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Publication number: DEC0009455MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 4. Juni 1θ54 Bekanntgemacht am 2. August 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 20-Ketopregnanen, die in 2i-Stellung eine Oxy- oder Acetoxy-, in 16-Stellung eine freie oder eine veresterte bzw. verätherte Oxygruppe, in 3-Stellung eine freie Ketogruppe und eine Doppelbindung in 4, (5)-Stellung enthalten. Diese 20-Ketopregnane sind besonders wertvoll, weil sie die Wirkung von bis jetzt nicht bekannten Nebennierenrindenhormonen aufweisen. Sie können daher als Heilmittel Verwendung finden.

Es ist an sich bekannt, Verbindungen der Nebennierenrindenhormonreihe durch Einführung einer Äcyloxygruppe in die 21-Stellung von 20-Ketopregrianen, die in 16-Stellung unsubstituiert sind, mit Metallacylaten oder Aryljodosoacylaten herzustellen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man Bleitetraacetat auf in 21-Stellung unsubstituierte 20-Ketopregnane, welche in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxyl- oder Ketogruppe und in 16-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe besitzen, einwirken läßt, in auf diese Weise erhaltene Verbindungen mit einer freien Oxygruppe oder einer funktionell abgewandelten Oxy- oder Ketogruppe in 3-Stellung diese Gruppe nach bekannten Methoden in eine freie Ketogruppe überführt, in die in 4 (5)-Stellung gesättigten Verbindungen in an sich bekannter Weise eine

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4 (5)-ständige Doppelbindung einführt und, wenn erwünscht, funktionell abgewandelte Oxygruppen in i6- und 2i-Stellung teilweise oder vollständig in Freiheit setzt.

Die 4"Pregnen-3, 2O-dion-i6,2i-diole bzw. ihre funktionellen Derivate besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen das i6a-Oxy-desoxycorticosteron und das i6/S-Acetoxy-i7aoxy-desoxycorticosteronacetat eine ausgesprochene

ίο Nebennierenrindenhormohwirkung auf, welche in der Art der Wirkung von ähnlichen in i6-Stellung unsubstituierten Verbindungen abweicht und sie teilweise übertrifft. So weist z. B. iöa-Oxy-desoxycorticosteron nach einer Bestimmungsmethode für die Wasser-Natrium- und Kalium-Retention, welche eine Modifikation des von Kazawa angegebenen Testes für die Natriumretention darstellt, in bezug auf Wasser- und Natriumretention ein sehr ähnliches Verhalten wie Desoxycorticosteron auf; gegenüber der Kaliumausscheidung weist es j edoch ein völlig verschiedenes Verhalten auf, indem bei steigenden Dosen die gesteigerte Kaliumausscheidung wiederum herabgesetzt wird. Eine ähnliche Wirkung in sogar noch höherem Maße weist das x6ß, 17a-Dioxy-desoxycorticosteron-16, 21-diacetat auf. Ferner ist z. B. das i6/5, I7a-Dioxydesoxycorticosteron-16, 21-diacetat dem I7a-Oxydesoxycorticosteron (Reichstein's Substanz S) auch in bezug auf Wirkungsintensität überlegen, indem z. B. eine sichtliche Wirkung bei ersterer schon bei einer Dosierung von 5 bis 10 γ eintritt, wogegen bei letzterer ein solcher Effekt erst bei Verabreichung von 100 bis 400 γ festzustellen ist.

In den Ausgangsstoffen können weitere Substituenten vorhanden sein, namentlich freie oder funktionell abgewandelte Hydroxyl- oder Ketogruppen, z. B. eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe in 17-Stellung und bzw. oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe oder Ketogruppe in Ii-Stellung. Ferner können Doppelbindungen vorhanden sein, so z. B. ausgehend vom Kohlenstoffatom 5.

Als veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen in 16-Stellung kommen insbesondere in Betracht Estergruppen mit den Resten der Essigsäure, Trimethylessigsäure, Propionsäure, 4-Methyl-5-acyloxyvaleriansäuren, Benzoesäure, Kohlensäuremonobenzylester, Kohlensäuremonodiphenylmethylester, Methansulfonsäureoderp-Toluolsulfonsäure und Äthergruppen, z.B. Alkoxy-, wie Methoxy- oder Propyloxygruppen, Aryloxy-, wie Phenyloxy- oder Tolyloxygruppen, Aralkoxy-, wie Benzyloxy-, p-Methylbenzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Triphenylmethoxygruppen, oder solche mit heterocyclischen Resten, wie dem Dihydropyranylrest.

