JPS5914037B2 - イソキノリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の医薬上有用なイソキノリン誘導体、その
製造方法およびこれを含有する医薬組成物に関連する。

本発明によるイソキノリン誘導体は、次の一般式であら
れされるものおよびその酸添加塩である。

式中Ｒは１から８個の炭素原子を含有する直鎖状または
側鎖状アルキル基をあられす。一般式１の化合物は（Ｒ
）−および（Ｓ）一型にて存在する事ができ、本発明は
この双方の型ならびにこの混合物を包含する。

本発明の特徴により、一般式１のイソキノリン誘導体は
、一般式（式中Ｒは先に定めるものとする）であられさ
れる５−アミノイソキノリンと一般式〔式中Ｒ１は塩素
原子、１ないし４個の炭素原子を含有するアルキルチオ
基（好ましくはメチルチオ）またはベンジルチオ基をあ
られし、Ａは陰イオンたとえばクロリド、イオジド、サ
ルフエート、テトラフルオロボレートまたはフルオロス
ルホネートイオンをあられす〕であられされる塩との反
応よりなる方法により製造する。

Ｅ Ｒｌが塩素原子をあられす場合、Ａはクロリドイオンを
あられす。

Ｒ１がアルキルチオまたはｅベンジルチオ基をあられす
場合、Ａ はイオジド、サルフエート、テトラフルオロ
ボレートまたはフルオロスルホネートイオンをあられす
。

Ｅ Ｒｌが塩素原子をあられしかつＡがクロリドイオンをあ
られす場合、反応を有機溶媒（たとえばアセトニトリル
）中において塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在
下にて約２０℃の温度にて実施すると良い。

Ｒ１がアルキルチオまたはベンジルチオ基をあθられし
かつＡがイオジド、サルフエート、テトラフルオロボレ
ートまたはフルオロスルホネートイオンをあられす場合
、反応を塩基性有機溶媒（たとえばピリジン）中におい
て約２０℃の温度にて実施すると良い。

○ Ｒ１が塩素原子をあられしＡ がクロリドイオンをあら
れす一般式の塩は、次式であられされる１・５・１０・
１０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノ
リン−３−チオンに塩素化剤（たとえばホスホゲン、五
塩化リン、チオニルクロリドまたはオキザリルクロリド
）を作用させる反応により得る事ができる。

この反応は一般に有機溶媒またはその混合物（たとえば
トルエンおよびテトラヒドロフランの混合物）中におい
てＯ℃ないし７０℃の温度にて実施する。Ｒ１がアルキ
ルチオまたはベンジルチオ基をあられしＡがイオジド、
サルフエート、テトラフルオロボレートまたはフルオロ
スルホネートイオンをあられす一般式の塩は、次の一般
式Ｒ２−Ａｌ ｖ （式中Ｒ２は１ないし４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基またはベンジル基をあられし、Ａ１は反応性エステ
ルの残基たとえばヨウ素原子またはアルコキシスルホニ
ルオキシ基をあられす）であられされる反応性エステル
、またはトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレー
トもしくはメチルフルオロスルホネートと、一般式の化
合物との反応により得る事ができる。

この反応は一般に、適宜有機溶媒（たとえばメチレンク
ロリド）の存在下において約２０℃の温度にて実施する
。式のチアゾロイソキノリン誘導体は、二硫化炭素を塩
基性媒質中において、次の一般式〔式中Ｅはハロゲン（
たとえば臭素または塩素）原子またはヒドロキシスルホ
ニルオキシ基をあられす〕であられされる１・２・３・
４−テトラヒドロイソキノリンと反応させる事により得
られる。

この反応は一般に、水性媒質中において水酸化ナトリウ
ムの存在下で約２０℃の温度にて実施する。一般式の化
合物は次式であられされる３−ヒドロキシメチル−１・
２・３・４−テトラヒドロイソキノリン（その製造方法
は後に記す）に無機酸を作用させる事により得られる。

Ｅがヒドロキシスルホニルオキシ基をあられす一般式の
化合物は一般に、３−ヒドロキシメチル−１・２・３・
４−テトラヒドロイソキノリンを硫酸で水性媒質中にお
いて約１００℃の温度にて処理するか、または有機溶媒
（たどえばジメチルホルムアミド）中においてシンクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下で約２０℃の温度にて
製造する。

Ｅが臭素原子をあられす一般式の化合物は一般に、前記
の３−ヒドロキシメチル化合物を臭化水素水（４８％Ｗ
／Ｖ）にて反応混合物の還流温度にて処理し、次に一般
式の生成物をヒドロプロミドとして単離する事により製
造する。

Ｅが塩素原子をあられす一般式の化合物は一般に、前記
の３−ヒドロキシメチル化合物をチオニルクロリドにて
有機溶媒（たとえば塩化水素ガスで飽和したクロロホル
ム）中において反応混合物の還流温度にて処理し、一般
式の生成物をヒドロクロリドとして単離する事により製
造する。

３−ヒドロキシメチル−１・２・３・４−テトラヒドロ
イソキノリンは、Ｓ．ＹａｍａｄａおよびＴ．Ｋｕｎｉ
ｅｄａによるＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第１
５巻、４９０頁（１９６７年）に記載の方法に従つてフ
エニルアラニンより製造する事ができる。

