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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 3. Mai 1952 Bekanntgemacht am 12. Juli 1956Registration date: May 3, 1952. Advertised on July 12, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Dihydrostreptomycinmischsalze von verschiedenen Säuren, die sich durch ihre verhältnismäßig geringe Löslichkeit in Wasser auszeichnen, sowie ihre Verwendung zur Reinigung des Dihydrostreptomycins.The invention relates to the preparation of new dihydrostreptomycin mixed salts of various Acids, which are characterized by their relatively low solubility in water, and their use to purify the dihydrostreptomycin.

Dihydrostreptomycin ist ein sehr wertvolles ^! Antibiotikum, das durch Reduktion aus Streptomycin gewonnen wird. Seine chemischen und biologischen Eigenschaften wurden in der neueren Literatur ausführlich beschrieben. Die bekannten einfachen Dihydrostreptomycinsalze, wie das Hydrochloric oder das Sulfat, besitzen eine außerordentlich hohe Löslichkeit in Wasser. Dies erschwert die Abtrennung des Dihydrostreptomycins besonders in reiner kristalliner Form.Dihydrostreptomycin is a very valuable one ^! Antibiotic obtained by reduction from streptomycin. Its chemical and biological properties have been extensively described in recent literature. The known simple dihydrostreptomycin salts, such as hydrochloric or sulfate, have an extremely high solubility in water. This makes it difficult to separate off the dihydrostreptomycin, especially in pure crystalline form.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist nun die Herstellung von neuen Dihydrostreptomycinsalzen, deren Löslichkeit in Wasser wesentlich geringer ist als die der bisher bekannten einfachen Salze. Die Salze des Dihydrostreptomycins mit Farbstoffsulfonsäuren und Fällungsmitteln, wie Reineckesäure oder Pikrinsäure, besitzen zwar ebenfalls eine geringere Löslichkeit in Wasser als die einfachen Salze, z. B. das Sulfat, jedoch sind diese Komplexsalze therapeutisch wertlos.The aim of the present invention is now the production of new Dihydrostreptomycin salts, their solubility in water is much lower than that of the simple salts known up to now. The salts of dihydrostreptomycin with dyestuff sulfonic acids and precipitants such as Reineckesäure or picric acid, also have a lower solubility in water than the simple ones Salts, e.g. B. the sulfate, but these complex salts are therapeutically useless.

Es ist bekannt, daß Dihydrostreptomycin eine dreiwertige Base ist, die mit drei Säureäquivalenten Salze bildet. Die einfachen, therapeutisch verwendbaren Salze, wie das Chlorhydrat, B romid, Sulfat, Acetat oder Citrat, besitzen alle eine außerordent-It is known that dihydrostreptomycin is a trivalent base containing three acid equivalents Forms salts. The simple, therapeutically useful salts, such as the chlorohydrate, bromide, sulfate, Acetate or citrate, all have an extraordinary

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Hch hohe Löslichkeit in Wasser. Es gelingt nicht, diese Stoffe durch Einengen einer wäßrigen Lösung zu kristallisieren.High solubility in water. It is not possible to remove these substances by concentrating an aqueous solution to crystallize.

Es wurde nun gefunden, daß Mischsalze des Dihydrostreptomycins mit mindestens zwei verschiedenen anorganischen Säuren überraschenderweise eine geringere Löslichkeit in Wasser besitzen als die einfachen Salze einer der verwendeten Säuren. So ist ein Salz des DihydrostreptomycinsIt has now been found that mixed salts of dihydrostreptomycin with at least two different Inorganic acids surprisingly have a lower solubility in water than the simple salts of any of the acids used. So is a salt of dihydrostreptomycin

ίο aus 2 Äquivalenten (i Mol) Schwefelsäure und ι Mol Jodwasserstoffsäure je Mol Dihydrostreptomycin erheblich weniger wasserlöslich als das einfache'Jodid oder das einfache Sulfat. Ähnlich verhalten sich Mischsalze des Dihydrostreptomycinsίο from 2 equivalents (i mol) of sulfuric acid and ι moles of hydriodic acid per mole of dihydrostreptomycin are considerably less water-soluble than simple iodide or the simple sulfate. Mixed salts of dihydrostreptomycin behave similarly

t5 mit Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, Jodwasserstoffsäure und schwefliger Säure sowie salpetriger Säure und Thioschwefelsaure. Alle diese Verbindungen können im Gegensatz zu den entsprechenden Salzen mit nur einer Säure direkt aus einer wäßrigen Lösung auskristallisiert werden.t5 with hydrochloric acid and sulfuric acid, Hydrobromic acid and sulfuric acid, hydroiodic acid and sulphurous acid as well nitrous acid and thiosulphuric acid. All of these compounds can be contrary to the corresponding salts are crystallized directly from an aqueous solution with only one acid.

Die erfindungsgemäß herstellbaren MischsalzeThe mixed salts which can be prepared according to the invention

des Dihydrostreptomycins können zwei oder drei verschiedene Anionen, gewöhnlich zwei: verschie-of dihydrostreptomycin can have two or three different anions, usually two: different

a5 dene Anionen enthalten, von denen eins einwertig und das andere zweiwertig ist. Es können jedoch auch alle Anionen ein- oder zweiwertig sein, oder eines der Anionen kann auch bei Verwendung von Phosphaten dreiwertig sein. Wenn die mit dem Dihydrostreptomycin vereinigten Säureester mehr als dreiwertig sind, ist es wahrscheinlich, daß eines der mehrwertigen Anionen mit mehr als einem einzigen Dihydrostreptomycinmolekül verbunden ist. Die genaue Struktur dieser Mischsalze ist noch nicht bekannt. Die Anwesenheit mehrerer verschiedener anorganischer Säureester konnte jedoch durch Analyse nachgewiesen werden. Diese Mischsalze enthalten dagegen keine Salze anderer Basen, insbesondere keine Metallsalze. Zur Herstellung der Mischsalze sind als Säuren Schwefelsäure, schweflige Säure, Chlorwasserstoffsäure, Thioschwefelsaure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, salpetrige Säure, Rhodanwasserstoffsäure und Phosphorsäure besonders geeignet.a5 contain dene anions, one of which is monovalent and the other is divalent. However, all anions can also be monovalent or divalent, or one of the anions can also be trivalent when using phosphates. If the with the Dihydrostreptomycin combined acid esters are more than trivalent, it is likely that one of the polyvalent anions associated with more than a single dihydrostreptomycin molecule is. The exact structure of these mixed salts is not yet known. The presence of several different however, inorganic acid ester could be detected by analysis. These mixed salts however, do not contain any salts of other bases, in particular no metal salts. For the production of the mixed salts are the acids sulfuric acid, sulphurous acid, hydrochloric acid, thiosulphuric acid, Hydrobromic acid, nitric acid, nitrous acid, hydrofluoric acid and phosphoric acid are particularly suitable.

