DK141166B

DK141166B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on-derivater eller 1,2,3,4,8,8a-hexahydro-6(7')- naftalenon-dedevater

Info

Publication number: DK141166B
Application number: DK634572AA
Authority: DK
Inventors: G Sauer; H Haeuser; G Haffer; J Ruppert; U Eder; R Wiechert
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1971-12-24
Filing date: 1972-12-19
Publication date: 1980-01-28
Also published as: ATA310574A; IL41155A0; IL41155A; HU167383B; AR200121A1; US4008253A; FI57928B; GB1419630A; DK141166C; IE37023B1; FR2169856A1; IE37023L; BE793252A; AT326625B; CH576434A5; GB1419629A; FI57928C; ES409966A1; CS186217B2; SE411344B

Description

(11) FREHUES8ELSESSKRIFT 1^1 166 DANMARK (61) Int Cf.3 C 07 c 147/00 C 07 c us/oo §(21) Anwgntngnr. 6345/72 (22) Indfcvwrt den 19 - deC. 1972 (23) Labedag 19· dec. I972 (44) Ansøgningen frsmtagt ag framiiBggslwsRkrftst offnd^^ort den 28. Jan. 1980 DIREKTORATET FOR ^ ^ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET i30» MoAet baøaietft» dm

24. dec. 1971, 2165320, DB

29. apr. 1972, 2221704, DE

2. nov. 1972, 2254175, DE

(Ti) SCHERING IKTIENGESEUiSCHAFT, Berlin und Bergkamen, Muellerstrasse I70-T78, 1 Berlin 65, DE. : , i72) Opfinder: Gerhard _Sauer, Berlin 30, Kurfuerbtenetr. 126a, DE: Helmut Haeuser, Unna, Bergpfad 26, DE: Gregor Haffer, Berlin 37, Mberchlns* ger Str. 79, DEi Juergen Ruppert, Berlin 27, Schlieperstr, 21, DE:

Ulrich Eder, Berlin 27, BUlerhecker Weg 30, DE: Rudolf Wiechert,

Berlin 59, Endestr. 38, DE.

(74) FuMmagtia undar Møen· behandling;

Firmaet Chas. Hude. ____________ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 5,6,7,7&-tetrahydroindan-5-on-de= rivater eller 1,2,3,4,8,8a-hexahydrο-β(7H)-naftalenon-derivater.

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-an-derivater eller 1,2,3,4,8,8a-hexahydro-6[7H1-naftalenon-derivater af den almene formel I

CH2S0vR2 2 1 Al 166 hvor n er tallet 1 eller 2, er en lavere alkylgruppe, X en fri eller ketaliseret karbonylgruppe eller en fri, forestret eller for- 2 ætret hydroksymetylengruppe, og v er tallet 0,1 eller 2, og R er en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe.

Disse forbindelser er værdifulde mellemprodukter, der egner sig til totalsyntese af steroider.

Yed en lavere alkylgruppe R"*" skal fortrinsvis forstås alkylgrupper med 1 til 4 kulstofatomer. Som lavere alkylgrupper kan f.eks. nævnes metyl-, ætyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- og tertiær butyl.

Særligt foretrukne alkylgrupper R1 er metyl- og ætylengruppen.

2

Yed en alkylgruppe R skal fortrinsvis forstås en alkylgruppe med 1 p til 12 kulstofatomer. Yed en arylgruppe R skal fortrinsvis forstås en fenyl- eller naftylrest, der eventuelt er substitueret med metyl-, metoksy-, klor-, brom- eller nitrogrupper. Som alkyl-, aryl- eller 2 aralkylgrupper R kan f.eks. nævnes metyl-, ætyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, amyl-, isoamyl-, heksyl-, heptyl-, oktyl-, fenyl-, o-, m- og p-metylfenyl- eller a- eller β-naftylgruppen.

Gruppen X betyder en fri eller ketaliseret karbonylgruppe eller en fri, forestret eller forætret hydroksymetylengruppe. Som keta-liserede karbonylgrupper X kan f.eks. nævnes ætylendioksymetylen-gruppen, trimetylendioksymetylengruppen, 2,3-butylendioksymetylen-gruppen, 2,2-dimetyl-trimetylendioksymetylengruppen, 1,3-dimetyl-trimetylendioksymetylengruppen eller 1,2-fenylendioksymetylengruppen. Som forestrede hydroksymetylengrupper X kan der fortrinsvis anvendes sådanne grupper, hvis esterrester har 1 til 10 kulstofatomer. Som esterrester kan f.eks. nævnes acetoksy-, propionyloksy-, butyryloksy-, trimetylacetoksy-, pentanoyoloksy-, heksanoyeloksy-, heptanoyloksy-, oktanoyloksy- eller benzoyloksyresten. Forætrede hydroksymetylengrupper X er fortrinsvis alkoksymetylengrupper eller aralkoksymetylengrupper med 1 til 10 kulstofatomer i alkoksy- eller aralkoksyresten. Som alkoksy- eller aralkoksyrester kan f.eks. nævnes metoksy-, ætoksy-, propyloksy-, butyloksy-,tert-butyloksy-, isopropyloksy- eller benzyloksyresten.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de hidtil ukendte bicykloalkanderivater er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse af den almene formel II