Ｌ−フエニルアラニンを用いる場合、最終的に得られる
一般式１の生成物は（Ｓ）型である。Ｄ−フエニルアラ
ニンを用いる場合、最終的に得られる亡般式１の生成物
は（Ｒ）型である。Ｄ−Ｌ−フエニルアラニンを用いる
場合、最終的に得られる一般式１の生成物は（Ｒ．Ｓ）
型である。一般式の５−アミノイソキノリンは、一般式 （式中Ｒは先に定めるものとする）であられされる３−
アルキルイソキノリンからＮ．Ｐ．ＢｕｕＨ６ｌ他によ
るＪ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、３９２４頁（１９６４年）
に記載の方法を適用して得られる。

一般式の３−アルキルイソキノリンは、Ｊ．Ｍｕｒａｋ
Ｏｓｈｉ他による薬学雑誌、第７９巻、１５７８頁（１
９５９年）に記載の方法、またはＦ．ＤａｎｌｅｒＯｗ
によるＢｅｒ．、第２７巻、２２３２頁（１８９４年）
に記載の方法により得られる。本発明のさらなる特徴に
より、一般式１のイソキノリン誘導体を、一般式（式中
Ｒは先に定めるものとする）であられされる１・２・３
・４−テトラヒドロイソキノリンを環化する事よりなる
方法により製造する。

この環化反応は一般に式の化合物を酸媒質中で加熱して
実施する。６５℃ないし１００℃の温度にて無機酸（た
とえば塩酸）の水溶液中で環化を実施すると、特に有利
である。

一般式の１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリンは
、一般式（式中Ｒは先に定めるものとする）であられさ
れるイソチオシアネートと３−ヒドロキシメチル−１・
２・３・４−テトラヒドロイソキノリン（先に記載の方
法により製造）とを反応させる事により得られる。

この反応は一般に、有機溶媒たとえばアルコール（たと
えばエタノール）中にて２０℃ないし５０℃の温度で実
施する。一般式ｘのイソチオシアネートは、二硫化炭素
を一般式の５−アミノイソキノリンと反応させ、次にシ
ンクロヘキシルカルボジイミドを加える事により得られ
る。

この反応は一般に塩素たとえば第三アミン（たとえばト
リエチルアミン）の存在下にて実施する。またこの反応
は有機溶媒（たとえばピリジン）中で−１０℃ないし２
５℃の温度にて実施すると有利である。一般式１のイソ
キノリン誘導体は、既知の方法によりその酸添加塩に変
えられる。

酸添加塩は適当な溶媒中でイソキノリン誘導体に酸を作
用させる事により得られる。ここで用いる有機溶媒とし
てはアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化された
炭化水素があげられる。生成した塩は、必要に応じて溶
液を濃縮した後沈殿させ沢過またはデカンテーシヨンに
より単離する。一般式１のイソキノリン誘導体および／
またはその酸添加塩は、適宜物理的方法（たとえば結晶
化またはクロマトグラフイ一）により精製する事ができ
る。

一般式１のイソキノリン誘導体およびその酸添加塩は、
医薬として有用な性質を持つ。

これらは特に抗炎症、鎮痛および解熱剤として作用する
。抗炎症活性は、ラツトに対してＫ．Ｆ．Ｂｅｎｉｔｚ
およびＬ．Ｍ．ＨａｌｌによるＡｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈ
ａｒｎｌａｃＯｄｙｎ．、第１４４巻、１８５頁（１９
６３年）の技法を用いて、５ないし８０〜／Ｋｇの服用
量を経口投与して証明する。鎮痛活性は、ラツトに対し
てＥ．ＳｉｅｇＩＴｌｌｌｎｄ他によるＰｒＯｃ．ｓＯ
ｃ．Ｅｘｐ．ＢｉＯｌ・Ｍｅｄ・）第９５巻、７２９頁
（１９５７年）に記載の技法およびＬ．ＯＲａｎｄａｌ
ｌおよびＪ．Ｊ．ＳｅｌｌｔｔＯによるＡｒｃｈ．Ｉｎ
ｔ．ＰｈａｒｎｌａｃＯｄｙｎ．、第１１１巻、４０９
頁（１９５７年）に記載の技法にＫ．Ｆ．Ｓｗｉｎｇｌ
ｅ他によるＰｒＯｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐ．ＢｉＯｌ．Ｍｅ
ｄ．、第１３７巻、５３６頁（１９７１年）に記載の調
製を施して、２．５ないし５０η／Ｋｇの服用量を経口
投与して証明する。

解熱活性は、ラツトに対してＪ．Ｊ．ＬＯｕｘ他による
ＴＯｘｉｃＯｌ．Ａｐｐｌ．ＰｈａｒｎｌａｃＯｌ．、
第２２巻、６７４頁（１９７２年）に記載の方法を用い
て、１．５ないし２５１！Ｉｆ！！／Ｋ９の服用量を経
口投与して証明する。

本発明による化合物をマウスに対して経口投与した際の
毒性は３００即／Ｋｇより大きく、大部分の化合物はマ
ウスに対して９００η／Ｋ９の服用量にて経口投与して
もいかなる毒性の徴候をも呈さない。