Zur Umsetzung mit Bleitetraacetat werden die genannten Verbindungen in Lösungsmitteln gelöst oder suspendiert. Als Lösungsmittel verwendet man insbesondere Essigsäure, oft mit einem Zusatz von Acetanhydrid und gegebenenfalls eines weiteren inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels, wie Hexan, Heptan, Benzol oder Toluol. Im allgemeinen verwendet man Temperaturen um 70⁰. Zur Vermeidung der oft teilweise auch in 17-Stellung eintretenden Reaktion kann man aber bei wesentlich tieferen Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart kleiner Mengen Katalysatoren, wie Säuren oder Bortrifluorid, arbeiten.

Die Umwandlung der Umsetzungsprodukte der genannten Ausgangsstoffe mit Bleitetraacetat in die physiologisch wirksamen Verbindungen wird nach bekannten Methoden ausgeführt. Insbesondere kann eine Acyloxygruppe in 3-Stellung durch gelinde Einwirkung alkalischer, saurer oder umesternder Mittel, beispielsweise durch Hydrogencarbonatlösung oder verdünnte Mineralsäuren, hydrolysiert werden.

In den nach' dem erfmdungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verfahrensprodukten, die eine freie 3-ständige Hydroxylgruppe tragen, läßt sich diese in an sich bekannter, Weise durch dehydrierende Mittel, wie Chromsäure in Eisessig, Chromsalze in einem sauren Mittel, Chromtrioxyd-Pyridin- Komplex, Permanganate, Metallalkoholate oder -phenolate in Ketonen, N-Bromacetamid beispielsweise in Dioxan-Wasser oder Pyridin-tert-Butanol, Hypohalogenite, Erhitzen mit Metallen oder Metalloxyden, wie Kupferoxyd, in eine Ketogruppe umwandeln. Eine Doppelbindung in 5, 6-Stellung läßt sich vorübergehend durch Anlagerung von Halogen,oder Halogenwasserstoff oder durch Überführung der entsprechenden Steroide in 3,5-Cyclosteroide (vgl. HeIv. Chim. Acte, Bd. 34, 19.51, S. 1682) schützen. Sie wird dann verfahrensgemäß in bekannter Weise direkt oder indirekt in eine 4 (5)-ständige Doppelbindung verwandelt.

iö-Acyloxygruppen in in 17-Stellung unsubstituierten Verbindungen können ebenso wie die freien Substituenten in dieser Stellung bei der Hydrolyse leicht unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten werden. Aralkoxy-, z. B. Benzyloxygruppen, und entsprechende Kohlensäureester lassen sich meist schon durch vorsichtige Hydrierung, z. B. in Gegenwart eines Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators, spalten. Sie werden deshalb mit Vorteil z. B. in 16-Stellung verwendet, um die hier besonders leicht eintretende Abspaltung des Substituenten unter Ausbildung einer Doppelbindung zu vermeiden.

Die Verfahrensprodukte werden in üblicher Weise abgetrennt und gereinigt, beispielsweise durch Umkristallisieren, Chromatographie, z. B. nach dem Durchlaufverfahren, durch Verteilung zwischen nicht mischbaren Lösungsmitteln, beispielsweise nach dem Gegenstromverfahren, oder durch Sublimation.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt.

. Beispiel 1

Zu einer Lösung aus 1 Gewichtsteil 4-Pregnen-16/?, i7a-diol-3, 20-dion-i6-acetat in 50 Volumteilen Eisessig gibt man 0,9 Gewichtsteile Bleitetraacetat, erwärmt bis zum Verbrauch des Bleitetraacetates gelinde und gießt in Eiswasser. Die Suspension wird in Essigester aufgenommen, die Lösung mit verdünnter eiskalter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält

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man das 4-Pregnen-i6/3, 17α, 2i-triol-3, 2O-dion-i6, 21-diacetat vom F. = 167 bis i68°; [α] = +99° (in Chloroform).

Zur Verseifung der Acetatgruppen löst man 0,26 Gewichtsteile dieser Verbindung in 0,6 Volumteilen Methanol und gibt eine Methylatlösung aus 0,03 Gewichtsteilen Natrium und 2,2 Volumteilen Methanol zu. Nach 3 Minuten fügt man 1 Volumteil einer Mischung gleicher Volumteile Wasser und Methanol zu und säuert nach weiteren 3 Minuten mit 0,1 Volumteil Eisessig an. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt, mit 20 Volumteilen Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Aus dem mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschenen und getrockneten Chloroformextrakt erhält man nach Eindampfen des Lösungsmittels auf Zusatz von Aceton 0,18 Gewichtsteile eines Kristallisates. Durch Umkristallisieren aus Aceton und Isopropyläther gewinnt man eine Trioxyverbindung vom F. = 225 bis 227⁰;

[a]₀ = +ιοί⁰ (in Chloroform—Äthanol).