Die Löslichkeit der oben beschriebenen Mischsalze in Wasser ist sehr unterschiedlich, aber jedes dieser Salze ist in Wasser so wenig löslich, daß es aus der wäßrigen Lösung kristallisiert werden kann. Die geringste Löslichkeit besitzt das Jodidsulfit.The solubility of the mixed salts described above in water is very different, but each one this salt is so insoluble in water that it can be crystallized from the aqueous solution. Iodide sulfite has the lowest solubility.

Die Löslichkeit steigt in Richtung des Jodidsulfates und¹ Bromidsulfates. Wenn in einer Lösung die Dihydrostreptomycinsalze verschiedenartigster anorganischer Säuren anwesend sind, wird das Mischsalz mit der -geringsten Löslichkeit abgeschieden, vorausgesetzt, daß die Gesamtkonzentration groß genug ist und genügende Mengen eines jeden Anions anwesend sind^:. Daher scheidet sich das Jodidsulfat ab, wenn ausreichende Mengen an Natriumsulfat und Natriumiodid einer wäßrigen Lösung von Dihydrostreptomycinhydrochlorid mit einer Konzentration von etwa 80000 Einheiten je ecm oder darüber zugegeben werden. Die Löslichkeit der Salze ändert sich etwas mit dem p_H-Wert der Lösung. Im allgemeinen stellt man den p_H-Wert vorzugsweise auf etwa 4 bis etwa 8 ein. Besonders bei der Herstellung von Mischsalzen des Dihydrostreptomycins mit wenigstens einem mehrwertigen Anion kann der p_H-Wert für die Kristallisation von erheblicher Bedeutung sein. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Salze kann zu einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines einfachen Dihydrostreptomycinsalzes, z. B. des Sulfates, irgendein lösliches Salz, vorzugsweise ein Alkali-, Ammonium- oder organisches Ammoniumsalz einer anderen anorganischen Säure, z. B. Natriumiodid, zugegeben werden. Die Lösung · wird umgerührt und .,sJteheng^lasg.eiu In kurzer Zeit beginnen sich Kristalle des Mischsalzes abzuscheiden. Im allgemeinen ist die Kristallisation innerhalb einiger Stunden beendet. Gegebenenfalls kann die Lösung gekühlt bzw. angeimpft werden, um die Bildung des kristallinen Mischsalzes zu beschleunigen. Wenn Dihydrostreptomycinsulfat als Ausgangsstoff verwendet wird, benutzt man gewöhnlich eine wäßrige Lösung, die wenigstens etwa 80000 Einheiten des Antibiotikums je ecm enthält. Höhere Konzentrationen sind wünschenswert, wenn löslichere Mischsalze hergestellt werden sollen. Im allgemeinen wird wenigstens 1 Äquir valent, vorzugsweise werden jedoch etwa 2 Äqui- go valente des zugefügten Salzes je Mol des Antibiotikums verwendet. Ein gewisser Überschuß an zugefügtem Salz dient dazu, die Löslichkeit des hergestellten Mischsalzes ' noch weiter herab- ■ zusetzen. Überschüssiges Natriumjodid oder überschüssiges Natriumsulfat setzt z. B. die Löslichkeit des Dihydrostreptomycinjodidsulfates herab, jedoch ist eine Mischung von Natriumjodid und Natriumsulfat im Überschuß sogar noch wirksamer. Das Sulfitjodid des Dihydrostreptomycins besitzt eine Wasserlöslichkeit von etwa 48000/ je ecm, bei einem Überschuß "der zur Bildung dieser Verbindung notwendigen Salze beträgt diese jedoch nur etwa 25 000 γ je ecm.The solubility increases toward the Jodidsulfates and ¹ Bromidsulfates. If the dihydrostreptomycin salts of various inorganic acids are present in a solution, the mixed salt with the lowest solubility is deposited, provided that the total concentration is large enough and sufficient amounts of each anion are present ^:. Therefore, the iodide sulfate separates out when sufficient amounts of sodium sulfate and sodium iodide are added to an aqueous solution of dihydrostreptomycin hydrochloride at a concentration of about 80,000 units per cm or more. The solubility of the salts varies somewhat with the _pH value of the solution. In general, it represents the _pH value _is preferably about 4 to about 8 a. Particularly in the preparation of mixed salts of Dihydrostreptomycins with at least one polyvalent anion of the _pH value for the crystallization of considerable importance can be. In the preparation of the new salts according to the invention, a concentrated aqueous solution of a simple dihydrostreptomycin salt, e.g. The sulfate, any soluble salt, preferably an alkali, ammonium or organic ammonium salt of another inorganic acid, e.g. B. sodium iodide, may be added. The solution is stirred and, sJteheng ^ lasg.eiu Within a short time, crystals of the mixed salt begin to separate out. In general, the crystallization is complete within a few hours. If necessary, the solution can be cooled or inoculated in order to accelerate the formation of the crystalline mixed salt. When dihydrostreptomycin sulfate is used as the starting material, an aqueous solution is usually used which contains at least about 80,000 units of the antibiotic per cubic centimeter. Higher concentrations are desirable if more soluble mixed salts are to be produced. In general, at least 1 equivalent is used, but preferably about 2 equivalents of the added salt are used per mole of the antibiotic. A certain excess of added salt serves to further reduce the solubility of the mixed salt produced. Excess sodium iodide or excess sodium sulfate sets z. B. the solubility of dihydrostreptomycin iodide sulfate down, but a mixture of sodium iodide and sodium sulfate in excess is even more effective. The sulfite iodide of dihydrostreptomycin has a water solubility of about 48,000 / per cm, but if there is an excess of the salts necessary for the formation of this compound, this is only about 25,000 γ per cm.