一般式１のイソキノリン誘導体を治療に用いるには、そ
のままもしくは医薬上許容しうる酸添加塩（言い換えれ
ば治療に用いる服用量にて非毒性である塩）となす。

適した酸添加塩とは塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
、酢酸塩、プロピオン １酸塩、コハク酸塩、安息香酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、テオフイリ
ン酢酸塩、サリシル酸塩、フェノールフタル酸塩および
メチレン−ビス一β−ヒドロキシナフトエ酸塩である。
一般式１のイソキノリン誘導体のうちＲが１な １いし
５個の炭素原子を含有する直鎖状または側鎖状アルキル
基をあられすものが特に有用であり、なかでもＲが１な
いし４個の炭素原子を含有する直鎖状アルキル基をあら
れすものが最も活性が高い。Ａ．急性毒性 本発明の化合物をマウスに経口投与して、５０％の弊死
を伴なうＬＤ５Ｏを求めた。

Ｂ．ラツトのカラゲニン膿瘍 蒸留水中カラゲニン２％サスペンション０．５２ｍ１を
ラツトの背部に皮下注射し、２４時間以内に、明確でか
つ容易に離脱する膿瘍を形成した。

体重１３０〜１５０７の雄又は雌のラツトを使つた。試
験化合物は経口投与した。カラゲニンを注入直後に、投
与量の半分を与え、残りの半 ５分は６時間後に与えた
。各投与区では８匹のラツトを使い、各化合物は３又は
４種の投与量で試１験した。カラゲニンを投与してから
２４時間後、膿瘍を採取し、秤量した。試験化合物のＡ
Ｄ５Ｏは、未処理対照ラツトにおける膿瘍の平 ３均重
量と比較して、動物５０％が少なくとも ＊３０％の膿
瘍減少となる全投与量η／Ｋｇである。Ｃ．シーグマン
ド（Ｓｉｅｇｎｌｕｎｄ）の技術（フエニルベンゾキノ
ンによる）体重１７〜２１ｙの少なくとも８匹のマウス
群に薬剤を投与し、１時間後にフエニルベンゾキノン０
．０２％含有アルコール水溶液を腹腔内注射した。

フエニルベンゾキノンを注射すると、背を曲げ、腰の回
転および後足の伸張という順序で断続的な腹部の緊縮に
より特長づけられる苦痛徴候をおこす。

腹部の緊縮を示す動物数は、フエニルベンゾキノン注射
後５分経つてから５分間で算えた。

薬剤のＡＤ５Ｏは、一緒に試験した対照群の平均腹部緊
縮数と比較して、薬剤処理動物５０％において、少なく
とも５０％の緊縮数を減少させる投与量である。）．ビ
ール酵母によりおこるラツトの異常高熱ビール酵母の蒸
留水２０％サスペンションをラツトの首筋に２０ｍ１／
Ｋ９の割合で皮下注射すると、対照動物と比較して、約
５〜６時間後に１．５℃の直腸温度の増加となり、少な
くとも２０時間この値を維持する。

この試験の為に平均体重１３０〜１５０７の雄又は雌の
ラツトを使用した。試験化合物はビール酵母注射後１８
時間してから経口又は皮下注射した。ビール酵母を与え
た対照動物、無給与対照動物および酵母と試験化合物を
与えた処理動物の直腸温度は、試験化合物投与直前、２
時間、４時間および６時間後に測つた。各試験化合物に
ついて１又は３の投与レベルを使用し、各投与レベルで
は８匹のラツトを使用した。試験化合物のＥＤ５Ｏは、
ビール酵母の注射によりおこる異常高熱が最高の効果で
５０％まで減少する投与量η／Ｋ９である。これらの試
験結果から、本発明の一般式１を有するイソキノリン誘
導体の薬理活性が分る。

以下の非制限的な例により本発明によるイソキノリン誘
導体の製造を例示する。例１ （Ｓ）−３−メチルチオ−１・５・１０・１０ａ−テト
ラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリウムイオジ
ド（３６．３７）をピリジン（２００ｃｃ）中の５−ア
ミノ−３−メチルイソキノリン（１５．９Ｖ）の溶液に
加える。

得られた懸濁液は徐々に溶液となる。約２０℃の温度に
て２４時間経過後、混合物を減圧下（２５ｍｍＨｇ）に
て５０℃で乾燥状態に至るまで濃縮する。残留物をメチ
レンクロリド（６００ｃｃ）およびＮ水酸化ナトリウム
水溶液（４００ｃｃ）の混合物中に溶解する。有機相を
デカントし水（２００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して沢過し、次に沢液を減圧下（４０ｍｗ！
Ｈｇ）にて４０℃で乾燥状態に至るまで濃縮する。得ら
れた残留物をアセトニトリル（５００ｃＣ）より再結晶
する。こうして（Ｓ）−３−〔（３−メチルイソキノル
一５−イル）イミノ〕−１・５・１０・１０ａ−テトラ
ヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリン（２９．２
Ｖ、１８１℃にて融解）を得る。〔α〕甘一一１８０±
２る（Ｃ−１、クロロホルム）（Ｓ）−３−メチルチオ
−１・５・１０・１０ａテトラヒドロチアゾロ〔３・４
−ｂ〕イソキノリウムイオジドは下記の如く製造できる
。