Der vorstehend verwendete Ausgangsstoff läßt sich vorteilhaft wie folgt gewinnen:

3 Gewichtsteile 16, i7a-Oxido-4-pregnen-3, 20-dion werden in 60 Volumteilen Eisessig gelöst und mit

•35 6 Volumteilen einer Mischung aus 10 Volumteilen Eisessig und 2,5 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach 8 Stunden wird die stark rote, fluoreszierende Lösung in 350 Volumteile Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert; die Benzolextrakte werden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem öligen gelben Rückstand gewinnt man durch Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan 1,83 Gewichtsteile rohes 4-Pregnen- τββ, i7a-diol-3, 2o-dion-i6-acetat. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol—Hexan und aus Aceton erhält man die reine Verbindung vom F. = 183 bis 184⁰; [α] % = + ioi° (in Chloroform), welche im Ultraviolettspektrum bei 242 m/i ein starkes Absorptionsmaximum (ε = i6 600) aufweist.

Zur Verseifung der Acetoxygruppe werden 0,5 Gewichtsteile dieser Verbindung in 15 Volumteilen Methanol gelöst, mit einer Lösung von 0,15 Gewichtsteilen Kaliumcarbonat in 5 Volumteilen Wasser ver- setzt und 25 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Ansäuern mit 0,2 Volumteilen Eisessig wird das Reaktionsgemisch auf 5 bis 7 Volumteile eingeengt, mit 70 Volumteilen Wasser versetzt und der Niederschlag abgenutscht. Das erhaltene

.50 Rohprodukt wird in feuchtem Zustand in Chloroform aufgenommen, mit 1 n-Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus den erhaltenen 0,41 Gewichtsteilen festem Rohprodukt gewinnt man durch Kristallisation aus einem Gemisch

.55 von Hexan und Aceton eine reine Dioxyverbindung vom F. = 217 bis 219⁰; [α] % = + 92⁰ (in Chloroform). Die Verbindung weist im Ultraviolettspsktrum bei 239 ταμ ein starkes Absorptionsmaximum (s = 16 150) auf.

Beispiel 2

Zu einer Lösung aus 10 Gewichtsteilen 5-Pregnen-3(3, i6a-diol-2O-on-3-formiat-i6-acetat in 500 Volumteilen eines Eisessig-Acetanhydrid-Gemisches (4:1) gibt man 13 Gewichtsteile Bleitetraacetat, erwärmt bis zum Verbrauch des Bleitetraacetats gelinde und gießt dann in Eiswasser. Die Suspension wird mit Äther — Chloroform (4:1) ausgeschüttelt, die Äther--Chloroformlösung anschließend mit verdünnter eis kalter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther — Pentan umkristallisiert, wobei das 5-Pregnen-3/3, 16a, 2i-triol-2O-on-3-formiat-i6a, 21-diacetat vom F. = 180 bis 182⁰ und der spezifischen Drehung [a] ²J = — 24° (in Chloroform) erhalten wird. Diese Verbindung reduziert alkalische Silberdiamminlösung rasch und stark.

Eine Lösung aus 1 Gewichtsteil 5 - Pregnen - 3/3, 16a, 2i-triol-2O-on-3-formiat-i6a, 21-diacetat in 50 Volumteilen Dioxan versetzt man bei 15 ° mit einer Lösung aus 0,5 Gewichtsteilen Kaliumbicarbonat in 5 Volumteilen Wasser und läßt 10 Minuten stehen. Die Lösung wird dann mit verdünnter Essigsäure neutralisiert und im Vakuum stark eingeengt. Den Rückstand löst man in Essigester, wäscht die Essigesterlösung mit ver-. dünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther oder Äther — Pentan erhält man das reine 5-Pregnen~3/?, i6ct, 2i-triol-2O-on-i6, 21-diacetat vom F/ = 157 bis 159,5°.

Zum Schutz der 5 (6)-ständigen Doppelbindung löst man 1 Gewichtsteil 5-Pregnen-3/3, 16a, 2i-triol-2o-on-16, 21-diacetat in 20 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff und versetzt die Lösung langsam mit einer Lösung aus 0,4 Gewichtsteilen Brom in 5 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff. Hierauf wird der Bromüberschuß im Vakuum entfernt. Nun gibt man zur Lösung des Dibromids bei 20° eine Lösung von 0,18 Gewichtsteilen Chromtrioxyd in 95 Volumteilen Eisessig und 5 Volumteilen Wasser und läßt 10 Stunden bei 20° stehen. Den Chromsäureüberschuß zersetzt man mit etwas Natriumbisulfitlösung und engt im Vakuum stark ein. Die erhaltene Suspension extrahiert man mit Essigester, wäscht die Essigesterlösung unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Den Rückstand löst man hierauf in 40 Volumteilen Aceton, versetzt ihn mit einer Lösung von Chrom-(2)-chlorid (hergestellt aus 9 Gewichtsteilen Chrom-(3)-chlorid) und läßt 20 Minuten bei 20° stehen. Die Reaktionslösung versetzt man mit Wasser, dampft das Aceton im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Das so gewonnene Rohprodukt wird an 30 Gewichtsteilen alkalifreiem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die mit Benzol und Äther eluierten Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton-Petroläther-Gemischen und erhält das 4-Pregnen-i6a, 2i-diol-3, 2O-dion-i6, 21-diacetat vom F. = 150,5 bis 153⁰; [α] " = +113° (in Äthanol). Diese Verbindung reduziert Silberdiamminlösung rasch und stark und zeigt bei 240 ταμ (ε max. = 16 400 in Alkohol) eine starke Ultraviolet tabsorption.

