DEM0016736MA

DEM0016736MA -

Info

Publication number: DEM0016736MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 19. Dezember 1952 Bekanntgemacht am 27. September 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur alkalischen Hydrolyse von 4~Pregnen-i7 et, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-2i-acylaten zu 4-Pregnen-17a, 2i-diol-3, 11, 20-trion (Cortison, freier Alkohol) sowie von 4-Pregnen-ii ß, 17a, 2i-triol-3, 20-dion-21-acylaten zu 4-Pregnen-n β, τγ a, 21-triol-3,20-dion (Hydrocortison, freier Alkohol). Die freien, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Alkohole sind für viele therapeutische Verwendungszwecke gegenüber den entsprechenden 21-Acylaten, z. B. den entsprechenden Acetaten, des Cortisons und Hydrocortisons bevorzugt. Beispielsweise sind die freien Alkohole verhältnismäßig wasserlöslich und so für intravenöse Anwendung besser geeignet als' die weniger löslichen Acetate. Auch als Ophthalmica werden. Lösungen von Cortison (freier Alkohol) gegenüber Suspen»- sionen des weniger löslichen Cortisonacetates bevorzugt, weil Cortisonacetatsuspensionen zu Reizungen neigen.

Zur Hydrolyse der 4-Pregnen-i7_/e, 21-diol-3, 11,2o-trion-2i-acylate wurden bisher Säuren oder schwache Alkalien als Hydrofeierungsmittel verwendet. Diese bekannten Verfahren erforderten aber gewöhnlich etwa 2 Tage und ergaben nur eine Ausbeute von etwa 75% der Theorie an dem gewünschten Cortison (freier Alkohol). Es wurde bisher als nicht möglich angesehen, die Hydrolyse

609 620/4&8

M 16736 IVb/12ο

von 4~P^regⁿ'^enrI7^0!> 2i-diiol-3, ii, 20-trion- oder 4-Pregnen- 11 ß, 17a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acylaten unter stark alkalischen Bedingungen durchzu-

'"-"' führen, weil man wußte, daß die Steoride, die in der 17-Stellung des Moleküls eine Seitenkette

<■ -CHGOCH₂OR oder -C(OH)COCH₂OR (R = Acyl) haben, außerordentlich empfindlich gegen starke Alkalien sind und die Behandlung von Steroiden einer solchen Struktur mit detartigen Mitteln gewöhnlich zu Abbau und Umlagerungen führt.

Demgegenüber wurde nun gefunden, daß man den gewünschten freien Alkohol in einer Ausbeute bis zu etwa 92%) der Theorie erhalten kann, wenn man ein 4-PregneB-17a, 21-diol-3, 11,20-trion-21-acylat, wie Cortisonacetat, oder ein 4-Pregnen- 11 ß, 17a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acylat, z.B. Hydrocortisonacetat, in alkoholischer Lösung mit etwa ι Äquivalent starkem Alkali behandelt. Als starkes Alkali verwendet man gewöhnlich ein Alkalihydroxyd,"wie Kaliumhydroxyd, ein Alkalialkoholat, wie Natriumäthylat oder Natriummethylat. Die Hydrolyse wird vorteilhaft bei Raumtemperatur (d.h. bei etwa 25⁰) durchgeführt, während die reagierende Lösung in Berührung mit

"■ einer sauerstofffreien Atmosphäre, z.B. mit Wasserstoff oder Stickstoff, gehalten wird. Unter diesen Bedingungen ist die Hydrolyse nach etwa 4 bis 8 Minuten im wesentlichen, vollständig verlaufen.

Die Verseifung der genannten Verbindungen mit starkem Alkali hat nicht nahegelegen. Reichs te in hat davor gewarnt, starke Alkalien für die Verseifung der 21 ständigen Estergruppe von Cortison und Hydrocortison zu verwenden und daher diesbezügliche Versuche in der Wärme und Kälte nur mit schwachem Alkali durchgeführt. Es wurde demgegenüber die überraschende Feststellung gemacht, daß entgegen der Auffassung der Fachwelt 21 ständige Estergruppen mit 1 Äquivalent starkem Alkali mit dem Erfolg hydrolysiert werden können, daß der freie Alkohol in einer Ausbeute von etwa 94% der Theorie erhalten wird.