5 141166 E1 I (II) hvor η, X og R1 har ovennævnte betydning med formaldehyd og en mer= 2 2

kaptan eller en sulfinsyre med den almene formel R SOv,H, hvor R

har den ovennævnte betydning og ν' er tallet 0 eller 2, eller med en ved omsætning af formaldehyd med en sulfinsyre med den almene 2 2 formel R SC^H, hvor R har den ovennævnte betydning, dannet tilsvarende hydroksymetylsulfon,og om ønsket oxiderer en dannet tioæter af den almene formel I til et tilsvarende sulfoksyd eller en tilsvarende sulfon af den almene formel I.

Det første reaktionstrin i fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres som nævnt f.eks. på den måde, at man omsætter forbindelserne af formlen II med formaldehyd og en merkaptan eller en sulfinsyre.

Som merkaptaner, der egner sig til udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal f.eks. nævnes metylmerkaptan, ætylmerkaptan, propyl* merkaptan, isopropylmerkaptan, butylmerkaptan, amylmerkaptan, isoa= mylmerkaptan, heksylmerkaptan, heptylmerkaptan, oktylmerkaptan, fe= nylmerkaptan, o-, m- og p-tiokresol, benzylmerkaptan og a- eller β-tionaftol. Som sulfinsyrer egner sig fortrinsvis aromatiske sulfin* syrer som f.eks. fenyl - eller tolylsulfinsyre.

Til udførelse af det første reaktionstrin kan man som katalysatorer anvende tertiære aminer. Som tertiære aminer kan der anvendes trial-kylaminer som f.eks. trimetylamin, triætylamin eller dilsopropylætyl* amin, trialkanolaminer som f.eks. triætanolamin, eller dialkylaryl* aminer som f.eks. dimetylanilin, eller også ikke aromatiske hetero-cykliske aminer såsom N-metylpiperidin eller N-metylmorfolin.

Hvis man til det første reaktionstrin som reaktionspartner anvender sulfinsyrer, kan man også som katalysatorer anvende karbonsyrer som f.eks. eddikesyre.

Formaldehydet, som er nødvendigt til det første reaktionstrin, kan man anvende som vandig formaldehydopløsning som trioksymetylen eller fortrinsvis i form af paraformaldehyd.

4 141166

Hvis man som reaktionspartner til det første trin i fremgangsmåden anvender sulfinsyrer, kan man som nævnt også udføre reaktionen på den måde, at man først omsætter sulfinsyren med formaldehyd til den tilsvarende hydroksymetylsulfon og så kondenserer denne i nærværelse af tertiære aminer med forbindelserne af den almene formel II.

Til det første reaktionstrin kan man som opløsningsmiddel anvende den tertiære a τη in selv. Det er dog også muligt at sætte yderligere opløsningsmiddel til reaktionsblandingen. Som eksempler kan nævnes aromatiske kulbrinter som f.eks. benzen, toluen eller xylen, klorerede kulbrinter som f.eks. metylenklorid, kloroform, tetraklorkulstof, tetraklorætan eller klorbenzen eller ætere som f.eks. diætylæter, diisopropylæter, dibutylæter, tetrahydrofuran, dioksan eller glykol= dimetylæter, diætylenglykoldimetylæter, alkoholer som f.eks. metanol, ætanol, isopropanol eller butanol eller vand.

Seaktionen kan udføres ved en temperatur på 20 til 200°C, og fortrins-via arbejder man ved en reaktionstemperatur på 50 til 160°C.

Det er overraskende for fagmanden, at man kan alkylere forbindelserne af formlen II med formaldehyd og merkaptaner eller sulfinsyrer selektivt ved dobbeltbindingen. Hvis man nemlig udfører dette første reaktionstrin i fravær af merkaptaner eller sulfinsyrer, så forløber reaktionen ikke mere selektivt, men man får en blanding, der består af talrige forbindelser.

Den eventuelt påfølgende oksydation af tioforbindelserne til sulfoksyderne eller sulfonerne af den almene formel I sker på i og for sig kendte måder.