（Ｓ）−１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ
〔３・４−ｂ〕イブキノリン一３−チオン（３８ｆ）を
メチルイオジド（５００ｃｃ）中に溶かす。

約２０℃の温度にて１５時間経過後、得られた結晶を沢
別してジエチルエーテル（２×５０ＣＣ）にて洗浄し、
次に２０℃で減圧下（１１ＬｍＨｇ）にて乾燥する。こ
うして（Ｓ）−３−メチルチオ−１・５・１０・１０ａ
−テトラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリニウ
ムイオジド（６１．５７、１４０℃−１５０℃にて分解
を伴つて融解）を得る。（Ｓ）−１・５・１０・１０ａ
−テトラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリン−
３−チオンは下記の如く製造できる。

二硫化炭素（４０７）を０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（４０００ｃＣ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシスル
ホニルオキシメチル−１・２・３・４テトラヒドロイソ
キノリン（１００ｔ）の溶液中に、激しく攪拌しながら
１滴ずつ加える。

この反応は発熱反応である。固体が沈殿し、攪拌を３時
間続ける。次に４．Ｎ塩酸を加えて反応混合物を中和す
る。こうして得た結晶を沢別し、多量の水で洗浄し次に
エノノール（３０００ＣＣ）より再結晶する。こうして
（Ｓ）−１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ
〔３・４−ｂ〕イソキノリン−３−チオン（７７ｆｌ）
を白色微細針状結晶（１５０℃にて融解）として得る。
〔α〕甘＝−３３７±４し（Ｃ−１、クロロホルム）（
Ｓ）−ヒドロキシスルホニルオキシメチル１・２・３・
４−テトラヒドロイソキノリンは下記の如く製造できる
。

３４Ｎ硫酸（１３ＣＣ）および水（７０ｃＣ）の混合物
中の（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１・２・３・４−
テトラヒドロイソキノリン（４１ｙ）の溶液を１１０℃
に加熱する。

水（約５０ＣＣ）を留去し、次に残留物を１００℃にて
減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮する。褐色の油状残留物
を３４Ｎ硫酸（１３ＣＣ）および水（７０ｃｃ）の混合
物中に吸収させる。水（５０ｃｃ）を再度留去し、次に
混合物を上述の如く濃縮し、１００℃における減圧下（
１ｍｍＨｇ）にて濃縮工程を了える。冷却すると晶出す
る残留物をエタノール（１４０ＣＣ）と水（６０ｃＣ）
との混合物より再結晶する。約５℃にて１５時間冷却し
た後、得られた結晶を沢別し、エタノールと水との混合
物（２０ＣＣ、３−１容量比）にて洗浄し次にエタノー
ル（２×２５ＣＣ）にて洗浄する。６０℃にて減圧下Ｃ
ｉｍＨｇ）で乾燥後、（Ｓ）−３−ヒドロキシスルホニ
ルオキシメチル−１・２・３・４−テトラヒドロイソキ
ノリン（４８７）を白色結晶として得る。

〔α〕甘一一５５±１結（Ｃ−１、ジメチルスルホキシ
ド）（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１・２・３・４−
テトラヒドロイソキノリンは、Ｌ−フエニルアラニンか
らＳ．ＹａｍａｄａおよびＴ．ＫｕｎｉｅｄａによるＣ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｎｌ．Ｂｕｌｌ．、第１５巻、４９０
頁（１９６７年）に記載の方法により製造できる。

例２５−アミノ−３−メチルイソキノリン（１５．９ｙ
）および（ＲＳ）−３−メチルチオ−１・５・１０・１
０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３・４一ｂ〕イソキノリ
ニウムイオジド（３６．３ｔ）を出発物質として例１の
操作に従い、（ＲＳ）−３−〔（３−メチルイソキノル
一５−イル）イミノ〕１・５・１０・１０ａ−テトラヒ
ドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリン（２７．８ｆ
１１５９℃にて融解）を得る。

（ＲＳ）−３−メチルチオ−１・５・１０・１０ａ−テ
トラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリニウムイ
オジドは下記の如く製造できる。

（ＲＳ）−１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾ
ロ〔３・４−ｂ〕イソキノリン−３−チオン（２１０７
）を、３０℃に暖めながらメチレンクロリド（４０００
ｃｃ）中に溶かす。メチルイオジド（２０２ｙ）を１５
分間にわたつて加え、次にこの混合物を約２０℃の温度
にて６４時間攪拌する。こうして得た結晶を沢別し、ジ
エチルエーテルにて洗浄する。減圧下（１ｍｍＨｇ）に
て乾燥後、（ＲＳ）−３−メチルチオ−１・５・１０・
１０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノ
リニウムイオジド（２２１．７ｆ７、１８０℃にて分解
を伴つて融解）を得る。（ＲＳ）−１・５・１０・１０
ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリン
−３−チオンは下記の如く製造できる。

二硫化炭素（６３７）を水（５０００ｃｃ）中の（ＲＳ
）−３−ヒドロキシスルホニルオキシメチル−１・２・
３・４−テトラヒドロイソキノリン（１５１ｔ）および
水酸化ナトリウムペレツト（６３ｔ）の溶液に、２０℃
にて激しく攪拌しながら１滴ずつ加える。

