetzt mit 10 ecm Benzaldehyd. Die Lösung wird ι Stunde gerührt; währenddessen läßt man so viel normale Natronlauge zutropfen, daß das p_H ständig unter 8,8 bleibt. Dann wird abgesaugt und die Fällung mit Wasser und Äther gewaschen; Schmelzpunkt der erhaltenen Schiffschen Base 158 bis 159⁰C. Ausbeute 91,5 °/₀ der Theorie.

Beispiel 3

62 g salpetersaures dl-threo-2,2-Pentamethylen-5-arnino-6-phenyl-i,3-dioxan werden unter Rühren bei —15⁰C portionsweise im Laufe von I¹Z₂ Stunden in eine Mischung von 93 ecm Schwefelsäure und 62 ecm Salpetersäure eingetragen. Es wird 2 Stunden bei +5⁰C weitergerührt. Man arbeitet, wie im Beispiel 2 angegeben, auf und erhält 55,6 g des salpetersauren dl-threo-i-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandioldisalpetersäureesters. Verseifung und Aufarbeitung wie im Beispiel 1. Man erhält das dl-threo-i-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-(i,3) vom Schmelzpunkt 142 bis 144⁰C.

Beispiel 4

10 g dl-threo^^-Dimethyl-S-acetylamino-ö-phenyl-2,3-dioxan, hergestellt gemäß Beispiel 4 der deutschen Patentschrift 972 617, werden unter Rühren und Kühlung bei —5⁰C in eine Mischung von 15 ecm konz. H₂SO₄ und 15 ecm rauchender HNO₃ (1,51) in kleinen Anteilen eingetragen. Nachdem Lösung eingetreten ist, läßt man noch einige Stunden bei 0 bis 3°C weiterrühren und gießt dann die auf -15⁰C abgekühlte Reaktionsmischung in 100 ecm 5°/_oige Sulfaminsäurelösung. Nach mehrstündigem Stehen versetzt man mit 100 ecm io°/₀iger Schwefelsäure und 5 g Sulfaminsäure und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Man läßt erkalten, neutralisiert mit Natronlauge und verrührt bei Zimmertemperatur mit 5 ecm Benzaldehyd, wobei gleichzeitig so viel verdünnte Natronlauge zugetropft wird, daß die Lösung immer schwach alkalisch reagiert. Die sich abscheidende Schiffsche Base wird nach etwa 1 Stunde abgesaugt und mit Wasser und Äther gewaschen, Reinigung durch Um-

kristallisation aus Methanol. Schmelzpunkt 158 bis 160⁰C. Ausbeute 8,3 g (etwa 70% der Theorie).

Beispiel 5

45 g L-threo^^-Dimethyl-s-ammo-ö-phenyl-i^-dioxan ([a] ²S = —44°) werden in 220 ecm Äther gelöst und unter Kühlung mit einer Mischung von 110 ecm Eisessig und 25,5 ecm Salpetersäure (1,41) versetzt. Nach dem Stehen über Nacht scheiden sich 41 g salpetersaures L-threo-i-Phenyl-2-amino-propandiol-(1,3) vom Schmelzpunkt 172 bis 173⁰C aus.

40 g dieses Nitrats werden unter Rühren und Kühlen in 120 ecm einer Mischung gleicher Teile konz. Schwefelsäure und rauchender Salpetersäure innerhalb von 1³/₄ Stunden bei —10° C eingetragen. Es wird noch 4 Stunden bei o° C weitergerührt und die Reaktionslösung dann in 400 ecm eiskalte 5%ige SuIfaminsäurelösung eingetragen. (In einem mit gleichen Mengen ausgeführten Parallelversuch schieden sich nach einigem Stehen 49 g L-threo-i-(p-Nitrophenyl)-2-amino-i_J3-propandiol-disalpetersäureesternitrat vom Schmelzpunkt 144⁰C aus.) Anschließend wird nach Zusatz von 490 ecm 20%iger H₂SO₄ und 25 g SuIfaminsäure 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das entstandene Nitroaminodiol, wie im Beispiel 2 angegeben, mit Benzaldehyd in Form ihrer in Wasser schwerlöslichen Schiffschen Base isoliert; es werden 35,3 g vom Schmelzpunkt 146 bis 147⁰C erhalten, [a] ^sg = -93,16° (Pyridin).