Die beiden Acetoxygruppen lassen sich wie folgt hydrolysieren: Eine angereicherte aktive Cholin-

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esterase-Fraktion wird mit ioo Volumteilen einer sterilen verdünnten wäßrigen Natriumacetatlösung versetzt. Unter gutem Rühren wird dann zwischen 30 bis 37⁰ eine Lösung von 1 Gewichtsteil 4-Pregnen-5' 16a, 21-CÜ0I-3, 2O-dion-i6, 21-diacetat in wenig Aceton und etwas Toluol zugegeben. Die entstandene Suspension rührt man 2 bis 3 Tage bei der gleichen Temperatur, extrahiert sie dann mit Essigester, wäscht den Extrakt mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an 30 Gewichtsteilen Silicagel und erhält aus den eingedampften Äther-Essigester- und Essigester-Eluaten nach Umlösen aus Aceton und Methanol das in Nadeln kristallisierende 4-Pregnen-16a, 2i-diol-3, 20-dion vom F. = 203 bis 205⁰; [α] I« = -|- 114,5° (in Äthanol); λ max. 241 ταμ, ε = i6 300 (in Äthanol).

Zur Monoacetylierung löst man 1 Gewichtsteil 4"Pregnen-i6a, 2i-diol-3, 20-dion in Aceton, versetzt mit Benzol und dampft im Vakuum ein. Die so getrocknete Verbindung löst man in 15 Volumteilen trockenem Pyridin, gibt 3,9 Volumteile einer io%igen Essigsäureanhydridlösung in trockenem Benzol zu und läßt 20 Stunden bei 20⁰ stehen. Die Reaktionslösung wird dann mit etwas Wasser versetzt und im Vakuum bei 35° eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Äther—Chloroform (4 :1) auf, wäscht die Lösung in der Kälte mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Zur Reinigung wird der Rückstand in Benzol gelöst und an 30 Gewichtsteilen alkalifreiem Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus den eingedampften Äther-Essigester-Eluaten läßt sich etwas unverändertes 4-Pregnen-i6a, 2i-diol^J3, 20-dion gewinnen. Aus den weiteren Essigestereluaten trennt man das 4-Pregnen-i6a, 2i-diol-3, 2O-dion-2i-acetat ab. Aus Methanol—Äther kristallisiert es in Prismen vom F. = 207 bis 209⁰.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Pregnen-3/?, i6a-diol-2O-on-3-formiat-i6-acetat läßt sich z. B. aus dem 5-Pregnen-3/?, i6a-diol-2O-on-3-formiat-16-phenylacetat durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators in Äthanollösung und anschließende Acetylierung des Hydrierungsproduktes mit Acetanhydrid und Pyridin bei 20° gewinnen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von in 4-Steilung ungesättigten Pregnan-i6-ol-3,20-dionen, welche in 21-Stellung eine freie oder acetylierte Oxygruppe tragen und in denen die 16-ständige Oxygruppe auch verestert oder veräthert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in 21-Stellung unsubstituierte in 3-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierte 20-Ketopregnane, welche in 16-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Oxygruppe besitzen, in bekannter W^ei^{se m}it Bleitetraacetat umsetzt, in den erhaltenen Verbindungen, sofern sie eine freie Oxygruppe oder eine funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe in 3-Steilung, enthalten, diese Gruppe nach bekannten Methoden in eine freie Ketogruppe überführt, in die erhaltenen Verbindungen, sofern sie in 4 (5)-Stellung gesättigt sind,in bekannter Weise eine 4 (5)-ständige Doppelbindung einführt und, wenn erwünscht, funktionell abgewandelte Oxygruppen in 16- und 21-Stellung in bekannter Weise teilweise oder vollständig in Freiheit setzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 20-Ketopregnane, welche in i6cc- oder i6/3-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Oxygruppe besitzen, als Ausgangsstoffe verwendet.