直ちにクリーム状の沈殿が生成する。この非常に濃厚な
混合物を約２０℃の温度にて２４時間攪拌する。次に４
Ｎ塩酸（１３０ｃＣ）を加えて反応混合物を中和する。
固体を沢別し次に多量の水で洗浄する。乾燥後、（ＲＳ
）１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３・
４−ｂ〕イソキノリン−３−チオン（１０７７）を白色
結晶（１８０℃にて融解）を得る。（ＲＳ）−３−ヒド
ロキシスルホニルオキシメチル−１・２・３・４−テト
ラヒドロイソキノリンは下記の如く製造する。水（２２
６ＣＣ）中の（ＲＳ）−３−ヒドロキシメチル−１・２
・３・４−テトラヒドロイソキノリン（１０６ｔ）の懸
濁液に、３４Ｎ硫酸（ｄ＝１．８３：３６．８ＣＣ）を
２〜３分間の間に加える。

温度が６０℃まで上昇し固体は溶液となる。この混合物
を１００℃−１１０℃に加熱して水分を留去し、次に１
６０℃にて減圧下（２０ｍｍＨｇ）で濃縮する。この濃
縮工程を１ｍｍＨｇの圧力下にて了える。冷却すると残
留物が晶出する。こうして粗製の（ＲＳ）−３−ヒドロ
キシスルホニルオキシメチル−１・２・３・４−テトラ
ヒドロイソキノリン（１５１ｙ）を淡黄色の結晶として
得る。（ＲＳ）−３−ヒドロキシメチル−１・２・３・
４−テトラヒドロイソキノリンは、Ｓ．Ｙａｍａｄａお
よびＴ．ＫｕｎｉｅｄａによるＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ．、第１５巻、４９０頁（１９６７年）に記載
の方法に従つて製造できる。例３ （Ｓ）−３−メチルチオ−１・５・１０・１０ａテトラ
ヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリニウムイオジ
ド（５．２５７）をピリジン（１００ｃｃ）中の５−ア
ミノ−３−ブチルイソキノリン（３ｆ！）の溶液に加え
る。

得られた懸濁液は徐々に溶解する。約２０℃の温度にて
４日間経過した後、混合物を減圧下（２５ｍ１ＬＨｇ）
にて５０℃で乾燥状態に至るまで濃縮する。残留物をク
ロロホルム（２００ｃｃ）中に溶解する。この溶液をＮ
水酸化ナトリウム水溶液（３×１００ＣＣ）にて洗浄し
、次いで水（２×５０ＣＣ）にて洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥して沢過し、次に沢液を減圧下（４０ｍ１Ｈ
ｇ）にて４０℃で乾燥状態に至るまで濃縮する。得られ
た残留物をジイソプロピルエーテル（５０ｃｃ）より再
結晶する。こうして（Ｓ）３−〔（３−ブチルイソキノ
ル一５−イルリイミノ〕−１・５・１０・１０ａ−テト
ラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリン（３．０
５ｔ１８２℃にて融解）を得る。〔α〕甘＝−１５６±
２。

（Ｃ＝１、クロロホルム）５−アミノ−３−ブチルイソ
キノリンはＮ．Ｐ．Ｂｕｕ−ＨＯｌ他によるＪ．Ｃｈｅ
ｍ．ＳＯｃ．、３９２４頁（１９６４年）に記載の方法
を適用して製造できる。

例４ ５−アミノ−３−エチルイソキノリン（７１Ｖ）および
（Ｓ）−３−メチルチオ−１・５・１０・１０ａ−テト
ラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリニウムイオ
ジド（１３．７７）を出発物質として用いて、例３に記
載の操作に従い（Ｓ）３−〔（３−エチルイソキノル一
５−イル）イミノ〕−１・５・１０・１０ａ−テトラヒ
ドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリン（８．６７、
エタノールより再結晶後１４２℃にて融解）を得る。

〔α〕甘＝−１６２±２２（Ｃ−１、クロロホルム）５
−アミノ−３−エチルイソキノリンはＮ．Ｐ．Ｂｕｕ−
ＨＯｌによるＪ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、３９２４頁（１
９６４年）に記載の方法を適用して製造できる。

例５ ５−アミノ−３−プロピルイソキノリン（０．１８ｙ）
および（Ｓ）−３−メチルチオ−１・５・１０・１０ａ
−テトラヒドロチアゾロ〔３・４ｂ〕イソキノリニウム
イオジド（０．３５Ｖ）を出発物質として、例３の操作
に従つて（Ｓ）−３〔（３−プロピルイソキノル一５−
イル）イミノ〕１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチ
アゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリン（０．３５７）を粗
製生成物として得る。