Zur Herstellung der neuen kristallinen Dihydrostreptomycinsalze mit verschiedenen Säuren können auch Rohlösungen von Dihydrostreptomycin verwendet werden. So kann z. B. Streptomycin, das als Rohprodukt aus der Gärlösung z. B. durch Adsorption an-ein Ionenaustauscherharz und durch Auswaschen mit Säure gewonnen wurde, zu rohem Dihydrostreptomycin hydriert werden. Die wäßrige Lösung muß entweder vor oder nach der Hydrierung eingeengt, und Verunreinigungen, die sich während des Einengens abscheiden, müssen abfiltriert werden. Die Verunreinigungen können auch durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, beseitigt werden. Die Konzentration der rohen wäßrigen" Dihydrostreptomyoinlösungen muß wenigstens etwa 100 000 Einheiten je ecm und vorzugsweise über 200 000 Einheiten je ecm betragen, damit die Abtrennung des Antibiotikums mit den verschiedenartigen Säuren möglichst vollständig ist. Bei einigen Säuren ist sogar eine höhere Konzentration des^Antibiotikums erforderlich, um eine gute Ausbeute an MischsalzTo prepare the new crystalline Dihydrostreptomycin salts with various acids you can crude solutions of dihydrostreptomycin can also be used. So z. B. Streptomycin, which is available as Raw product from the fermentation solution z. B. by adsorption to an ion exchange resin and by Acid washout was obtained to be hydrogenated to crude dihydrostreptomycin. The watery one Solution must be concentrated either before or after hydrogenation, and impurities that precipitate during the concentration must be filtered off. The contaminants can can also be eliminated by adding an organic solvent such as methanol. The concentration of the crude aqueous "dihydrostreptomyoin" solutions must be at least about 100,000 units per ecm and preferably over 200,000 units per ecm, so that the separation of the Antibiotic with the various acids is as complete as possible. With some acids it is even a higher concentration of the ^ antibiotic is required to get a good yield of mixed salt

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zu erhalten. Die kristallinen Mischsalze scheiden sich in reiner Form ab, und wenn Säuren geringer Toxizität bei der Herstellung dieser Salze verwendet werden, kann das Produkt unmittelbar therapeutisch verwendet werden. Wenn eine für therapeutische Zwecke ungeeignete Säure bei der Herstellung der Mischsalze verwendet wurde, so kann diese durch eine geeignete Austauschreaktion ersetzt werden. Es ist besonders überraschend, daß Dihydromannosidostreptomycinsalze von gemischten Säuren entweder nicht kristallisieren oder eine wesentlich größere Löslichkeit besitzen als die entsprechenden Dihydrostreptomyoinmischsalze. So ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Abtrennung des Dihydrostreptomycins von der weniger wirksamen Mannosidoverbindung geeignet. Einen entsprechenden Unterschied zwischen den Salzen von gemischten Säuren und den Salzen einer einzigen Säure des Streptomycins gibt es nicht.to obtain. The crystalline mixed salts separate out in pure form, and when acids are less Toxicity used in the manufacture of these salts can affect the product immediately can be used therapeutically. If an acid unsuitable for therapeutic use occurs in the Preparation of the mixed salts was used, this can be done by a suitable exchange reaction be replaced. It is particularly surprising that dihydromannosidostreptomycin salts of mixed Acids either do not crystallize or have a much greater solubility than their counterparts Dihydrostreptomyoin mixed salts. Such is the process of the invention for separation of dihydrostreptomycin from the less potent mannosido compound. A corresponding Difference between the salts of mixed acids and the salts of a single one Streptomycin acid does not exist.

Als Ausgangsverbindung kann außer Dihydrostreptomycinsulfat auch das Jodid dienen, das aus dem Sulfat durch doppelte Umsetzung mit Barium-•jodid hergestellt werden kann. Aus wäßrigen Lösungen des Dihydrostreptomycintriohydrojodid's lassen sich kristalline Mischsalze mit folgenden Säuren abscheiden: Chlorsäure, schweflige Säure, Salpetersäure, salpetrige Säure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Thioschwefelsäure.As a starting compound, besides dihydrostreptomycin sulfate also serve the iodide, which from the sulfate by double conversion with barium • iodide can be produced. From aqueous solutions of dihydrostreptomycin triohydroiodide crystalline mixed salts can be separated with the following acids: chloric acid, sulphurous acid, Nitric acid, nitrous acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and thiosulfuric acid.

Dabei wurde eine wäßrige Jodidlösung von etwa 500 000 Einheiten je ecm verwendet, es können ■ jedoch auch weniger konzentrierte Lösungen .verwendet werden. Auch können Dihydrostreptomycinchlorid- oder -bromidlösungen als Ausgangsstoffe zur· Herstellung der entsprechenden Salze gemischter Säuren verwendet werden.An aqueous iodide solution of about 500,000 units per ecm was used, it can ■ however, less concentrated solutions can also be used. Dihydrostreptomycin chloride can also or bromide solutions as starting materials for the production of the corresponding salts Acids are used.

Es muß natürlich beachtet werden, daß die für die Herstellung der Dihydrostreptomycinsal.ze von gemischten Säuren verwendeten Salze physiologisch verträglich sind. Dies gilt in erster Linie für die Anionen dieser Salze, die 'durch doppelte Umsetzung die erwähnten Dihydrostreptomycinmischsalze bilden; es kommen also Säuren, wie Arsensäure und Pikrinsäure, nicht in Frage und auch nicht solche Säuren, die eine bestimmte eigene pharmakologische Wirkung haben, die vielleicht oder nicht immer bei den Dihydrostreptomycinmischsalzen erwünscht ist. Aber auch die Kationen der für die. Umsetzung mit dem Dihydrostreptomycinausgangssalz benutzten Salze wird man nach demselben Gesichtspunkt auswählen.It must of course be noted that for the preparation of the Dihydrostreptomycin salts of the salts used with mixed acids are physiologically compatible. This applies primarily to that Anions of these salts, the 'dihydrostreptomycin mixed salts mentioned' by double conversion form; so acids such as arsenic acid and picric acid are out of the question and neither are not those acids that have a certain pharmacological effect of their own that maybe or is not always desirable with the mixed salts of dihydrostreptomycin. But also the cations the one for the. Reaction with the dihydrostreptomycin starting salt used salts will be used after choose the same point of view.

