DK141070B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo (3,4-b)isoquinolinderivater eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

(fiP

(11) FREMLÆG6ELSESSKRIFT 141070

DANMARK (ED int.ci.3 c 07 d B13/0A

Æjjpfefo (21) Ansøgning nr. 505/77 (22) Indleveret den 7 · f eb. 1977 fejl (23) Løbedag 7· feb. 1977 ν' (44) Ansøgningen fremlagt og . i nfin framlseggelsesakriftet offentliggjort den ' * «' “'-’u DIREKTORATET FOR _ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begeeret fra den (71) RHONE-POULENC INDUSTRIES, 22, Avenue Montaigne, Paris 8e, ER.

(72) Opfinder! Daniel Farge, JO, rue des Pins Sylvestres, Thiais (Val-de-Marne), ER: Alain Josein, 14, Pare de Bearn, Saint Cloud (Hauts-de-Seinej, FR: Gerar<T"Ponsinet, 16, rue Lachevardiere, Sucy-en-Brie (Val-de-Marne), FR: Daniel TTeisdorf, JS, Avenue de la Republique, Thiais (Val-de-Marne), FR.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co. _ (64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothia® 3olo(3,4-b)isoquinolinderivater eller syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo-[3,4-b]isoquinolinderivater med den almene formel =N- / nV }

Y

s i hvilken 2 161070 1 2 Y og Y , der er ens eller forskellige, hver især betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, i (S)-form eller i form af en (R,S)-blanding, eller syreadditionssalte deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Ifølge fremgangsmåde a) ringslutter man i surt medium en l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med den almene formel

Ss^S^^ - CH2 - OH

- CS - HH -/ (II)

K

Y

1 2 i hvilken Y og Y har den ovenfor angivne betydning.

Reaktionen udføres sædvanligvis ved opvarmning i surt miljø. Det er særligt fordelagtigt at arbejde ved en temperatur mellem 65 og 100°C i en vandig opløsning af en uorganisk syre, f.eks. saltsyre.

1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinerne med den almene formel II kan fremstilles ved omsætning af et isothiocyanat med den almene formel

N

S = C = N -sy \ t Y (III) r i hvilken 1 2 Y og Y er defineret som ovenfor, med 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-te-trahydroisoquinolin med formlen 3 141070

CH-OH

QO- Sædvanligvis udføres reaktionen i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol (f.eks. ethanol) véd en temperatur mellem 20 og 70°C.

Isothiocyanatet med den almene formel III, i hvilken 12 Y og Y betyder hydrogenatamer, kan fremstilles ved metoden beskrevet af A. Pairfull og D. Peak, J. Chem. Soc., 798 (1955).

Isothiocyanater med den almene formel III, i hvilken 12 mindst en af symbolerne Y og Y er forskellig fra et hydrogenatom, kan fremstilles ved anvendelse af metoden beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.444.558 og amerikansk patentskrift nr. 3.900.480.

3-Hydroxymethyl-l,2,3,5-tetrahydro-isoquino1inen med formlen IV kan fremstilles ved reduktion af en 1,2,3,4-tetra-hydroisoquinolin med den almene formel

æ- COOR

ΓΗ (V) 1 hvilken R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller et salt deraf.

Når R betyder et hydrogenatom, udføres reduktionen fortrinsvis med lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved en temperatur mellem 20 og 70°C.

Når R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, udføres reduktionen fortrinsvis ved hjælp af alkalimetalborhydrid, f.eks. natriumborhydrid, i et organisk opløsningsmiddel eller i et vandigt organisk opløsningsmiddel, f.eks. en blanding af ethanol og vand, og man arbejder ved en temperatur mellem 10°C og tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen.

4 141070 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinen med den almene formel V, i hvilken R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, kan fremstilles ved esterificering af en 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med den almene formel V, i hvilken R betyder et hydrogenatom, på kendt måde til omdannelse af en syre til en ester uden at berøre resten af molekylet.

' ' 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinen med den almene formel V, i hvilken R betyder et hydrogenatom, kan fremstilles ved at gå ud fra phenylalanin med formlen

w COOH

fTY <vi) ved anvendelse af metoden beskrevet af A. Pietet og Th. Spengler,

Chem. Ber., 44, 2030 (1911).