これをシリカ（６７）を含有するカラムクロマトグラフ
イ一（カラムの直径０．７（：JモV！）にてメチレンク
ロリドで溶出し、溶出液を２０ＣＣの分画液として回収
して精製する。分画液７ないし１８を蒸発させ、こうし
て（Ｓ）一３−〔（３−プロピルイソキノル一５−イル
）イミノ〕−１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチア
ゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリン（０．２１Ｖ）を淡黄
色の結晶（ジイソプロピルエーテルより再結晶後９５℃
−９６℃にて融解）として得る。〔α〕甘＝−１４５．
５±１解（Ｃ＝１、クロロホルム）例６ 出発物質として、５−アミノ−３−オクチルイソキノリ
ン（８．７７）および（Ｓ）−３−メチルチオ−１・５
・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕
イソキノリニウムイオダイド（１２．３ｆ）を使用する
以外は、例１の操作を繰り返し、油状の（Ｓ）−３−〔
（３−オクチルイソキノル一５−イル）イミノ〕−１・
５・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ
〕イソキノリン（１１７）を得、ついでエタノール（５
０７７１０に溶かし、フマール酸（２．８Ｖ）のエタノ
ール（５０ｍ０溶液を加えて、中性のフマール酸塩を製
造した。

０℃に３時間冷却後、生成した結晶を沢去し、イソプロ
パノール（１００ｍ０より再結した。

３−〔（３−オクチルイソキノル５−イソ）イミノ〕−
１・５・１０・１０ａテトラヒドロチアゾロ〔３・４−
ｂ〕イソキノリン（８．８ｔ）の中性フマール酸塩、白
色結晶、融点１１２℃、〔α〕甘一一１０８±２白（Ｃ
−１、アセトン）を得た。

例７ ６Ｎ塩酸（１００ｍ１）中の（Ｓ）−Ｎ−（３一エチル
ーイソキノル一５−イル）−３−ヒドロキシメチル−１
・２・３・４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボ
チオアミド（１２．１７）のサスペンションを１００℃
１時間加熱する。

生成した溶液を冷却し、ついで減圧下（２０ｍｍＨｇ）
その容量の％に濃縮する。

４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１００ＷＬ０でアルカリ性
にし、混合物をメチレンクロライド（３×１００ｍ１）
で抽出する。

有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで脱水する。
混合物を沢過し、▲液を減圧下（２５中Ｈｇ）４０℃で
乾燥濃縮し、残渣をエタノール（１００ｍ１）から再結
する。生成物を減圧下（１ｍ７７！Ｈｇ）６０′Ｃで乾
燥後、（Ｓ）−３〔（３−エチルーイソキノル一５−イ
ル）イミノ〕１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチア
ゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリン（７．０７）淡黄結晶
、Ｍ．ｐ．ｌ４Ｏ℃を得た。（Ｓ）−Ｎ−（３−エチル
ーイソキノル一５イル）−３−ヒドロキシメチル−１・
２・３・４テトラヒドロイソキノリン−２−カルボチオ
アミドは次のように製造することができる。

３−エチル−５−イソチオシアネート−イソキノリン（
６．９ｙ）を、（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１・２
・３・４−テトラヒドロイソキノリン（５．３７）の工
汐ノール（１００ｍ１）溶液に加える。

約２０℃の温度で２０時間後、溶液を減圧下（２０ｍｍ
Ｈｇ）４０℃で蒸発乾固する。残渣をジイソプロピルエ
ーテル中粉砕し、（Ｓ）−Ｎ一（３−エチルーイソキノ
ル一５−イル）−３−ヒドロキシメチル−１・２・３・
４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボチオアミド
（１２．１７）ベージユ色固体を得、精製せずに直接使
用できる。３−エチル−５−イソチオシアネート−イソ
キノリンは次のように製造することができる。

５−アミノ−３−エチル−イソキノリン（７．０ｙ）の
ピリジン（３０ｍ０溶液を撹拌しながら約一１０℃の温
度で、トリエチルアミン（４．０７）と二硫化炭素（１
６ｍ０のピリジン（１５ｍ０溶液に滴下する。

この温度で４時間後、Ｎ−Ｎ′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（８．５７）のピリジン（１５ｍ０溶液を滴
下する。−１０７から２０℃の温度で攪拌を３時間続け
、約２０℃で２０時間続ける。溶液を４０℃で減圧下（
２０ｍ１ＬＨｇ）蒸発乾固する。残渣をメチレンクロラ
イド（１５０ｍ０に入れる。不溶性物質を沢別し、メチ
レンクロライド（１５ｍ０で洗う。沢液を減圧下（２０
ｍｍＨｇ）４０℃で蒸発乾固する。固形残渣をジイソプ
ロピルエーテル（１５０ｍの中粉砕する。不溶性物質を
沢別し、沢液を減圧下（２０ｍ７！１Ｈｇ）４０℃で蒸
発乾固する。残渣は黄色ガム質（６．９ｔ）で、３−メ
チル−５−イソチオシアネート−イソキノリンから成り
、石油エーテルから再結後の融点は５５〜５６℃である
。５−アミノ−３−エチル−イソキノリンはＮ．Ｐ．Ｂ
ｕｕ−ＨＯｉ等の方法、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．３９２
４（１９６４）を適用して製造できる。

例８アセトニトリル（２０ｍ０中５−アミノ−３−メチ
ル−イソキノリン（１．５７）サスペンションを攪拌下
、アセトニトリル（３０ｍ０中（Ｓ）３−クロロ−１・
５・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ
〕イソキノリニウムクロライド（２．６７）のサスペン
ションにゆつくり加える。