So ist z. B. die Verwendung von Silbersulfat zur Überführung des Dihydrostreptomycinjodids in das Sulfatjodid ungeeignet. Außerdem müssen die anorganischen Salze, die als Nebenprodukte bei der Austauschreaktion anfallen, ferner wasserlöslich sein.So is z. B. the use of silver sulfate to convert the Dihydrostreptomycinjodids in the Sulphate iodide unsuitable. In addition, the inorganic salts that are produced as by-products in the Exchange reaction occur, also be water-soluble.

Es kann auch die Dihydrostreptomycinbase selbst als Ausgangsstoff verwendet werden. In diesem Fall werden die Mischsalze durch Zugabe der entsprechenden Säuren, z. B. Schwefelsäure und Jodwasserstoffsäure, in geeigneten Mengen hergestellt. Die Giftigkeit einiger Mischsalze ist bei Mäusen untersucht worden, und es wurde gefunden, daß sie dem Dihydrostreptomyeinsulfat vergleichbar sind. Anionen, die als stark toxisch bekannt sind, können zur Herstellung der neuen Salze nicht verwendet werden, falls diese für therapeutische Zwecke Anwendung finden sollen. Sie können jedoch zur Gewinnung und Reinigung des Antibiotikums verwendet werden, wenn die toxischen Anionen später sorgfältig abgetrennt werden. Es wurde schon berichtet, daß Joddde die Wirkung des Streptomycins bei Tuberkulose verstärken. Auch · die neuen jo.didhaltigen Mischsalze des erfindungsgemäßen Verfahrens weisen eine gleichartige Wirkung auf. Man hat zwar bereits vorgeschlagen, unlösliche Salze des Streptomycins in der Weise herzustellen, daß man entweder durch Mischen eines Streptomycinsalzes, wie des Bromids oder Acetats, mit einem anderen Salz, z. B. Calciumchlorid, Doppelsalze herstellte oder auch das Streptomycin mit Anionen metallhaltiger Komplexsäuren an unlösliche Salze überführte. Ebenso ist auch schon vorgeschlagen worden, von Streptomycin und seinen Derivaten einschließlich des Dihydrostreptomycins durch Umsetzung mit Homosulfanilamid unlösliche Fällungen zu erzeugen. Alle diese Verfahren haben mit demjenigen der vorliegenden Erfindung insofern nichts zu tun, als danach entweder metallhaltige Salze, und zwar des Streptomycins, hergestellt werden, oder sie führen zu einem unlöslichen Salz einer bestimmten Säure mit pharmakologtischer Eigenwirkung. Abgesehen davon, daß diese Salze einer bestimmten! Säure, nämlich des Homosulfanilamids, wegen der genannten Eigenwirkung nicht immer therapeutisch anwendbar sind, unterscheidet sich jenes Verfahren von dem vorliegenden dadurch, daß zur Salzbildung nicht verschiedenartige Anionen, sondern nur eine ganz bestimmte Säure verwendet wird, die außerdem noch nicht einmal in allen Fällen pharmakologisch brauchbar ist.The dihydrostreptomycin base itself can also be used as a starting material. In this Case, the mixed salts are added by adding the appropriate acids, for. B. sulfuric acid and hydriodic acid, produced in appropriate quantities. The toxicity of some mixed salts is in mice has been examined and found to be comparable to dihydrostreptomyein sulfate are. Anions, which are known to be highly toxic, cannot be used to produce the new salts if they are to be used for therapeutic purposes. You can however, it can be used for the extraction and purification of the antibiotic when the toxic Anions are later carefully separated. It has already been reported that Joddde has the effect of Strengthen streptomycins in tuberculosis. Also · the new mixed salts containing jo.did of the invention Procedures have a similar effect. It has already been suggested Prepare insoluble salts of streptomycin in such a way that one can either by mixing a streptomycin salt such as bromide or acetate with another salt, e.g. B. calcium chloride, Produced double salts or streptomycin with anions of metal-containing complex acids transferred to insoluble salts. Likewise, streptomycin has also been suggested and its derivatives including dihydrostreptomycin by reaction with homosulfanilamide to produce insoluble precipitates. All of these procedures have interfered with that of the present Invention to do nothing, as then either metal-containing salts, namely des Streptomycins, or they lead to an insoluble salt of a particular acid with its own pharmacological effect. Apart from the fact that these salts have a certain! Acid, namely homosulfanilamide, not always therapeutic because of the inherent effects mentioned are applicable, that process differs from the present in that for salt formation not different anions, but only a very specific acid is used, which also is not even pharmacologically useful in all cases.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.The following examples serve to illustrate the present invention.

example 1

Eine Streptomyoinsulfatlösung wurde aus einer Streptomycingärlösung mittels eines Carbonsäureionenaustauscherharzes erhalten. Nach dem Auswaschen des Antibiotikums aus dem Harz mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure wurde die erhaltene Lösung eingeengt, gereinigt und zu Dihydrostreptomyeinsulfat hydriert. Die Lösung des Sulfats wurde eingeengt und ergab einen Stoff von etwa o,o°/aiger Reinheit. Die Menge der verwendeten Lösung betrug 1150 g und enthielt 317000 Einheiten je ecm. Zu dieser konzentrierten wäßrigen Lösung wurden 182 g Natriumiodid unter ständigem Umrühren gegeben. Es begannen sich bald Kristalle aus der.klaren Lösung, die auf Zimmertemperatur gehalten wurde, abzuscheiden. Die Mischung wurde 2 bis 3 Stunden stehengelassen und das schwere kristalline Produkt abfiltriert. Die Kristalle wurden mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen und bei einer Temperatur von 50 bis 6o° bei Atmosphärendruck getrocknet. DieA streptomyoin sulfate solution was obtained from a streptomycin fermentation solution by means of a carboxylic acid ion exchange resin receive. After washing the antibiotic out of the resin with diluted Hydrochloric acid, the resulting solution was concentrated, purified and converted to dihydrostreptomyein sulfate hydrogenated. The solution of the sulfate was concentrated and gave a substance of about 0.08% purity. The amount of used The solution was 1,150 g and contained 317,000 units per ecm. Concentrated on this aqueous solution, 182 g of sodium iodide were added with constant stirring. It started Crystals soon form from the clear solution, which was kept at room temperature. The mixture was allowed to stand for 2-3 hours and the heavy crystalline product filtered off. the Crystals were washed with a small amount of ice water and kept at a temperature of 50 to 60 ° dried at atmospheric pressure. the

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Kristalle wogen 452 g und besaßen eine Wirksam-Crystals weighed 452 g and had an effective

.. keit von 730 Einheiten je mg. Im Filtrat (545 ecm) waren noch 26000 Einheiten je ecm, also insgesamt 3,88VoI des- als Ausgangsstoff verwendeten Anti-.. of 730 units per mg. In the filtrate (545 ecm) there were still 26,000 units per ecm, i.e. a total of 3.88VoI of the anti-

biotikums, enthalten. Das zum Waschen benutzte Eis wasser besaß ein Volumen von 375 ecm und , enthielt 39000 Einheiten je ecm, entsprechend 4,02% des als Ausgangsstoff verwendeten Antibiotikums. biotics included. The ice water used for washing had a volume of 375 ecm and , contained 39,000 units per ecm, corresponding to 4.02% of the antibiotic used as the starting material.