Til denne reaktion kan man som oksydationsmiddel f.eks. anvende per= syrer såsom pereddikesyre, perbenzosyre eller m-klorperbenzosyre, hydrogenperoksyd, kinoner såsom 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon, tetravalente til heptavalente metaloksyder eller -salte såsom bly(IV)-oksyd, mangan(IV)-oksyd, krom(Vl)-oksyd, cerium(lV)-sulfat, kalium= kromat, kaliumdikromat, kaliumpermanganat eller oksyderende halogen= forbindelser såsom jod, natriumperjodat, N-bromravsyreimid eller N-klorravsyreimid.

5 141166

Hvis man til oksydationen benytter hydrogenperoksyd eller metaloksy-der eller -salte, er det hensigtsmæssigt at udføre .oksydationen i nærværelse af syrer. Egnede syrer er mineralsyrer såsom saltsyre eller svovlsyre eller lavere karbonsyrer såsom eddikesyre eller pro-pionsyre.

Som opløsningsmiddel kan man til denne reaktion anvende både pro tiske og apro tiske indifferente opløsningsmidler. Agnede opløsningsmidler er f.eks. lavere karbonsyrer såsom eddikesyre eller propiansyre, tertiære alkoholer såsom tertiær butanol, ketoner såsom acetone, metyls : ætylketon eller cykloheksanon, ætere såsom diartylaster, diisopropyl= ? -æter, tetrahydrofuran, diokBan eller glykoldimetylæter, kulbrinter såsom henzen eller toluen eller klorerede kulbrinter såsom metylen^ klorid, kloroform, tetraklorkulstof, tetrakloraartan eller klarbeasym- •

Hvis man til oksydationen af tiosteme anvender 2 ækvivalenter oksy- . dat ionsmiddel pr. mol tioæter, får man eulfokayderae af den almene formel .1, og anvender man oksydationsmiålet i overskud, opstås de tilsvarende sulfoner. :::

De hidtil ukendte bicykloalkanderivater kan omsættes til terapeutisk værdifulde forbindelser ved, at man først kondenserer deemed et salt af den almene formel III

z Θ 1_r4 w® dm f _ hvor Z er en nitrilgruppe, en nitrogruppe, ett lavere alkekeykarbo* nylgruppe, en lavere acylgruppe, en lavere alkylsulfinylgruppe eller 3 en lavere alky1sulfonylgruppe, R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og er en alkoksykarbonylgruppe, en eventuelt substi* tueret acyl- eller fenylgruppe, og w® er en alkalimetalkatioh, jord= alkalimetalkation eller en kvaternær ammoniuskati on.

i; - r ' - - - ...

Denne reaktion kan udføres på den måde, at man fremstiller saltet ved omsætning af den tilsvarende f orbindel'sé af den almene formel tt‘

:f . L

141166 6

Z

I 4 CH-R (IV) R3

3 4 K

hvor Z, R og R har den ovenfor anførte betydning, i et indifferent opløsningsmiddel med en tilsvarende base og derpå lader tioæteren, sulf= oksydet eller sulfonen indvirke på det dannede salt.

På den anden side kan man udføre dette reaktionstrin på den måde, at man samtidigt lader tioæteren, sulfoksydet eller sulfonen, forbindelsen af formlen IV og den tilsvarende base indvirke på hinanden i et indifferent opløsningsmiddel. Til dette reaktionstrin egner sig de baser, som man sædvanligvis benytter til saltdannelse af forbindelser af formlen IV. Disse er fortrinsvis hydrider, alkoholater eller amider af alkalimetallerne eller jordalkalimetallerne som f.eks. natriumhydrid, kalciumhydrid, natriumamid, natriumætylat, kalium-tert-butylat eller kvatemære ammoniumbaser som f.eks. tetrametylammoniumhydroksyd eller trimetylbenzylammoniumhydroksyd. Dette reaktionstrin udføres fortrinsvis ved, at man pr. mol forbindelse af formlen IV anvender 0,1 til 2 mol base. Især anvender man 0,5 mol til 1,2 mol base pr. mol forbindelse af formlen IV.

Dette reaktionstrin udføres i et opløsningsmiddel, som er indifferent overfor reaktionsdeltagerne under de anvendte betingelser. Egnede opløsningsmidler er f.eks. kulbrinter såsom cykloheksan, benzen eller toluen, ætere som f.eks. diætylæter, diisopropylæter, dibutylæter, tetrahydrofuran, dioksan eller glykoldimetylæter, polære aprotiske opløsningsmidler såsom dimetylformamid, acetonitril, N-metylpyrrolidon eller dimetylsulfoksyd eller alkoholer såsom ætanol, butanol, tertiær butanol eller isopropanol.

Kondensationen udføres fortrinsvis ved en reaktionstemperatur mellem 20 og 120°C.