ついでアヤトニトリル（１０ｍ１）中トリエチルアミン
（５．８ｍ０を滴下する。混合物を約２０℃で２時間攪
拌する。一部溶解し続いて沈澱物がみられる。反応混合
物を減圧下（２０ｍｍＨｇ）５０℃で濃縮する。残渣を
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍ１）とメチレンクロ
ライド（１００ｍ１）混合物に溶かす。混合物を攪拌し
、静置させた後、有機相を水（２×１００ｍ０で洗い、
硫酸マグネシウムで脱水し、沢過し、減圧下（２０ｍｕ
Ｈｇ）４０℃で濃縮乾燥した。残渣をアセトニトリル（
２０ｍ０から再結した。（Ｓ）−３−〔（３メチルーイ
ソキノル一５−イル）イミノ〕−１・５・１０・１０ａ
−テトラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリン（
１．２７）Ｍ．ｐ．ｌ８ｌ℃を得た。〔α〕甘一一１８
０±２℃（Ｃ−１、クロロホルム）例９ （Ｓ）−３−ベンジルチオ−１・５・１０・１０ａ−テ
トラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリニウムイ
オダイド（４．４７）を、５−アミノ−３−メチル−イ
ソキノリン（１．６ｙ）のピリジン（２０ｍ１）溶液に
加える。

得られたサスペンションは徐々に溶解する。約２０℃で
２４時間後、混合物を減圧下（２０ｍｍＨｇ）５０℃で
濃縮乾燥した。残渣をメチレンクロライド（６０ａ）と
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍ０に溶解する。混合
物を攪拌し、静置した後、傾瀉した有機相を水（２０ｍ
１）で洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、沢過し、つい
で減圧下（２０ｍ７７！Ｈｇ）４０℃で濃縮乾燥した。
残渣をアセトニトリル（５０ｍ０から再結する。（Ｓ）
−３−〔（３−メチルイソキノル一５−イル）−イミノ
〕−１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３
・４ｂ〕イソキノリン（２７）、Ｍ．ｐ．ｌ８ｌ℃を得
た。（Ｓ）−３−ベンジルチオ−１・５・１０・１０ａ
−テトラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕イソキノリニウ
ムイオダイドは次のように製造できる。

（Ｓ）−１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ
〔３・４−ｂ〕イソキノリン−３−チオン（８．８７）
をメチレンクロライド（１００ｍ０に溶かし、沃化ベン
ジル（９．５７）を加えた。

混合物を約２０℃で４８時間放置した後、ジイソプロピ
ルエーテル（２００ｍ０を加えた。得た沈澱物を沢別し
、ジイソプロピルエーテルで洗い、減圧下（１ｍｍＨｇ
）２０℃で脱水した。（Ｓ）−３ベンジルチオ−１・５
・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３・４−ｂ〕
イソキノリニウムイオダイド（１５．６７）を得た。本
発明はその範囲内に、活性成分として一般式Ｉの化合物
またはその非毒性酸添加塩のうち少くとも１種を含有し
、医薬担体またぱコーテイングを伴う医薬組成物を包含
する。

本発明は特に経口、非経口、直腸または局所投与用の製
剤を含有する。経口投与用の固体組成物には錠剤、丸剤
、粉末および顆粒が含まれる。かかる固体組成物におい
ては活性化合物を少くとも１種の不活性希釈剤（たとえ
ばスクロース、ラクトースまたはスターチ）と混合する
。この組成物はまた通常、不活性希釈剤以外の添加物質
（たとえば潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム）
をも含有する。経口投与用の液体組成物には製薬上常用
の不活性希釈剤（たとえば液体パラフイン）を含有する
医薬土許容しうる乳濁液、溶液、懸濁液、シロツプおよ
びエリキシルが含まれる。かかる組成物はまた不活性希
釈剤の他に、補助薬（たとえば湿潤、乳化および懸濁化
剤）および甘昧料、調味料および香料を含んでもよい。
本発明による経口投与用の組成物には、活性物質（さら
に希釈剤または賦形剤を伴う場合もある）を含有する吸
収性物質（たとえばゼラチン）のカプセルをも含まれる
。本発明による非経口投与用の製剤には、無菌の非水性
溶液、懸濁液または乳懸濁液が含まれる。

非水性溶媒または賦形薬の例はプロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、植物油（たとえばオリーブ油
）および注入用有機エステル（たとえばエチルオレート
）である。これらの組成物はまた補助薬（たとえば防腐
剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含んでもよい。こ
れらはたとえば細菌保持沢過器での沢過、組成物中への
殺菌剤の導入、照射または加熱により殺菌できる。これ
らはまた無菌固体組成物（使用直前に無菌の注入用媒質
に溶解可能なもの）となす事もできる。直腸投与用の組
成物は、活性物質に加えて賦形剤（たとえばカカオバノ
一または適当なワツクスペース）を含有する座薬である
。局所投与用の組成物ぱたとえば軟膏の形をとる事がで
きる。