100 g des oben beschriebenen kristallinen Produktes wurden aus der drei- bis vierfachen Menge Wasser umkristallisiert. Das Wasser wurde zunächst auf 80 bis 90⁰ erwärmt, um das Rohprodukt aufzulösen, und dann zur Abscheidung der Kristalle abgekühlt. Ihr Gewicht betrug 9 bis 10 g. Die Lösung wurde eingeengt, und es wurden 65,7 g hochgereinigtes Ddhydrostreptomycinsulfatjodid erhalten. Nach Lufttrocknung zeigten Proben einen Gehalt von 750 γ je mg. Wird die Trocknung im100 g of the crystalline product described above were recrystallized from three to four times the amount of water. The water was first ^{heated to 80 to 90 0 in} order to dissolve the crude product and then cooled to separate out the crystals. Their weight was 9 to 10 g. The solution was concentrated to give 65.7 g of highly purified dehydrostreptomycin sulfate iodide. After air drying, samples showed a content of 750 γ per mg. If drying is carried out in

Hochvakuum -durchgeführt, so ergibt sich ein Gehalt von 765 γ je mg. Dies entspricht einem kristallinen Dihydrostreptomycinsulfat von sehr großer Wirksamkeit.When carried out under a high vacuum, the result is a content of 765 γ per mg. This corresponds to a crystalline dihydrostreptomycin sulfate of very great effectiveness.

Eine Probe des Dihydrostreptomycinsulfatjodids wurde bei 78⁰ im Hochvakuum über Nacht getrocknet und dann analysiert.A sample of the dihydrostreptomycin sulfate iodide was ^{dried at 78 °} in a high vacuum overnight and then analyzed.

C₂₁H₄₁N₇O₁₂-HJ-H₂SO₄:C ₂₁ H ₄₁ N ₇ O ₁₂ -HJ-H ₂ SO ₄ :

berechnet .... C 31,14%, H 5,48%, N 12,11%,calculated .... C 31.14%, H 5.48%, N 12.11%,

.SO7 11,87%, J~ 15,67%; gefunden .... C 31,21%, H 5,61%, N 12,22%, SOT" 11,85%, J~ 15.47%·.SO7 11.87%, J ~ 15.67%; found .... C 31.21%, H 5.61%, N 12.22%, SOT "11.85%, J ~ 15.47%

Beispiel 2" , ■■■,;■'■■ ■■, /Example 2 ", ■■■,; ■ '■■ ■■, /

12,5 g reines Dihydrostreptomycinsulfat wurden in 12 ecm Wasser gelöst. Dieser Lösung wurden 3,5 g Natriumbromid (2 Moläquivalente), in 5 ecm Wasser gelöst, zugegeben. Nach kurzem Stehen schieden sich Kristalle ab. Die Kristalle, wurden nach ι Stunde abfiltriert, mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen und bed 50 bis 6o° getrocknet. Das Gewicht der Kristalle betrug 8,6 g, und eine mikrobiologische Untersuchung ergab eine Wirksamkeit von 720 Einheiten je mg. Die Mutterlauge besaß ein Volumen von 14 ecm und enthielt 83 000 Einheiten des Mischsalzes je ecm. Das zum Waschen benutzte Eiswasser besaß ein Volumen von 17 ecm und enthielt 85 500 Einheiten je ecm.12.5 g of pure dihydrostreptomycin sulfate were dissolved in 12 ml of water. This solution was 3.5 g of sodium bromide (2 molar equivalents), dissolved in 5 ecm of water, were added. After a short standing Crystals deposited. The crystals were filtered off after ι hour, with a small Lots of ice water washed and dried at 50 to 60 degrees. The weight of the crystals was 8.6 g, and a microbiological examination showed an effectiveness of 720 units per mg. The mother liquor had a volume of 14 ecm and contained 83,000 units of the mixed salt per ecm. The ice water used for washing had a volume of 17 ecm and contained 85,500 units per ecm.

Eine Probe des Dihydrostreptomycinsulfatbromids wurde über Nacht im Hochvakuum auf 70⁰ erwärmt und dann analysiert.A sample of the Dihydrostreptomycinsulfatbromids was heated overnight under high vacuum at 70 ⁰ and then analyzed.

C₂₁H₄₁N₇O₁₂-HBr-H₂SO₄:C ₂₁ H ₄₁ N ₇ O ₁₂ -HBr-H ₂ SO ₄ :

berechnet .... C 33,06%', H 5,82%, N 12,86%,calculated .... C 33.06% ', H 5.82%, N 12.86%,

Br" 10,48%, S0~ 12,60%; gefunden .... C 33,14%, H 6,03%, N 12,78%, Br^- 10,62%, S0;~ 12,55%.Br "10.48%, S0 ~ 12.60%; found .... C 33.14%, H 6.03%, N 12.78%, Br ^- 10.62%, S0; ~ 12.55 %.

Example 3

^τ3>75 g Dihydrostreptomycinsulfat wurden , in 13,2 ecm Wasser' gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,7 g Natriumchlorid gegeben. Die Lösung wurde bis zur Auflösung des Natriumchlorids umgerührt und, über Nacht stehengelassen. Das kristalline Produkt, das sich abgeschieden hatte, wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Dihydrostreptomycinsulfatchlorid wog 4,3 g und besaß nach Lufttrocknung einen Gehalt von 770 γ je mg. ^τ 3> 75 g of dihydrostreptomycin sulfate were 'dissolved in 13.2 ecm of water'. 2.7 g of sodium chloride were added to this solution. The solution was stirred until the sodium chloride had dissolved and left to stand overnight. The crystalline product that separated out was filtered off and washed with a small amount of ice water and dried. The dihydrostreptomycin sulfate chloride obtained weighed 4.3 g and, after air-drying, had a content of 770 γ per mg.