Det er overraskende for fagmanden, at man kan kondensere tioæterne, sulfoksyderne eller sulfonerne af formlen I med saltene af formlen III, og at man ved denne omsætning i godt udbytte får bicykloalkan= derivaterne af den almene formel Ib 7 1Λ1166 R1 f+V- ....

°Wt CHo-C-R1 2 l3 Έ? hvor η, X, Z, H1, R^ og R^ liar ovennanmte betydning.

Kondensationen af forbindelser af den almene formel III med sulfaksyderne eller sulfoneme af den almene formel I kan udføres under væsentligt mildere reaktionsbetingeleer, end hvis man udfører kondensationen med de tilsvarende tioætere af den almene formel I. _ Det er derfor bens ig temas sigt at kondensere forbindelserne af den almene

X

formel III, hvori substituenten R er en alkylrest, med sulfoksyder eller sulfoner. På den anden side udføres kondensationen af benzyl-forbindelser af den almene formel III, hvor Z bétyder en alkylsulfo-nylgruppe, fortrinsvis under anvendelse af tioforbindelser af den almene formel la.

Man kan derefter hydrogenere den i bicykloalkanringen værende dobbeltbinding og eliminere substituenten' Z i forbindelserne af formlen Ib'.

4

Med forbindelserne af formlen Ib, hvori substituenten R er en alk= oksykarbonylgruppe eller en eventuelt substitueret acylgruppe, kan substituenten Z f.eks. elimineres på følgende måde. Således kan man f.eks. hydrolysere nitrilgrupper eller alkoksykarbonylgrupper Z og de-karboksylere de dannede β-ketokarbonsyrer. Lavere acylgrupper Z kan elimineres under de betingelser, der er almindelige for ketospalthing af β-diketoner. Lavere alkylsulfinylgrupper Z og lavere alkylsulfonyl-grupper Z kan elimineres ved hjælp af afsvovling med Raney-nikkel. De således fremkomne forbindelser og deres videre omdannelse til steroider er kendt.

Forbindelserne af den almene formel Ib, hvis substituent R er en eventuelt substitueret fenylrest, er 9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratéferå* enderivater. Disse forbindelser kan man på i og for sig kendt måde hydrogenere til de tilsvarende 9,10-seco-l,3,S(10)-østratriener, som så på i og for sig kendt måde kan cykliseres til de tilsvarende δ 141166 1,3,5 (10)-østratrienderivater. Derefter kan man på i og for sig kendt måde eliminere den i 6-stilling i østratrienen værende substituent Z.

Således kan man f.eks. omdanne 6-nitrosteroiderne ved hjælp af såkaldt Nef-reaktion til de tilsvarende 6-ketosteroider, hvis ketogrup-pe kan elimineres ved hydrogenering, Clemmensens reduktion eller ved hjælp af ækvivalente metoder.

De i 6-stilling værende lavere alkylsulfinylgrupper eller lavere al-kylsulfonylgrupper kan f.eks. elimineres ved hjælp af afsvovling med Raney-nikkel.

6-Acylsteroideme kan f.eks. ved hjælp af den såkaldte Baeyer-Villiger-reaktion omdannes til de tilsvarende estere., 6-stillede nitril- eller alkoksykarbonylgrupper kan man eventuelt efter hydrolyse omdanne til 6-aminogrupper ved hjælp af Hoffmann-nedbrydning eller ækvivalente metoder, hvilke aminogrupper så kan elimineres ved hydrogenering.

De følgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1

Til 3,0 g 7ap-metyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-1,5-dion sættes 30 ml ætanol, 2,52 ml tiofenol, 1,6 ml triætanolamin og 2 ml 30% formaldehydopløsning, og der opvarmes i 16 timer under tilbagesvaling.

Derpå hældes reaktionsblandingen i en til 50°C opvarmet opløsning af 20 g bly-(II)-acetat i 150 ml 50% vandig ætanol. Efter ca. 30 minutter frafiltreres det udskilte blymerkaptid, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen fordeles mellem vand og ethylacetat, den organiske fase vaskes neutral med vand og tørres med natriumsulfat. Man får derved 4,94 g 7ap-metyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetrahydro= indan-l,5-dion som en olie, der efter omkrystallisation af diisopro-pylæter smelter ved 93-96°C. Udbytte 3,2 g. /cς/jj = +214° {1% i kloroform). ε25ο = 14-000, IR: 5,75/4, 6,0/4.