Når man anvender phenylalanin med formlen VI på L-formen, er det opnåede produkt med den almene formel I på S-formen.

Når man anvender phenylalanin med formlen VI på D-formen, er det opnåede produkt med den almene formel I på R-formen.

Når man anvender en phenylalanin med formlen VI på D/L-formen, er det opnåede produkt med den almene formel I på R, S-formen.

Ifølge fremgangsmåde b) omsætter man en 2-aminopyridin med den almene formel ,N.

H.-N- / nS , I--Y1 (VII) 7^ Y2 i hvilken 1 2 Y og Y er defineret som ovenfor, med et salt med den almene formel 5 141070 r^NV/NV''^s I (li mu)

—J - r·1· , A

i hvilken R betyder et chloratom, en alkylthiogruppe med 1-4 carbonatomer eller en benzylthiogruppe, og A® betyder en anion.

Enten betyder R^· et chloratom, og A Θ betyder en chloridion eller også betyder R1 en alkylthiogruppe (fortrinsvis methylthio) eller en benzylthiogruppe, og A®betyder en anion, såsom iodid, sulfat, tetrafluorborat eller fluorsulfonat.

Når R·*· betyder et chloratom, og A ® betyder en chloridion, udføres reaktionen i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. aceto-nitril, i nærværelse af et alkalisk kondensationsmiddel, f.eks. triethylamin, ved en temperatur i nærheden af 20°C.

Når R^" betyder en alkylthiogruppe eller en benzylthiogruppe, og A ®betyder iodid, sulfat, tetrafluorborat eller fluorsulfonat, udføres reaktionen i et basisk organisk opløsningsmiddel, f.eks. pyridin, ved en temperatur i nærheden af 20°C.

Saltet med den almene formel VIII, i hvilken R^" betyder et chloratom, og A ®betyder en chloridion, kan fremstilles ved indvirkning af et chloreringsmiddel, f.eks. phosgen, phosphorpenta-chlorid, thionylchlorid eller oxalylchlorid, på 1,5,10,10a-te-trahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion med formlen [T T I (IX) JL n_l=s

Reaktionen udføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel eller i en blanding af organiske opløsningsmidler, f.eks. en blanding af toluen og tetrahydrofuran, ved en temperatur mellem 0 og 70°C.

Salte med den almene formel VIII, i hvilken R"*" betyder en alkylthiogruppe eller en benzylthiogruppe, og A® betyder iodid, 6 141070 sulfat, tetrafluorborat eller fluorsulfonat, kan fremstilles ved indvirkning af en reaktiv ester med den almene formel R'1 - A (X) i hvilken R'·*" betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller benzyl, og A betyder en reaktiv estergruppe, f.eks. et iodatom eller en alkoxysulfonyloxygruppe, eller ved indvirkning af triethyloxonium-tetrafluorborat eller methylfluorsulfonat på en forbindelse med den almene formel IX.

Reaktionen kan enten gennemføres uden anvendelse af opløsningsmiddel eller i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. methylen-chlorid, ved en temperatur i nærheden af 20°C.

Thiazolisoquinolinderivatet med formlen IX kan fremstilles ved indvirkning af carbondisulfid i basisk miljø på en 1,2,3,4--tetrahydroisoquinolin med den almene formel

æ- CH -E

1 (xi) Ή i hvilken E betyder et halogenatom eller en hydroxysulfonyloxygruppe.

Man arbejder sædvanligvis i nærværelse af natriumhydroxid eller kaliumhydroxid ved en temperatur i nærheden af 20°C.

Forbindelserne med den almene formel XI kan fremstilles ved indvirkning af en uorganisk syre på forbindelsen med formlen IV.

Når man ønsker at fremstille forbindelsen med den almene formel XI, i hvilken E betyder en hydroxysulfonyloxygruppe, anvender man sædvanligvis svovlsyre i vandigt miljø ved en temperatur i nærheden af 100°C eller i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid ved en temperatur i nærheden af 20°C.