Example 4

Je 1,25 g kristallines Dihydrostreptomycinsulfat wurden in kleine Bechergläser gefüllt, in je 1,2 ecm Wasser gelöst und dann mit 2 Moläquivalenten von je einem anderen anorganischen Salz umgesetzt. Die Mischsalze schieden sich bald kristallin ab. Es wurden folgende anorganische Salze zur Mischsalzbildung verwendet: Natriumnitrat, Natriutnnitrit, Natriumsulfit, Natriumthiocyanat, Natriumthiosulfat. -In each case 1.25 g of crystalline dihydrostreptomycin sulfate were filled into small beakers, in each case Dissolved 1.2 ecm of water and then with 2 molar equivalents implemented by a different inorganic salt each. The mixed salts soon separated in crystalline form away. The following inorganic salts were used to form mixed salts: sodium nitrate, Sodium nitrite, sodium sulfite, sodium thiocyanate, sodium thiosulfate. -

Bei den ersten beiden Verbindungen sind die Mischsalze mit Dihydrostreptomycinsulfat verhältnismäßig schwer löslich und werden daher in sehr. guter Ausbeute erhalten. Bei den letzten drei Verbindungen ist die Ausbeute wesentlich niedriger. Bei der Zugabe von Natriumbromat und Natriumjodat zu Dihydrostreptomycinsulfatlösungen scheiden sich bei der angegebenen Konzentration wenig · oder gar keine Kristalle ab. ■In the case of the first two compounds, the mixed salts with dihydrostreptomycin sulfate are relatively sparingly soluble and are therefore very much. good yield obtained. For the last three compounds, the yield is much lower. Divide when adding sodium bromate and sodium iodate to dihydrostreptomycin sulfate solutions Little or no crystals form at the stated concentration. ■

Example 5

Je 1,65 g Dihydrostreptomycintrihydrojodid wurden in verschiedene Bechergläser gefüllt, in 1,2 ecm Wasser gelöst und mit 2 Moläquivalenten eines der folgenden Salze umgesetzt: Natriumchlorid, Natriumhydrosulfit, Natriumnitrat, Natriumnitrit, Kaliumsulfit, Natriumthiosulfat, Natriumbromid, Ammoniumsulfat.1.65 g each of dihydrostreptomycin trihydroiodide were filled into different beakers, in Dissolved 1.2 ecm of water and reacted with 2 molar equivalents of one of the following salts: sodium chloride, Sodium hydrosulfite, sodium nitrate, sodium nitrite, potassium sulfite, sodium thiosulfate, sodium bromide, Ammonium sulfate.

Alle diese Salze waren kurze Zeit nach der Zugabe gelöst, und aus der Lösung schied sich das entsprechende Dihydrostreptomycinmischsalz ab.All of these salts dissolved and separated from solution a short time after the addition corresponding dihydrostreptomycin mixed salt.

Example 6

Je 1,2 g Dihydrostreptomycintrihydroehlorid wurden in 1,2 ecm Wasser gelöst und mit 2 Moläquivalenten Natriumsulfit umgesetzt. Aus der Lösung schied sich, bald das kristalline Dihydrostrepto<mycinsulfitchlorid ab. Wenn jedoch Natriumbromid und Natriumnitrat statt Natriumsulfit verwendet werden, so wurden bei der vorliegenden Konzentration keine kristallinen Salze abgeschieden.1.2 g each of dihydrostreptomycin trihydrochloride were dissolved in 1.2 ecm of water and with 2 molar equivalents Sodium sulfite implemented. The crystalline dihydrostreptomycin sulfite chloride separated out of the solution away. However, when sodium bromide and sodium nitrate are used instead of sodium sulfite, at the present concentration no crystalline salts deposited.

Example 7

Eine· Streptomycingärlösung, die aus einer belüfteten Oberflächenkultur von Streptomyces griseus gewonnen worden war, wurde vom Mycel abfiltriert, mit einem wasserlöslichen Polyphospnat versetzt, um mehrwertige Metalle abzutrennen, und dann durch einen Turm geleitet, der ein synthetisches Carbonsäureionenaustauscherharz enthielt. Nachdem das Harz zunächst mit einer kleinen Menge Wasser .gewaschen worden; war, wurde das Antibiotikum mit verdünnter Chlorwasserstoff- 125-säure ausgewaschen. Aus dem Eluat wurde CalciumA · streptomycin fermentation solution obtained from a ventilated Surface culture of Streptomyces griseus was obtained, was filtered off from the mycelium, mixed with a water-soluble polyphosphate to separate polyvalent metals, and then passed through a tower containing a synthetic carboxylic acid ion exchange resin. After the resin has first been washed with a small amount of water; was, became that Antibiotic with dilute hydrochloric acid-125 washed out. The eluate became calcium

549/4*4549/4 * 4

P 7594 IVb/12 οP 7594 IVb / 12 ο

mit Oxalsäure entfernt und die überschüssige Salzsäure neutralisiert. Die wäßrige Lösung wurde dann im Vakuum auf eine Konzentration von über 200 ooo γ je ecm eingeengt. Die abgeschiedenen ani-5 organischen Salze wurden abfiltriert, die erhaltene Lösung wurde bei etwa 75 bis 8o° und einem Wasserstoff druck von 70 kg je cm² unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators hydriert und der Katalysator aus der abgekühlten Lösung abfiltriert. Die erhaltene Dihydrostreptornycinhydroichloridlösung enthielt auf Grund einer mikrobioloigischen Untersuchung etwa 243 000 γ je ecm.removed with oxalic acid and neutralized the excess hydrochloric acid. The aqueous solution was then concentrated in vacuo to a concentration of over 200,000 γ per ecm. The deposited organic salts were filtered off, the resulting solution was hydrogenated at about 75 to 80 ° and a hydrogen pressure of 70 kg per cm ² using a Raney nickel catalyst and the catalyst was filtered off from the cooled solution. The dihydrostreptornycin hydroichloride solution obtained contained about 243,000 γ per ecm on the basis of a microbiological examination.