Eksempel 2 5,55 g ip-t-Butoksy-7ap-metyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, 2,75 ml fenylmerkaptan og 0,75 g paraformaldehyd opløses i 8,5 ml triætanol= 9 141166 amin og opvarmes til 110°C i 16 timer. Den mørke blanding hælder man i 25 ml ln natronlud og ekstraherer med æter, vasker æterfasen neutral, tørrer med natriumsulfat og aftrækker opløsningsmidlet i vakuum. Det rå udbytte af'8,6 g af en gul olie opløser man i ætanol og får 5,2 g krystallinsk lβ-t-butokøy-7aβ-metyl-4(fenyl-tiometyl)-5,6,7>7a-tetrahydroindan-5-on. Af moderluden kan der efter inddampning udvindes yderligere 2,5 g. Det samlede udbytte er 7,7 g med smeltepunkt 103-106°C. /Vj° = +43° (c = 1 i kloroform). ε£53 = 14.000.

Den samme reaktion kan også udføres på den måde, at man i stedet for triætanolamin anvender en blanding af triwtylamin og ætanol.

Eksempel 3 0,83 g ip-Hydroksy-7ap-metyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, 0,55 ml r fenylmerkaptan og 0,15 g paraformaldehyd opløses i 1,7 ml triætanol= amin og opvarmes til 110°C i 8 tiner. Han tilsætter 5 ml ln natron= lud, ekstraherer med æter, vasker æterfasen neutral med natriumklo-ridopløsning og tørrer med natriumsulfat. Efter inddampning af æterfasen i vakuum får man 1,25 g ^-hyåroksy-7aP-metyl-4(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on som råprodukt. Produktet Iran renses over en kiselgelsøjle og giver et olieagtigt rent produkt med de fysiske data [oj^ = +34° (c = 1 i kloroform). ε251 ~ ^-5-500.

Eksempel 4 1,25 g ^-!Crimetylacetoksy-7ap-metyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, 0,6 ml fenylmerkaptan og 0,15 g paraformaldehyd opløses i 2 ml tri= ætanolamin og omrøres under nitrogen ved 110°C i 16 timer. Oparbejdningen sker som i eksempel 3. Råproduktet (2,2 g) kromatograferes på kiselgel, og man får 1,38 g ren ^-tri-metylacetoksy-7ap-metyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetrahydrolndan-5-on. Stoffet er olieagtigt. = 13.700. IR-bånd ved 5,75 og 6,02/4

Eksempel 5 0,9 g 1,1- (2 ' , 2'-Dimetyl- trimetylendioksy) - 7af}-metyl-5,6»7,7a tetrahy® droindan-5-on, 0,6 g fenylmerkaptan og 0,15 g paraformaldehyd opløses i 2 ml triætanolamin og omrøres under nitrogen' ved 110°C i 16 timer. Oparbejdning og kromatografering sker som i eksempel 3. Man får af 2,6 g råprodukt 1,5 g ren 1,1-(21,2'-dimetyl-trimetylendioksy} - 7aP-metyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, som efter om-’" krystallisation af diisopropylæter har smeltepunktet 73-74°C. ε25ΐ = 15.400.

141166

Eksempel 6 ίο a) 5,0 g Ren 7a3-ætyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-dion-l,5 bliver i 100 ml benzen sammen med 10 g 2,2-dimetyl-propandiol-l,3 og 20 mg p-to= luensulfonsyre opvarmet i 2 timer under tilbagesvaling med en vandudskiller. Efter kromatografi på kiselgel får man 1,5 g 1,1-(21,2'-dimetyl-trimetylendioksy)- 7afJ-ætyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on.

ε250 = 14·000· b) 1,06 g 1,1-(21,2'-Dimetyl-trimetylendioksy)- 7a|3-ætyl-5,6,7,7a-tetra= hydroindan-5-on, 0,5 ml tiofenol og 0,12 g paraformaldehyd opvarmes i 16 timer til 110°C i 1,6 ml triætanolamin. Oparbejdning og kromatografi sker som i eksempel 3. Af 1,53 g råprodukt får man 0,91 g ren 1,1-(21,2'-dimetyl-trimetylendioksy)- 7a3-ætyl-4-(fenyl-tioraetyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on. ε25ΐ = 13.800. IR-bånd ved 6,03μ.

Eksempel 7 a) 6,0 g 8 aØ-Metyl-3,4,8,8a-tetrahydro-1,6[2H,7H]-naftalendion opløses i 100 ml benzen og bliver sammen med 12 g 2,2-dimetyl-propandiol- I, 3 og 20 mg p-toluensulfonsyre opvarmet vinder tilbagesvaling i 45 minutter, idet dannet vand udskilles. Efter kromatografi på kiselgel får man 1,8 g 1,1- (2 ' ,2 '-dimetyl-trimetylendioksy) - 8af3-metyl-l,2,3, 4,8, 8a-heksahydro-6[7H]-naftalenon,smeltepunkt 98-101°C. ε_.. = II. 200.

b) 1,32 g l,l-(2,,2,-Dimetyl-trimetylendioksy}'"8a3-metyl-l,2,3,4,8,8a — heksahydro-6[7H]-naftalenon, 0,6 ml fenylmerkaptan og 0,15 g paraform= aldehyd opvarmes i 16 timer til 110°C i 2 ml triætanolamin. Oparbejdning og kromatografi sker som i eksempel 3. Af 2,0 g råprodukt fås 1,23 g ren 1,1-(2’-2' -dimetyl-trimetylendioksy) - 8a[3-metyl-5-(fenyl- tiometyl)-l,2,3,4,8,8a-heksahydro-6[7H]-naftalenon. ε„ΛΙ- = 11.000.