Beispiel 6

Eine Lösung von 10 g dl-threo-i-Phenyl-2-aminopropandiol-(i,3) in 50 ecm Wasser wird nach Zusatz von 6,6 g Benzaldehyd etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur geschüttelt. Dabei scheidet sich das Kondensationsprodukt kristallinisch ab. Es wird abgesaugt, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 14,7 gvomSchmelzpunkti48°C. Das so erhaltene Kondensationsprodukt wird bei — 10⁰C in 75 ecm Salpetersäure (1,52) im Laufe von etwa 20 Minuten eingetragen. Anschließend wird noch 3¹Z₂ Stunden bei 0⁰C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann in 300 ecm Eiswasser gegossen. Die abgeschiedene, mit Kristallen durchsetzte zähe Masse

wird vom Wasser abgetrennt und mit Äther verrieben. Das hierbei erhaltene kristallinische Produkt wird abgesaugt, zunächst mit Äther, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 12,3 g eines bei 155 bis 156⁰C schmelzenden Produktes erhalten, das identisch ist mit dem in den Beispielen 1, 2 und 3 erhaltenen Nitrat des dl-threo-i-(p-Nitrophenyl)-2-amino-i,3-propandiol-disalpetersäureesters.DasRohprodukt wird ohne weitere Reinigung durch 3stündiges Kochen mit 100 ecm 5n-H₂SO₄ unter Zusatz von 5 g Harnstoff verseift und aus der Verseifungslösung das dl-threo-p-Nitrophenyl-2-amino-propandiol-(i,3), wie im Beispiel 4 beschrieben, in Form seiner Schiffschen Base isoliert. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Methanol 157 bis 160⁰C.

. .

Beispiel 7

15 g dl-threo-2,6-Diphenyl-5-amino-i,3-dioxan, hergestellt gemäß Beispiel 1 der deutschen Patentschrift 972 617, werden unter Rühren und Kühlung bei -15⁰C in etwa 1 Stunde in ein Gemisch von 20 ecm konz. Schwefelsäure und 25 ecm Salpetersäure (1,51) eingetragen. Man läßt dann noch 3 Stunden unter Kühlung mit Eiswasser rühren und gießt die erhaltene gelbliche Lösung in 250 g Eis wasser. Nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertemperatur trennt man die abgeschiedene halbfeste Masse von der wäßrigen Lösung ab und verreibt mit Äther. Das so erhaltene kristallinische Produkt wird abgesaugt und mit Äther und Wasser gewaschen. Reinigung durch Umkristallisieren aus heißem Wasser. Man erhält ¹SiS S des bei 159⁰C schmelzenden Nitrats des dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-amino-propandiol-i,3-disalpetersäureesters.

Dieses Nitrat wird, wie im Beispiel 2 angegeben, verseift und aus der Verseifungslösung des p-Nitroaminodiol mit n-Butyraldehyd in Form eines in Wasser schwerlöslichen Kondensationsproduktes (Schiffsche Base) wie folgt isoliert: Nach Neutralisation mit Natronlauge setzt man 4 ecm n-Butyraldehyd zu und rührt bei Zimmertemperatur, wobei das Reaktionsgemisch durch Zutropfen von verdünnter Natronlauge schwach alkalisch gehalten wird. Nach etwa ι bis 2 Stunden ist die Abscheidung des kristallisierten Kondensationsproduktes beendet. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet. Ausbeute 92% der Theorie. Schmelzpunkt 104⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus Äther schmilzt das Produkt bei 107 bis 108⁰C.

Claims

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Herstellung von kernnitrierten threo-i-Phenyl-2-amino-propandiolen-(i,3)imZuge der Chloramphenicol-Synthese, dadurch gekennzeichnet, daß man threo-i-Phenyl-2-amino-propandiole-(i,3) der allgemeinen Formel

NH-X

CH-CH-CH,-OH

OH

in welcher X Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure bedeutet, oder deren Säureadditionssalze in der Kälte mit üblichen Nitrierungsmitteln behandelt, die entstandenen Salpetersäureester •—■ gegebenenfalls in Gegenwart von nitritauffangenden Mitteln — einer sauren Verseifung unterwirft und aus dem Verseifungsgemisch die kernnitrierten Aminodiole nach an sich bekannten Methoden isoliert.
2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe solche Derivate der Aminodiole bzw. deren Salze verwendet, welche durch die Nitrierungsmittel leicht zu den Aminodiolen der threo-Reihe aufgespalten werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die optisch aktiven Formen der Ausgangsstoffe verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensprodukte

aus dem Reaktionsgut als Schiffsche Basen abscheidet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als nitritauffangende Mittel Harnstoff oder Sulfaminsäure zusetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. ehem. Soc, Bd. 71, S. 2463.bis 2469 Archiv f. Pharmazie, Bd. 252, S. 89 ff. (1914); ; 10 Bull. Soc. Chim., Bd. 11, S. 470 bis 480 (1944); USA.-Patentschriften Nr. 1892532, 2483885,

2514377; deutsche Patentschrift Nr. 862 302; belgische Patentschrift Nr. 505 352. 15

In Betracht gezogene ältere Patente: Deutsches Patent Nr. 1 003 227.

© 909 645/31 11.59