DEG0003117MA - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Tetrahydrochinolinderivaten - Google Patents

Description

Dr. Fritz ZumsteIn Patentanwalt

J. R. GEIGY A. G. ΜΒβΑ·· 3,Nymphenbgritr.41

BASEL ι 6 (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von/basisch substituierten Tetrahydroohinolinderivaten.

Basisch substituierte Tetrahydrochinolindsrivate der allgemeinen Pormel

- Im

CH_r

^ ^ K^{/ 2}

Ah₂

worin Am einen niedrigmolekularen Dialkylaminorest oder

einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinorest,

R einen gegebenenfalls durch Halogen oderniedrig^

Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls halogensubstituierten Thienylrest

bedeuten, sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie gefunden wurde, stellen dieselben pharmakologisch, z.B. antiallergisch, wirksame Verbindungen dar. Vorliegendes Patent betrifft nun die Herstellung dieser Verbindungen, sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

Die neuen Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel kann man herstellen, indem man in^irtVfertiär-

substituierte^3-Amino-tetrahydrochinolin^er allgemeinen

Pormel _CH

,/Ν/ ^2XCH-Am I

VW^ch2

worin Am die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols der allgemeinen Formel

R-CH₂- OH

in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, einen Rest der allgemeinen Formel

R - CH₂ -

einführt, wobei

R stets die oben gegebene Bedeutung hat, Zu den als Ausgangsmaterialien benötigten tertiärsubstituierten 3-Amino-tetrahydrochinolinen gelangt man beispielsweise durch Umsetzung von 3-Halogen-chinolinen mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel

Am-H

worin Am die oben gegebene Bedeutung hat, und anschliessende Tetrahydrierung. Diese kann sowohl mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. in Gegenwart von Platinkohle bei erhöhter Temperatur und Druck_r als auch mittels nascierendem Wasserstoff; z.B. durch Natrium und Alkohol erfolgen.

Als 3-Halogen-chinolin ist das 3-Brom-chinolin auf dem Wege über das Chinolinperbromid nach Claus und Collisctoonn, sCyi^, 2766 (1886) am besten zugänglich, 3-Chlorchinoline erhält man aus den entspreci -nden Chinolinen durch

Behandlung mit Schwefeldichlorid nach Edinger und Lubherger₉ ^$-np<*f(2), 54 (1896), Sg^ 348.

Als niedrigmolekulare Dialkylamine kommen insbesondere Eimethylamin sowie Diäthylamin und Methyl-Sthylamin₉ im weiteren auch Methyl-propylamine, Methyl-butylamine, Dipropylamine und Dibutylamine in Präge, Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin sind ebenfalls geeignet, sie können als Verbindungen mit zwei unter sich verbundenen Alkylresten betrachtet werden.

Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel

R - CH₂OH

kommen insbesondere Halogenwasserstoffsäureester, ferner -z.B. auch Arylsulfensäureester in Betracht« Im einzelnen seien beispielsweise genannt;

Benzylchlorid, p-Toluolsulfonsäure-benzylester, 2-Chlor- und 4-Chlor-benzylchlorid, 4-Brom-benzylchlorid, 2-Brombenzylchlorid, 3,4-Diniethoxy-benzylchlorid, 4-Aethoxy-benzylbromidj 2-Chlormethyl-thiophen und 3-Chlormethyl-2-chlorthiophen« Ihre Umsetzung mit den tertiärsubstituierten 3-Amino-tetrahydrochinolinen geschieht vorteilhaft in einem inerten organischen lösungsmittel, wie' z.B. Benzol oder Xylol, unter Erhitzen. Als säurebindende Mittel kommen, hierbei insbesondere Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Natrium oder Kalium, womit man das basisch substituierte Tetrahydrochinolin unmittelbar vor der Umsetzung in sein Alkalisalz überführen kann, im weiteren auch Pyridin,

Kaliumcarbonat sowie überschüssiges basisch substituiertes Tetrahydrochinolin in Frage.

Durch Anlagerung von Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z,B„ von Methyljodid, Dimethylsulfat₈ Aethylbromi<~. rder Benzylchlorid entstehen aus den tertiären Basen in üblicher Weise quaternäre Ammoniumverbindungen.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure; Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, AepfelsMure, Weinsäure, Citronensäure_f Benzoesäure, Phthalsäure bilden die tertiären Basen in Wasser lösliche Salze„

Die neuen Verbindungen sollen therapeutische Verwendung finden*

Das nachstehende Beispiel ssll zur Erläuterung der Erfindung dienen. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, soweit nichts anderes bemerkt, wobei sich Oewichtsteile zu Volumteilen wie g zu cm verhalten. ^?-e—ü*- /ioo o-gries,

Beispiel

a) 3-Dimethylamino-chinolin.