Z 40 IR-bånd ved 6,0 μ.

Eksempel 8 1,11 g 13-t-Butoksy-7ap-metyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, 1,0 ml 1-heksylmerkaptan og 0,3 g paraformaldehyd opløses i 2 ml triætanol= amin og opvarmes i 20 timer til 110°C. Oparbejdning og kromatografi udføres som i eksempel 3, og man får af 1,6 g råprodukt 1,1 g ren 13-t-butoksy-7a3-metyl-4(1'-heksyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetrahydroin= dan-5-on som en olie. e25Q = 12.700. IR-bånd ved 6,0μ.

Eksempel 9 141166 11 1,11 g ip-t-Butoksy-7ap-metyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, 1,0 al 3-heksylmerkap t an og 0,3 g p araf ormaldehyd opløses i 2 ml triætanol= amin og opvarmes 1 20 timer til 110°C. Oparbejdning og kromatografi udføres som i eksempel 3, og man får af 1,5 g råprodukt 1,1 g ren 13-t-butoksy-7aP-metyl-4-(3'-heksyltiometyl)-5,6,7,7a-tetrahydroin= dan-5-on som en olie. ε250 = -*-2.500. IB-bånd ved 6,0fx.

Eksempel Γ0 i 1,72 g ip-t-ButokBy-7ap-metyl~4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetrahy-. droindan-5-on opløses i 30 ml eddikesyre og ved stuetemperatur tilsættes 0,7 ml 30% hydrogenperoksyd. Han tilsætter vand, udryster reaktionsblandingen med kloroform og vasker kloroformfasen med 2n vandig natronlud og vand. Efter tørring af opløsningen destillerer man opløsningsmidlet af, krystalliserer remanensen af æter og får 1,1 g lp-t-butoksy-7ap-metyl-4-(fenyl-sulfinylmetyl)-5,6,7,7a-tetra= hydroindan-5-on, smeltepunkt 121-125°0. = +186° (c = 1 i klo roform) .

Eksempel 11.

Man opløser 0,86 g ip-t-butoksy-7ap-metyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on i 10 ml dimetoksyætan og tildrypper ved 0°C

Λ f\ 0,55 ml 40% pereddikesyre opløst i 10 ml dimetoksyætan. Oparbejdningen sker som beskrevet i eksempel 10, og man får 0,75 g Ιβ-t-butoksy-7ap-me tyl-4-(fenyl-sulfinylme tyl)-5,6,7,7a-1e trahydro indan-5-on, smeltepunkt 122-125°C.

Eksempel 12

Man opløser 0,34 g ip-t-butokøy-7ap-metyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on i 5 ml dimetoksyætan og 2 ml vand og tilsætter under omrøring 0,2 g E-bromravsyreimid opløst i 5 ml dimetoksyætan. Oparbejdningen sker som beskrevet i eksempel 10, og man får 0,28 g -v ^-t-butoksy-7ap-metyl-4-(fenyl-sulfinylmetyl)-5,6,7,7a-tetrahydro= indan-5-on, smeltepunkt 121-124°C.

12

UtTSS

Eksempel 13 8,60 g lpr-t-Btttoksy-7ap-metyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetrahydro= indan-5-on opløses i 200 ml æter og red stuetemperatur tilsættes 9,0 , g m-klorperbenzosyre opløst, i 150 ml æter, og man. lader henstå i 10 minutter. Opløsningsmidlet af destilleres vidtgående i vakuum, og remanensen optages i lidt metanol og 50 ml mættet vandig na.trinSbi= karbonatopløsning, og blandingen omrøres i 15 minutter. Derpå fraskilles æterfasen, tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet sidestilleres. Remanensen optages i diisopropylæter, afkøles til Q°C, og man får 7,92 g 1p-t-butoksy-7aP-raetyl-4- (fenyl-sulfonylmetyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, smeltepunkt 131-152°0. fat/jf* - +56° (c = 1 i kloroform).