Når man ønsker at fremstille forbindelsen med den almene formel XI, i hvilken E betyder et bromatom, anvender man sædvanligvis en koncentreret vandig opløsning af hydrogenbromid (mindst 40 vægtprocent og fortrinsvis 48 vægtprocent) og arbejder ved tilbagesvalingstemperaturen af reaktionsblandingen, og man 7 141070 isolerer produktet i form af hydrobromidet.

Når man ønsker at fremstille forbindelsen med den almene formel XI, i hvilken E betyder et chloratom, udføres reaktionen sædvanligvis ved hjælp af thionylchlorid i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. chloroform mættet med hydrogenchloridgas, og man arbejder ved tilbagesvalingstemperaturen af reaktionsblandingen, hvorpå det opnåede produkt isoleres som hydrochloridet.

1 2

Forbindelserne med den almene formel VII, i hvilken Y og Y er defineret som ovenfor, kan fremstilles ved metoden beskrevet i Heterocyclic compounds, Pyridine and derivatives 14 Suppl. Part 3 (1974).

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I kan eventuelt omdannes til deres syreadditionssalte. Syreadditionssaltene kan opnås ved omsætning af forbindelserne med syrer i et passende opløsningsmiddel. Som organiske opløsningsmidler anvender man f.eks. alkoholer, ketoner, ethere eller chlorerede opløsningsmidler. Det dannede salt udfældes efter eventuel koncentrering af opløsningen, og det fraskilles ved filtrering eller dekantering.

De hidtil ukendte forbindelser med almene formel I og/-eller deres salte kan eventuelt renses ved fysiske metoder, f.eks. krystallisation eller chromatografi.

De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og deres salte har betydelige farmakologiske egenskaber. De er især virksomme som midler mod sårdannelse.

Forbindelserne udviser på rotter ved oral indgift, en antagonistisk virkning overfor mavesyresekretion stimuleret i doser mellem 10 og 50 mg/kg p.o. af histamin.

Desuden har nogle af forbindelserne vist sig aktive i doser mellem 20 og 100 mg/kg ved oral indgift over for mavesår fremkaldt eksperimentelt på rotter ifølge teknikken beskrevet af Rossi et al., C.R. Soc. Biol., 150 2, 124 (1956).

Deres toksicitet overfor mus er større end eller lig med 100 mg/kg ved oral indgift, og størsteparten af forbindelserne udviser ikke nogen tegn på toksicitet overfor mus i doser på 900 mg/kg ved oral indgift.

Til medicinsk anvendelse kan de hidtil ukendte forbindelser anvendes enten i form af baser eller i form af farmaceutisk acceptable salte, dvs. ikke toksiske i de anvendte doser.

8 141070

Af særlig interesse er forbindelser med den almene formel I, i hvilken Y^ og hver især betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, især sådanne, hvori et af symbolerne Y og Y betyder et hydrogenatom. Særlig interessante er 3-(2-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S) og 3-[(6-methyl-pyridyl-2)--iminoJ-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler 1-3, og de fremstillede forbindelsers virkning mod sårdannelse er vist efter disse eksempler.

Eksempel 1

En opløsning af 29,5 g 3-hydroxymethyl-2-N-(pyridyl-2)-carbo-thioamid-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) i 350 ml 6N saltsyre opvarmes til 100°C i 1 time. Efter afkøling koncentreres opløsningen under formindsket tryk (25 mm Hg) til 1/5 af sit rumfang, gøres basisk ved tilsætning af 230 ml af en ION natriumhydroxidopløsning, ekstraheres herpå 3 gange med 150 ml methylenchlorid. De organiske ekstrakter forenes og tørres derpå med magnesiumsulfat. Efter filtrering og koncentrering til tørhed af filtratet ved formindsket tryk (25 mm Hg) fås 22 g af et cremfarvet fast stof. Det faste stof opløses i 200 ml kogende isopropanol, og der tilsættes 2 g affarvningskul og filtreres. Efter.afkøling fraskilles de fremkomne hvide krystaller ved filtrering og vaskes derpå 3 gange med 10 ml kold isopropanol. Efter tørring ved 60°C under formindsket tryk (1 mm Hg) fås 11,9 g 3-(2-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolin-(S), der smelter ved 125°C.

[a]p° = -245 +3° (c = 2, chloroform).