Nach Beendigung der Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch, vorzugsweise durch Zusatz einer schwachen Säure, wie Essigsäure, gegen Lackmus sauer gestellt und dann im wesentlichen zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird nun mit Wasser angeschlämmt und der kristalline freie Alkohol aus dieser, Suspension abgetrennt. .Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfmdungs-' gemäße Verfahren. _; \ . .·:■·. ·■·-,!· , . : .,. ■■

Bei sρ ie 1 i ' ';

ig (0,00248 Mol) Cortisonacetat ,,wurde : in 25 ecm warmem. absolutem Methanol gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt.· Hierzu wurden 10 ecm einer, methylalkoholischen Natriummethylatlösung gegeben, .. die ^: 1 Äquivalent NaOCH₃ (0,00248 Mol) enthielt. Die Lösung, die sofort hellgelb wurde, wurde.4 Minuten- gerührt. Es wurde ein Strom Stickstoff -direkt; in das Gefäß: geleitet, welches die Lösung ,enthielt, so daß der Stickstoff die .Oberfläche .,der Lösung, ,sowohl..,.._ während des Lösens des Cortisonacetatesals auch während der anschließenden Reaktion des Cortisonacetates mit der methylalkoholischen Lösung von Natiriummethylat überspülte.

Unmittelbar nach dem', 4minütigen Rühren wurde die methylalkoholische Lösung mit 1 ecm wäßrigem Methanol (welches 1 Äquivalent Wasser enthält) versetzt und das Rühren 3 Minuten fortgesetzt. Nun wurden 25 ecm Eiswasser und innerhalb einer weiteren Minute 1,5 ecm wäßrige Essigsäure zugesetzt, die 1 Äquivalent Essigsäure je ecm enthält. Daraufhin verschwand die gelbe Farbe der Lösung. Die entstandene Lösung war gegenüber Lackmus sauer und wurde im Vakuum zwischen etwa 30 und 45° zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 50 ecm Wasser verrieben und der so entstandene Schlamm auf etwa o° abgekühlt. Die feine Masse, die ausfiel, wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,838 g im wesentlichen reines Cortison (freier Alkohol); Schmelzpunkt 219 bis 220⁰, Ausbeute etwa 93,7°/» der Theorie.

Beispiel 2

ι g (0,00248 Mol) Cortisonacetat wurde in 25 ecm warmem absolutem Methanol gelöst. Diese Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit, 10 ecm einer .methylalkoholischen Lösung von Kaliumhydroxyd, versetzt, die 1 Äquivalent KOH (0,00248 Mol) enthält. Die Lösung wurde sofort hellgelb und wurde 4 Minuten gerührt. Ein Stickstoff strom wurde in das Reaktionsgefäß eingeleitet, so daß die Oberfläche der Lösung sowohl während des Lösens des Cortisonacetates als auch während der nachfolgenden Reaktion des Cortisonacetates· mit dem methylalköholischen Kaliumhydroxyd mit Stickstoff überspült war.

Unmittelbar nach dem 4minütigen Rühren wurde 1 ecm wäßriges Methanol zugesetzt, welches ι Äquivalent Wasser enthielt. Das Rühren wurde 3 Minuten fortgesetzt. Dann wurden 25 ecm Eiswasser und im Verlauf einer weiteren Minute 1,5 ecm wäßrige Essigsäure zugesetzt, die 1 Äquivalent Essigsäure im ecm enthielt. Dabei verschwand die gelbe Farbe der Lösung. Diese war gegenüber Lackmus sauer und wurde bei etwa 30 bis 45° im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 50 ecm Wasser angeschlämmt und ,auf etwa o° gekühlt. Die ausfallende feine weiße Masse wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt o,843^g₁.im wesentlichen' reines. Cortison,, (freier..,;Alkohol); Schmelzpunkt 219 bis 220°; Ausbeute etwa..94,2⁰Yq der Theorie. ;■ ->■■> ■..·■■■..·. Ί,· ·,··■■·:..·;■■.;...·.■..■:··:'·■

Beispiels

Eine Lösung von 6,48;g ,,(0,12 Mol),, Natraummethylat in 3.000 ecm absolutem ,Methanol...wurde unter Rühren zu 48*30 g (0,1.2 Mol) Cortisonacetat zugesetzt. Alle Bestandteile wurden, vor und,.während des Zusatzes des Natiriummethylats, zum Cortisonacetat, in Berührung ,rni't einer.Wasserstoffr

620/488

M 16736 IVb/12 ο

atmosphäre gehalten. Das Gemisch aus Cortison^ acetat und methylalkohoHschem Natriummethylat wurde dann etwa io Minuten in Berührung mit einer Wasserstoffatmosphäre ziemlich kräftig gerührt, indem man einen langsamen Strom Wasserstoff über die Oberfläche der Lösung leitete. Dabei ging das gesamte Cortisonacetat in Lösung. Die Farbe der Lösung wurde gelb. Nach dieser iominütigen Reaktionszeit wurden io ecm Eisessig zugesetzt. Die Lösung wurde hellgrün. Proben zeigten, daß sie gegen feuchtes blaues Lackmuspapier sauer reagierte. Das Rühren der Lösung und der Wassenstoffistrom wurden unterbrochen und unlösliche Verunreinigungen, filtriert. Das FiI-trat wurde im Vakuum fast bis zur Trockne eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb.