Eksempel 14 fil 0,86 g 13-t-butoksy-7a3-metyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetra= hydroindan-5-on opløst i 10 ml dimetoksyætan sættes ved stuetemperatur dråbevis en opløsning af 1,6 ml 40% pereddikesyre i 1Q ml di= metoksyætan. Man oparbejder som beskrevet i eksempel 10 og får efter omkrystallisation af æter-0,68 g ip-t-butoksy-7ap-metyl-4-(fenyl-sulf onylmetyl)-5, 6, 7,7a- tetrahydroindan-5-on, smeltepunkt 132-135°C. /oe/j0 = +57° (c -1 i kloroform).

Eksempel is 0,86 g ip-t-Butoksy-7ap-metyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7»7a-tetrahydro= indan-5-on opløser man i 20 ml dimetoksyætan og tilsætter i to portioner 4 ml «Tones reagens (8 n krom(YI)-oksydopløsning i fortyndet svovlsyre). Den gule blanding fordeles mellem vand og kloroform, og kloroformfasen udryste s med vandig natriumbikarbonatopløsning og mættet natriumkloridopløsning, tørres og inddampes. Efter omkrystallisation af æter fås 0,56 g ip-t-butoksy-7ap-metyl-4-(fenyl-sulfony1= metyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, smeltepunkt 132-133°C.

Eksempel 16

Man opløser 0,34 g ^-t-butoksy-7ap-metyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a- 13 1A1166 te trahydro indan-5-on i 5 ml dimetoksyætan og tilsætter 0,8 g bly(lY)-oksyd og 0,5 ml 70#ig perklorsyre. Man omrører suspensionen 1 time ved stuetemperatur, frafiltrerer uopløst stof og oparbejder filtratet som beskrevet i eksempel 10. Udbyttet af 1β-t-butoksy-7ap-metyl- 4- (fenyl-sulfonylmetyl)-5,6,7>7 a-tetrahydroindan-5-on er 0,51 g og smeltepunktet 131~133°C.

Eksempel 17

En blanding af 3,12 g ip-acetoksy-7ap-metyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan- 5- on, 1,2 g paraformaldebyd, 2,5 ml tiofenol og 6 ml triætanolamin opvarmes i 2 timer til 110°C. Efter afkøling optager man reaktionsblandingen i kloroform, udryster med 2n vandig natronlud og vand, tørrer den organiske fase og afdestillerer opløsningsmidlet. Man får 5,0 g af en gul olie. Denne kromatograferes på kiselgel ved hjælp af heksan/ethylacetat-gradienter, og man får 5,6 g lp-aoetoksy-7ap-metyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on som en olie. = +2.4° (c = 1 i kloroform). ΓΒ-bånd ved 5,8^, 6,0li, 7,6jUt og 8,8ju.

Eksempel 13 2,0 g 1β-Ac e toksy-7aβ-me tyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a-te trahydro= indan-5-on opløses i 25 ml dimetoksyætan, og ved 5-10°C tilsættes en opløsning af 1,5 ml 4Q% pereddikesyre i 5 ml dimetoksyætan. Man oparbejder som beskrevet i eksempel 1Q og isolerer en lysegul olie, som kromatograferes på kiselgel ved hjælp af heksan/ethylacetatgradienter. Der fås 1,4 g lβ-acetoksy-7aβ-metyl-4-(fenyl-sulfonyl= metyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on som en olie. /k7jj = +13° (c = 1 i kloroform). IR-bånd ved 5,8/t, 6,0,0, Ί,βρ og 8,8\fk.

Eksempel 19 500 mg lβ-Hydroksy-7aβ-metyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetrahydro= indan-5-on opløses i 10 ml dimetoksyætan og ved stuetemperatur tilsættes 1,1 ml 4Q% . pereddikesyre i 5 ml dimetoksyætan. Oparbejdnin-gen sker som beskrevet i eksea^el 10, og man får efter omkrystallisation af æter 420 mg 1β-hydroksy-7ap-me tyl-4-(fenyl-sulfonylme tyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, smeltepunkt 125-126°C. /d7§° = +72° (c = 1 i kloroform).

Eksempel 2Q

14 161166

Man opløser 0,45 g 10-t-butoksy-7a(3-metyl-4-(heksyl-tiometyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on i 10 ml dimetoksyætan og tilsætter ved stuetemperatur 0,8 ml 40% pereddikesyre i 5 ml dimetoksyætan. Oparbejdningen sker som beskrevet i eksempel 10, og man isolerer efter omkrystallisation af heksan 0,42 g 10—t-butoksy-7a(3-metyl-4-(heksyl-sulfonylmetyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, smeltepunkt 51-54,5°C.

[a]^ = +22° (c = 1 i kloroform).