3-Hydroxymethyl-2-N-(pyridyl-2)-carbothioamid-1,2,3,4-tetra-hydroisoquinolinen kan fremstilles på følgende måde:

En opløsning af 16,3 g 3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-(S) i 300 ml ethanol tilsættes 13,6 g 2-pyridylisothio-cyanat, og blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 1 time. Suspensionen går lidt efter lidt i opløsning, mens farven af opløsningen udvikler sig fra organge til gul. Blandingen henstilles derpå i 15 9 141070 timer ved en temperatur på ca. 20°C, og derpå koncentreres opløsningen under formindsket tryk (25 mm Hg). Man får 29,5 g.3-hydroxyraethyl--2-N-(pyridyl-2)-carbothiamid-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) i form af et klart gult fast stof.

3-Hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinen-(S) kan fremstilles på metoden beskrevet af S. YAMADA og T. KUNIEDA, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967).

2-Pyridyl-isothiocyanatet, som eksisterer i form af en dimer kan fremstilles på metoden beskrevet af A. FAIRFULL og D.PEAK, J. Chem. Soc., 798, 1955.

Eksempel 2

Til en suspension af 2,6 g af chloridet af 3-chlor-l,5,10,10a--tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S) i 25 ml acetonitril sættes langsomt under omrøring en suspension af 1,0 g 2-aminopyridin i 15 ml acetonitril, og derpå lidt efter lidt 2,9 ml triethylamin i 5 ml acetonitril. Man iagttager en let opvarmning af reaktionsblandingen, en delvis opløsning af suspensionen og derpå dannelsen af et bundfald. Man omrører i 2 timer ved en temperatur på ca. 20°C, og derpå inddampes reaktionsblandingen under formindsket tryk (25 mm Hg). Remanensen opløses i en blanding af 50 ml vand og 100 ml methylen-chlorid. Den organiske fase dekanteres og ekstraheres 2 gange med 50 ml IN saltsyre. De vandige ekstrakter forenes og gøres derpå basiske ved tilsætning af en opløsning af 10N natriumhydroxid og ekstraheres 2 gange med 50 ml methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vand og tørres derpå med magnesiumsulfat. Efter filtrering og koncentrering til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg) får man 1,0 g 3-(2-pyridylimino)-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolin-(S), der smelter ved 120°C. Efter omkrystallisation i en blanding af toluen og isopropanol (rumfang 1:3) får man et produkt, der er identisk med produktet fra eksempel 1.

Chloridet af 3-chlor-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolinium-(S) kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 2,2 g 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo-[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(S) i 25 ml tetrahydrofuran sættes lidt efter lidt under udelukkelse af fugtighed under omrøring ved en temperatur på ca. 20°C 20 ml af en toluenlsk opløsning af phosgen med 2 mol pr. liter. Blandingen bliver uklar i løbet af 15 minutter.

Man omrører i 5 timer og opvarmer derpå til 50°C i 1 time. Opløsningsmidlerne afdampes under forminsket tryk (25 mm Hg). Man får ίο

14107G

såledss 2,6 g af chloridet af 3_chlor-lf5/lQ/10a-tetraiiydrothiazoio-[3,4-b]isoquinolinium-(S) i form af et hvidt krystallinsk meget hygroskopisk pulver.

1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion--(S) kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 100 g 3-hydroxysulfonyloxymethy1-1,2,3,4--tetrahydroisoquinolin-(S) i 4000 ml 0,25 N natriumhydroxid sættes lidt efter lidt under kraftig omrøring 40 g carbonsulfid. Reaktionen er eksoterm. Der udfældes et fast stof. Derpå omrøres der i 3 timer. Reaktionsblandingen neutraliseres ved tilsætning af 4 N saltsyre.

De dannede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes med rigeligt vand og omkrystalliseres derpå i 3000 ml ethanol. Man får således 77 g l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(S) i form af fine hvide nåle, der smelter ved 150°C.

[alp0 = -377 + 4° (c = 1 ; chloroform).