100 ecm dieser rohen Dihydrostreptomycinhydrochloridlösung (0,042 Mol) wurden mit 13 g Na-■ triumsulfat (0,042 Mol) versetzt. Nachdem sich das zugegebene Salz gelöst hatte, wurde eine kleine Menge dieser amorphen Abscheidung abfiltriert, und dann wurden 14 g (0,093 Mol) Natriumjodid zugegeben. Die Mischung wurde bis zur vollständigen Lösung umgerührt, und bald begannen Kristalle des Dihydrostreptomycinsulfatjodids auszuscheiden. Man ließ die Mischung einige Tage bei Zimmertemperatur stehen, dann wurde das kristalline Produkt abfiltriert, mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen und bei etwa 50 bis 6o° getrocknet. Es wurden 25,70 g erhalten, die eine Wirksamkeit von 655 γ je mg besaßen.13 g sodium sulfate (0.042 mol) were added to 100 ecm of this crude dihydrostreptomycin hydrochloride solution (0.042 mol). After the added salt dissolved, a small amount of this amorphous deposit was filtered off and then 14 g (0.093 mol) of sodium iodide was added. The mixture was stirred until completely dissolved and crystals of the dihydrostreptomycin sulfate iodide soon began to separate out. The mixture was left to stand for a few days at room temperature, then the crystalline product was filtered off, washed with a small amount of ice water and dried at about 50 to 60 °. 25.70 g were obtained which had an activity of 655 γ per mg.

Example 8

Je 1,3 g Dihydrostreptomycintrihydrobromid wurden mit Wasser auf 2 ecm verdünnt und nach Beispiel 4 mit 1V2 Moläquivalenten folgender Salze versetzt: Natriumhydrosulfit, Natriumtbiosulfat, .Natriumsulfit, Natriumnitrat, Natriumnitrit, Natriumchlorid. 1.3 g each of dihydrostreptomycin trihydrobromide were diluted with water to 2 ecm and according to the example 4 with 1V2 molar equivalents of the following salts: sodium hydrosulphite, sodium thiosulphate, .Sodium sulfite, sodium nitrate, sodium nitrite, sodium chloride.

Das Dihydrostreptomycinbromidhydrosulfit, -broniidthiosulfat oder -bromidsulfit kristallierten aus den Lösungen aus; jedoch schieden sich bei der angewandten Konzentration das Bromidnitrat, Bramidnitrit und Bromidchlorid nicht ab.The dihydrostreptomycin bromide hydrosulphite, broniid thiosulphate or bromide sulfite crystallized out of the solutions; however, they differed as to which one was applied The concentration of bromide nitrate, bramid nitrite and bromide chloride does not decrease.

B e i s ρ i e 1 9 ■B e i s ρ i e 1 9 ■

Je 1,3 g DihydrO'Streptomycintrinitrat wurden mit Wasser auf je 2 ecm verdünnt und mit 1V2 MoI-äquivalenten folgender Salze versetzt: Natriumbroma,t, Natriumchlorat, Natriumjodid, Natriumperchlorat, Natriumsulfit, Natriumthioeyanat, Natriumthiosulfat. .1.3 g each of DihydrO'Streptomycin trinitrate were diluted with water to 2 ecm each and with 1V2 MoI equivalents the following salts added: sodium broma, t, sodium chlorate, sodium iodide, sodium perchlorate, Sodium sulfite, sodium thioeyanate, sodium thiosulfate. .

In allen Fällen schied sich das kristalline Mischh salz des Dihydrostreptomycins aus der Reakti.onsmischung ab. Bei Verwendung von Natriumbromid, Natriumnuorid, Natriumnitrit und Natriumchlorid kristallisierten bei der vorgegebenen Konzentration keine Mischsalze aus der Lösung aus.In all cases the crystalline mixed salt of dihydrostreptomycin separated from the reaction mixture away. When using sodium bromide, sodium nuoride, sodium nitrite and sodium chloride no mixed salts crystallized out of the solution at the given concentration.

_π ■· · 1 _π ■ · · 1

■'Beispiel ίο■ 'Example ίο

16,5 g Dihydrostreptomycintrihydrojodid wurden in 8 ecm Wasser gelöst und mit 10 ecm einer wäßrigen Triäthylaminsulfitlösung versetzt, die durch Suspendierung von 300 g Triäthylamin'in 250 ecm Wasser, Umrühren und Abkühlen der Mischung unter gleichzeitigem Durchblasen von Schwefelbei zu einem p_H-Wert von 6,6 hergestellt wurde. Das Volumen der hergestellten Lösung b&- ^trug 575 ecm. Bei der Zugabe von 10 ecm dieser Lösung zu dem Dihydrostreptomycintrihydrojodid fiel der p_H-Wert der Mischung auf 4,6 und wurde mit einer io°/oigen Natriumhydroxydlösung wieder auf 6,1 eingestellt. Man ließ die Mischung 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und filtrierte dann das kristalline Dihydrostreptomycinjodidsulfit ab. Es wurde mit etwas Eiswasser gewaschen und bei Zimmertemperatur über Nacht getrocknet. Es wurden 11,8 g mit einem Gehalt von 700 γ je mg erhalten. Die Mutterlauge enthielt noch 58 000 γ je ecm.16.5 g Dihydrostreptomycintrihydrojodid were dissolved in 8 cc of water and mixed with 10 cc of an aqueous Triäthylaminsulfitlösung added, the ECM by suspending 300 g Triäthylamin'in 250 water, stirring and cooling the mixture while blowing of Schwefelbei to a _pH value of 6.6 was made. The volume of the prepared solution b & - ^tru g 575 ecm. With the addition of 10 cc of this solution to the Dihydrostreptomycintrihydrojodid dropped the _pH value of the mixture to 4.6 and with a io ° / o sodium hydroxide solution was readjusted to 6.1. The mixture was left to stand for 4 hours at room temperature and then the crystalline dihydrostreptomycin iodide sulfite was filtered off. It was washed with a little ice water and dried at room temperature overnight. 11.8 g with a content of 700 γ per mg were obtained. The mother liquor still contained 58,000 γ per cm.