本発明による組成物中の活性成分のパーセンテージは可
変であるが、適当な服用量が得られる割合となす事が必
要である。

本発明による化合物は、その抗炎症性、鎮痛および解熱
効果により特に人間の治療に有用である。

これらは特に炎症性疾病（強直性を椎関節炎、急性関節
炎、リウマチおよび関節炎）、急性および慢性の痛み、
リウマチ性および外傷性の疼痛、歯痛、神経および内臓
の痛み、諸種の疼痛（癌患者の感する痛み）、熱性症状
、および血栓症や塞栓症をもたらす内科、外科および産
科の症状の訴えに特に有用である。人間の治療における
服用量は所望の効果および治療期間に基く。一般に成人
の場合１日あたり１５０ないし２０００η服用する。一
般に医師ぱ治療を受ける患者の年令、体重およびその他
の任意の内在する要素を考慮に入れた上で、最も適切と
思われる薬量学を決定する。以下の諸例にて、本発明に
よる医薬組成物を例示する。例１０ 活性生成物（１００Ｔ！Ｚ９）を含有し以下の組成を有
する錠剤を常用の技法に従つて製造する。

例１１活性生成物（１００ワ）を含有し以下の組成を有
する錠剤を常用の技法に従つて製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１から８個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分子鎖状アルキル基をあらわす）を有するイソキノリ
   ン誘導体およびその酸付加塩。 ２ Ｒが１から５個の炭素原子を有する直鎖状または分
   枝鎖状アルキル基をあらわす、特許請求の範囲第１項に
   記載のイソキノリン誘導体およびその酸付加塩。 ３ Ｒが１から４個の炭素原子を有する直鎖状アルキル
   基をあらわす、特許請求の範囲第１項に記載のイソキノ
   リン誘導体およびその酸付加塩。 ４ ３−〔（３−メチルイソキノル−５−イル）イミノ
   〕−１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３
   ・４−ｂ〕イソキノリンである、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ５ ３−〔（３−ブチルイソキノル−５−イル）イミノ
   〕−１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３
   ・４−ｂ〕イソキノリンである、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ６ ３−〔（３−エチルイソキノル−５−イル）イミノ
   〕−１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔３
   ・４−ｂ〕イソキノリンである、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ７ ３−〔（３−プロピルイソキノル−５−イル）イミ
   ノ〕−１・５・１０・１０ａ−テトラヒドロチアゾロ〔
   ３・４−ｂ〕イソキノリンである、特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ８ 特許請求の範囲第４、５、６または７項に記載のイ
   ソキノリン誘導体の酸付加塩。 ９ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１から８個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状アルキル基を表わす）を有するイソキノリン
   ■導体およびその酸付加塩の製造方法において、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは上記定義の通りである）を有する５−アミ
   ノイソキノリンと一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、Ｒ＿１は塩素原子、１から４個の炭素原子を有
   するアルキルチオ基またはベンジルチオ基をあらわし、
   Ａ＾■は陰イオンをあらわす）を有する塩とを反応させ
   ることを特徴とする、上記化合物の製造法。 １０ Ｒ＿１が塩素原子をあらわし、Ａ＾■がクロリド
   イオンをあらわし、反応を有機溶媒中において塩基の存
   在下で２０℃の温度にて実施する、特許請求の範囲第９
   項に記載の方法。 １１ Ｒ＿１がアルキルチオまたはベンジルチオ基をあ
   らわしまたＡ＾■がイオジド、サルフェート、テトラフ
   ルオロボレートまたはフルオロスルホネートイオンをあ
   らわし、反応を塩基性有機溶媒中において２０℃の温度
   にて実施する、特許請求の範囲第９項に記載の方法。 １２ 生成したイソキノリン誘導体を公知方法により酸
   付加塩に転換する、特許請求の範囲第９項から第１１項
   のいずれか１項に記載の方法。 １３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１から８個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状アルキル基を表わす）を有するイソキノリン
   誘導体およびその酸付加塩の製造方法において、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは上記定義の通りである）を有する１・２・
   ３・４−テトラヒドロイソキノリンを環化することを特
   徴とする、上記化合物の製造方法。 １４ テトラヒドロイソキノリン化合物の環化を酸媒質
   中にて加熱する事により実施する、特許請求の範囲第１
   ３項に記載の方法。 １５ テトラヒドロイソキノリン化合物の環化を無機酸
   の水溶液中にて６５℃から１００℃の温度に加熱する事
   により実施する、特許請求の範囲第１３項に記載の方法
   。 １６ 生成したイソキノリン誘導体を公知方法により酸
   付加塩に転換する、特許請求の範囲第１３項から第１５
   項のいずれか１項に記載の方法。 １７ 活性成分として、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１から８個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状アルキル基を表わす）を有する少なくとも１
   つのイソキノリン誘導体又はその非毒性酸付加塩を担体
   又は被覆剤と併用することを特徴とする、抗炎症用医薬
   組成物。 １８ 活性成分として、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１から８個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状アルキル基を表わす）を有する少なくとも１
   つのイソキノリン誘導体又はその非毒性酸付加塩を担体
   又は被覆剤と併用することを特徴とする、鎮痛用医薬組
   成物。 １９ 活性成分として、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１から８個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状アルキル基を表わす）を有する少なくとも１
   つのイソキノリン誘導体又はその非毒性酸付加塩を担体
   又は被覆剤と併用することを特徴とする、解熱用医薬組
   成物。