3-Hydroxysulfonyloxymethy1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin--(S) kan fremstilles på følgende måde:

En opløsning af 41 g 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin-(S) i en blanding af 13 ml svovlsyre (d = 1,83) og 70 ml vand opvarmes til 110°C. Man destillerer ca. 50 ml vand og koncentrerer derpå ved 100°C under formindsket tryk (20 mm Hg). Den brune olieagtige remanens optages i en blanding af 13 ml svovlsyre (d =1,83) og 70 ml vand. Man destillerer påny 50 ml vand og koncentrerer blandingen som beskrevet ovenfor, men afslutter koncentreringen ved 100°C under formindsket tryk (1 mm Hg). Remanensen, der krystalliserer ved afkøling, omkrystalliserer i en blanding af 140 ml vand og 60 ml methanol. Efter 15 timer i kulden ved 5°C fraskilles de fremkomne krystaller ved filtrering og vaskes med 20 ml af en blanding af ethanol og vand (rumfang 3:1) og derpå 2 gange med 25 ml ethanol. Derpå tørres ved 60°C under formindsket tryk (1 mm Hg) og der fås 48 g 3-hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) i form af hvide krystaller.

[a]p° = -55 +1° (c = 1 ; dimethylsulfoxid).

Eksempel 3

Til en opløsning af 10,8 g 2-amino-6-methyl-pyridin i 300 ml pyridin sættes 18,2 g af iodidet af 3-methylthio-l,5,10,10a-tetra-hydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S). Efter 18 timer ved en tem- 141070 11 peratur på ca. 20°C er opløsningen fuldstændig, og reaktionen får lov til at forløbe i løbet af 2 timer. Opløsningen koncentreres til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg). Remanensen opløses i en blanding af 300 ml vand og 300 methylenchlorid. Den organiske fase dekanteres, tørres med magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres derpå til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg). Til den opnåede remanens sættes 350 ml propanol. Der opvarmes til kogning og filtreres varmt. Efter afkøling til 5°C fraskilles de fremkomne krystaller ved filtrering og vaskes 3 gange med 20 ml propanol. Efter tørring ved 60°C under formindsket tryk (1 mm Hg) fås 12,0 g 3-[(6-raethyl--pyridyl-2)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin--(S) i form af hvide krystaller, der smelter ved 167°C.

[a]^ = -254 + 2° (c = 2, chloroform) .

Virkning mod sårdannelse.

Som forsøgsdyr anvendes han- eller hunrotter med en vægt på ca. 150 g, der faster i 24 timer før forsøget. Dyrene holdes ubevægelige ved hjælp af en let ethernarkose i et fleksibelt bur med fire cirkulære åbninger til poterne.

Hver rotte ophænges vandret i et stativ på en sådan måde, at poterne ikke rører gulvet. I hver bagpote injiceres intramusku-lært 2,5 ml fysiologisk saltopløsning.

Prøveforbindelsen indgives oralt (p.o.) 30 minutter før saltopløsningen. Dyret aflives 6 eller 24 timer senere ved chloroforminhalering. Mavesækken udtages, skæres op langs den store mavesæksbue og udbredes. Dyret tilskrives et sårindex fra 0 til 4 afhængigt af den sårintensitet, der iagttages i kirteldelen.

Der bestemmes den dosis (DA-g) af prøveforbindelsen, der forhindrer al sårdannelse hos 50% af forsøgsdyrene.

De opnåede resultater er følgende: i

Prøveforbindelse Virkning mod sårdannelse, DA5Q i mg/kg p.o.

Eksempel 1 og 2 ca. 20

Eksempel 3 ca. 30

Claims (2)

141070 12 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af 1,5,10,-10a-tetrahydrothiazolo[3,4-bjisoquinoliner med den almene formel ... li N_I=N-/ -ΪΝ , I - —'1 (I) i hvilken 1

2 Y og Y , der er ens eller forskellige, hver især betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, i (S)-form eller i form af en (R,S)-blanding, eller syreadditionssålte deraf, kendetegnet ved, at man a) i surt medium ringslutter en 1,2,3,4-tetrahydroisoqui-nolin med den almene formel - ch2oh kX/N -cs'HH/V1 '2 i hvilken 1 2 Y og Y har de ovenfor angivne betydninger, eller b) omsætter en 2-aminopyridin med den almene formel N H2N-X x * i --Y 4 1 2 i hvilken Y og Y har de ovenfor angivne betydninger, med et salt med den almene formel