Example 11

Eine nach .dem gemäß Beispiel 7 hergestellte Streptomycinhydrochloridlösung wurde entwässert und dann in Methanol gelöst. Die hergestellte Methanollösung des Streptomycmhydrochlorids wurde von den unlöslichen Salzen, abfiltriert, die klare Lösung eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, so daß eine Streptomycinlösung mit einem Gehalt von 400000 γ Streptomycin je ecm entstand, die mit Raney-Nickel bei etwa 8o° und einem •Wasserstoffdruck von 70 kg je cm² hydriert wurde. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde die Mischung abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und mit Wasser ausgewaschen. Die erhaltene Dihydrostreptomyoinlösung besaß 294 000 γ je ecm entsprechend einer 95°/oigen Umwandlung des Streptomycinhydrochlorids in das Dihydrostreptomycinhydrochlorid. ■A streptomycin hydrochloride solution prepared according to Example 7 was dehydrated and then dissolved in methanol. The methanol solution of the streptomycin hydrochloride produced was filtered off from the insoluble salts, the clear solution was evaporated, the residue was mixed with water, so that a streptomycin solution with a content of 400,000 γ streptomycin per ecm was formed, which with Raney nickel at about 80 ° and one • Hydrogen pressure of 70 kg per cm ^{2 was} hydrogenated. After the reaction was over, the mixture was cooled and the catalyst was filtered off and washed with water. The dihydrostreptomyoin solution obtained had 294,000 γ per ecm, corresponding to a 95% conversion of the streptomycin hydrochloride into the dihydrostreptomycin hydrochloride. ■

100 ecm der Dihydrostreptomycinhydrochloridlösung (0,053 Mol) wurden mit 16,6 g (0,117 Mol) Natriumsulfat versetzt, die Mischung so länge gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde und dann.mit 17,5 g (0,117 Mol) Natriumjodid versetzt. Das kristalline Sulfatjodid des Dihydrostreptomycins begann sich bald abzuscheiden. Die Mischung wurde umgerührt und in einem Eisbad ι Stunde lang gekühlt. Die in kleinen Nadeln kristallisierende Verbindung wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und bei 50 bis 6o° getrocknet. Das weiße Produkt wog 28,4 g und besaß eine Wirksamkeit von 605 γ je mg. Es ergab sich eine Ausbeute von 60'%, bezogen auf die in der wäßrigen Lösung befindliche Dihydrostreptomycinmenge. Die Mutterlauge enthielt noch bei einem Volumen von 53 ecm 128 000 γ des Antibiotikums je ecm. Das Waschwasser mit einem Volumen von 52 ecm enthielt noch 113 000 γ je ecm. Durch Einengen der Mutterlauge und durch Waschen im Vakuum konnte noch weiteres kristallines Dihydro!- streptomycinsulfatjodid gewonnen werden. Durch Umkristallisieren der Hauptmenge des Dihydrostreptomycinsulfatjodids mit einem Gehalt von 605 γ je mg konnte ein reineres Produkt mit einem Gehalt von 745 γ je mg erhalten werden.100 ecm of the dihydrostreptomycin hydrochloride solution (0.053 mol) were treated with 16.6 g (0.117 mol) of sodium sulfate, the mixture was stirred until a clear solution was obtained and then 17.5 g (0.117 mol) of sodium iodide were added. The crystalline sulfate iodide of dihydrostreptomycin soon began to separate out. The mixture was stirred and cooled in an ice bath for ι hour. The compound which crystallized in small needles was filtered off, washed with ice water and dried at 50 to 60 °. The white product weighed 28.4 g and had a potency of 605 γ per mg. The result was a yield of 60%, based on the amount of dihydrostreptomycin present in the aqueous solution. With a volume of 53 ecm, the mother liquor still contained 128,000 γ of the antibiotic per ecm. The wash water with a volume of 52 ecm still contained 113,000 γ per ecm. Further crystalline dihydro! - streptomycin sulfate iodide could be obtained by concentrating the mother liquor and washing in vacuo. By recrystallizing most of the dihydrostreptomycin sulfate iodide with a content of 605 γ per mg, a purer product with a content of 745 γ per mg could be obtained.

Es wurde gefunden,, daß das Dihydroniannosido'-streptomycinsulfatjodid unter den oben beschriebenen Bedingungen nicht abgeschieden wird. Daher ist das oben beschriebene Verfahren auch zur Abtrennung der weniger wertvollen Monnosidoverbin-It has been found that the dihydroniannosido'-streptomycin sulfate iodide is not deposited under the conditions described above. Therefore, the method described above is also applicable to separation of the less valuable monnosido compounds

609 549/494609 549/494

P 7594 IVb/12 οP 7594 IVb / 12 ο

dung, die eine wesentlich geringere biologische Wirksamkeit als Dihydrostreptomycin selbst besitzt, geeignet. ^χ dung, which has a much lower biological effectiveness than dihydrostreptomycin itself, is suitable. ^χ

Da die Löslichkeit des Dihydrostreptomycinjodidsulfates durch überschüssiges Jodid oder Sulfat herabgesetzt wird, ist die Mischung des Jodids und Sulfates bei der Herabsetzung der Löslichkeit des Dihydrostreptomycinmischsalzes noch wirksamer als eines der beiden Salze allein. Es ist daher ίο wünschenswert, daß stets ein Überschuß beider Anionen in der Lösung vorliegt.Since the solubility of Dihydrostreptomycinjodidsulfate by excess iodide or sulfate is lowered, the mixture of iodide and sulfate is in lowering the solubility of the dihydrostreptomycin mixed salt is even more effective than either of the two salts alone. It is therefore ίο it is desirable that there is always an excess of both anions in the solution.

Claims

PATENT CLAIMS:

i. Process for the production of crystallizable mixed salts which are sparingly soluble in water of dihydrostreptomycin with different, no therapeutically harmful or disturbing Acids containing anions, characterized in that an aqueous solution is free Dihydrostreptomycin with at least two different inorganic acids or a salt of dihydrostreptomycin with a single mineral acid of at least 1, preferably Reacts 2 mole equivalents of a water-soluble salt with another inorganic anion.

2. The method according to claim 1, characterized in that that one is the dihydrostreptomycin salt, the anion of which is of a dibasic Acid, such as dihydrostreptomycin sulfate, is derived with the salt of a monobasic acid, such as Sodium iodide.

3. The method according to claim 1, characterized in that that as water-soluble salts alkali metal, ammonium or organic ammonium salts, such as triethylamine sulfite can be used.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized characterized in that the aqueous di- used. hydrO'Streptomycin solution at least 80 009 units ten per ecm and preferably at least 200,000 units per ecm.

Considered publications:
J. Am. Chem. Soc, Vol. 75, 1953, p. 2355; U.S. Patent Nos. 2,474,758, 2,501,014, 509,191, 2,446,102;

German patent specification No. 830 994.