Zu diesem kristallinen Produkt wurden 3 1 kaltes Wasser unter Schwenken zugesetzt. Man ließ die entstandene Aufschlämmung etwa 1 Stunde bei 5° unter gelegentlichem Schütteln stehen. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das kristalline Produkt zweimal mit je 100 ecm kaltem Wasser gewaschen und darauf dreimal mit je 250 ecm kaltem Wasser aufgeschlämmt. Das letzte Waschwasser reagierte gegenüber Alkacidpapier (auf Änderung des p_H-Wertes ansprechendes Papier, z. B. Lackmuspapier) neutral. Das gewaschene Produkt wurde nun auf konstantes Gewicht getrocknet. Man erhielt 39,58 g im wesentlichen reines Cortison (freier Alkohol); Schmelzpunkt 225,0 bis 226,8°; Ausbeute etwa 91,5% der Theorie. Die wäßrigen Mutterlaugen wurden mit Äthylacetat ausgezogen und die Auszüge mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde nun im Vakuum auf kleine Volumen eingeengt und auf '25° gekühlt. Dadurch erhielt man einen weiteren Anteil an Cortison in Form hellgelber Kristalle. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Man erhielt so viel im wesentlichen reines Cortison (freier Alkohol), Schmelzpunkt 224 bis 225,5°, daß die Gesamtausbeute an Cortison etwa 93,6⁴Vo der Theorie betrug.

B e i s ρ i e 1 4

Eine Lösung aus 1 g (0,00247 Mol) 4-Pregren^ 11/?, 17a, 2i-triol-3, 20-d'ion-21 -acetat (Hydrocortisonacetat) in 100 ecm absolutem Methanol wurde durch Erhitzen des Gemisches am Rückflußkühler und anschließendes langsames Abkühlenlassen auf Raumtemperatur hergestellt. Während der nachfolgenden Behandlung wurde die Lösung ständig geschüttelt und ihre Oberfläche mit Stickstoff überspült. 10 ecm methylalkoholisches Natriummethylat (0,00247 Mol NaOCH₃ je 10 ecm Lösung) wurden zu der methylalkoholischen Lösung von Hydrocortisonacetat zugesetzt, . worauf die Lösung schwachgelb wurde. Nach 5 Minuten wurde 1 ecm einer methylalkoholischen Lösung zugesetzt, die 0,045 g (0,00247 Mol) Wasser je ecm enthielt. Nach 3 Minuten wurden 50 ecm Wasser zugesetzt und unmittelbar danach 1,5 ecm einer methylalkoholischen Lösung, die 0,148 g (0,00247 Mol) Essigsäure je ecm enthielt. Die Lösung wurde wasserhell, und das Rühren sowie das Überleiten von Stickstoff wurden unterbrochen.

Die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft, dann wurden 10 ecm Wasser zugesetzt und die Suspension der weißen Feststoffe gekühlt und nitriert. Das Rohprodukt wurde dreimal mit je 5 ecm Eiswasser gewaschen und auf einem Dampfbad getrocknet, wodurch man eine feste körnige Masse vom Schmelzpunkt 206 bis 212° erhielt.

Durch Umkristallisieren aus Aceton-Äthylacetat erhielt man aus diesem rohen Produkt im wesentlichen reines weißes kristallines 4-Pregren-ii/S, 17 a, 2i-triol-3, 20-dion. (Hydrocortison); Schmelzpunkt 213 bis 2i6°.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂OH

C = O

OH

durch alkalische Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH„0R

C = O

R₁ H₃C I

H₃C

OH

in denen R₁ eine Keto- oder Hydroxylgruppe und R einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung in einem alkoholischem Mittel mit starkem Alkali unter Ausschluß von Sauerstoff durchführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Schweizerische Patentschrift Nr. 262 179; HeIv. Chim. Act., Bd. 21, 1938, S. 1184.