30 Teile 3-Brom-chinolin (Ep₁₁H0-14-2°) und 100 Teile 40^iges wässeriges Dimethylamin werden 12 Stunden auf 160° im Autoklaven erhitzt. Nach dem Erkalten wird herausgespült, in Aether aufgenommen und die Aetherlösung gründlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Aethers wird der Rückstand im Hochvakuum fraktionierte, wobei das 3-Dimethylamino-chinolin bei 126-128° unter 0,1 mm Druck übergeht«

b) 3-Dimethylamino-tetrahydrochinolin.

50 Teile 3-Dimethylamino-chinolin werden in 200 Volumteilen Aethanol in Gegenwart von 2 mal 2,5 Teilen Platinkohle bei einer Temperatur von 130-140° und einem Druck von 150 At. hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Das erhaltene 3-Dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydrochinolin siedet bei 102-105° unter 0,1 mm Druck.

c) l-Benzyl-3-dimethylamino-tetrahydrochinolin.

Zu einer Lösung von 18 Teilern 3-Dimethylaminotetrahydrochinolin in 100 Volumteilen abs-i'Benzol tropft man bei 50-60° eine Suspension von 4 Teilen Natriumamid in 50 Volumteilen absvBenzol. Nach dem Zutropfen wird noch eine Stunde bei 70-80° gerührt. Dann wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und eine Lösung von 13 Teilen Benzylchlorid in 50 Volumteilen absV'Benzol zugetropft. Nach dem Zutropfen kocht

man 6-8 Stunden unter Rückfluss.

Man giesst auf Eis und ä'thert gründlich aus» Die "basischen Anteile werden der Aetherlösung mit verdünnter Salzsäure entzogen_s der Salzsäureauszug geklärt, alkalisch gestellt und ausgeäthert. Diese Aetherlösung wird getrocknet, der Aether abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert» Das erhaltene l-Benzyl-3-dimethylaminotetrahydrochinolin siedet bei 14-3-145° unter 0,05 mm Druck, das Chlorhydrat schmilzt bei 165-166°

In analoger Weise lässt sich das l-(4'-Chlorbenzyl)-3-dimethylamino-tetrahydrochinolin vom Kp_n ^160-161° ChlorhydratF 231-233,5°;

das l-(4'-Methoxy-benzyl)-3-dimethylamino-tetrahydrochinolin vom Kp_{Q g} 185-187°, Chlorhydrat P 217-218°5

das l-(3',4'-Dirnethoxy-benzyl)-3-dimethylamino-tetrahydrochinolin vom Kp_{n 2} 205-207°, Chlorhydrat P 216-217°, sowie auch

das l-^Thienyl-(2')-methylJ-3-dimethylamino-tetrahydrochinolin vom Kp_n , 152°, Chlorhydrat P 178-179°;

das l-Benzyl-3-piperidino-tetrahydrochinolin vom Kp_{n x} 180-184°, Dichlorhydrat P 188-190°5

das l-Benzyl-3-morpholino-tetrahydroohinolin vom Smp\ 88°, Dichlorhydrat P 146-147°; sowie auch

l-Benzyl-3-diäthylamino-tetrahydrochinolin, ty-o 1 ⁷^^er0 _f l-Benzyl-3-dibutylamino-tetrahydrochinolin, ^f³· _{ΰ r} "⁷^ _/j|r-44^JL—Me4hcy diä thyl amr-n ua ■I

Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von neuen "basisch substituierten Tetrahydrochinolinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man in^einycertiMr substituierte^' 3-Amino-tetrahydrochinolin/der allgemeinen Formel

   OH -- Am

   \Ahh/^ch2

   worin Am einen niedrigmolekularen Dialkylaminorest oder

   einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinorest bedeutet, einen Rest der allgemeinen Formel

   R-CH₂- ;

   worin R einen gegebenenfalls «4-^Halogen oder niedrigeh Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls halogensubstituierten

   Thienylrest

   bedeutet, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols der allgemeinen Formel

   R-CH₂- OH

   in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in an sich bekannter Weise einführt, und gewünschtenfalls das so erhaltene basisch substituierte Tetrahydrochinolinderivat der allgemeinen Formel

   ⁷ CH - Am

   ^CH₂

   worin Am, und R die oben gegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, oder mit anorganischen oder organischen Säuren in seine quaternären Ammoniumverbindungen bezw. in seine Salze überführt.