Eksempel 21 93 mg 10-Trimetylacetoksy-7aØ-metyl-4-(fenyl-tiometyl) -5,6,7,7a-tetrahydroindan—5-on opløses i 2 ml dimetoksyætan og ved stuetemperatur tilsættes 0,3 ml 40% pereddikesyre i 2 ml dimetoksyætan. Oparbejdningen sker som beskrevet i eksempel 10, og man får efter omkrystallisation af æter 80 mg 10-trimetylacetoksy-7aØ-metyl-4-(fenyl-sulfonylmetyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, smeltepunkt 158-159°C.

Eksempel 22 193 mg 1,1-(21,2'-Dimetyl·—trimetylendioksy)- 8aø-mety1-5-(fenyl-tiome= tyl) -1,2,3,4,8,8a-heksahydro-6 [7ΗΪ-naftalen-on -opløses i 4 ml dimet= oksyætan og ved stuetemperatur tilsættes 0,6 ml 40% pereddikesyre i 2 ml dimetoksyætan. Oparbejdningen udføres som i eksempel 14, og man får efter omkrystallisation af eddikesyreætylester 120 mg 1,1-(2’,2'-dimetyl-trimétylendioksy)- 8aØ-metyl-5-(fenyl-sulfonylmetyl)-l,2,3,4,8,Sa-heksahydro-6[7H]-naftalenon, smeltepunkt 220-222°C.

= -8° (c = 1 i kloroform).

Eksempel 23 290 mg 1,1-(2',2'-Dimetyl—trimetylendioksy) - 7aØ-ætyl-4-(fenyl-tiometyl)-5,6>7,7a—tetrahydroindan-5-on opløses i 5 ml dimetoksyætan, og der tilsættes 0,7 ml 40% pereddikesyre i 2 ml dimetoksyætan. Efter oparbejdning som beskrevet i eksempel 10 får man efter omkrystallisation af diisopropylæter 190 mg 1,1-(21,2'-dimetyl-trimetylendioksy)-7 aØ-ætyl-4-(fenyl-sulfonylmetyl)-5,6,7,7a—tetrahydroindan-5-on, smeltepunkt 178-180°C.

141166 15

Eksempel 24

En blanding af 1,11 g l|3-acetoksy-8a8-metyl-l,2,3,4,8,8a-heksahydro-6 [7H]-naftalenden, 0,6 ml tiofenol, 0,15 g paraformaldehyd og 2 ml triætanolamin opvarmes til 110°C i 2 dage under nitrogen. Man lader blandingen afkøle og hælder i 5 ml 2n natronlud. Så ekstraherer man med kloroform, vasker kloroformfasen, tørrer den og inddamper den i vakuum. Remanensen kramatograferes over kiselgel, og man får 0,82 g l(3-acetoksy-8a(3-metyl-5- (fenyl-tiometyl )-1,2,3,4,8,8a-heksahydro-6[7H]-naftalen-on som en olie.

Eksempel 25 0,75 g l(3-Acetoksy-8a|3-metyl-5-{ fenyl-tiometyl)-1,2,3,4,8,8a-heksa=* hydro-6[7H]-naftalen-on opløses i 10 ml dimetoksyætan, der tilsættes 1 ml 40% pereddikesyre og opbevares i 10 minutter ved stuetemperatur. Derpå fortynder main reaktionsblandingen med kloroform, vasker den med natriumbikarbonatopløsning, tørrer den og inddamper den i vakuum. Remanensen omkrystalliséres af æter, og man får 0,39 g 1β-acetoksy-8ap-metyl-5-(fenyl-sulfonylmetyl)-1,2,3,4,8,8a-heksahydro~ 6[7H]-naftalen-on, smeltepunkt 97-98°C. :r~-i

Eksempel 26

Til 1,18 g 13-tert-butyloksy-7a&-ætyl-5,6,7,7a-rtetrahydroindan-5-on sættes 0,15 g paraformaldehyd, 0,6 ml tiofenol og 2 ml triætanolamin, og der opvarmes under nitrogen i 12 timer til 90°C. Derpå tilsætter . man endnu 0,6 ml tiofenol og 0,15 g paraformaldehyd til blandingen og opvarmer i yderligere 5 timer til 90°C.

Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 24, det fremkomne råprodukt renses ved kromatografi, og man får 1,05 g.Ιβ-tert-butyloksy-7ap-ætyl-4-(fenyl-ticmetyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on som en olie. [a]p = +26° (c = 1 i kloroform).

Eksempel på fremstilling af biologisk aktiv forbindelse ud fra et bi= cykloalkanderivat fremstillet Ifølge opfindelsen. _r

Man blander 3,80 g 10-tert.-butoksy-7aØ-metyl-4-(fenylsulfonylmetyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, 1,0 g oliefrit natriumhydrid og 4,0 ml 7,7-ætylendioksy-3-okso~oktansyreætylester i 200 ml absolut benzen og omrører en time ved stuetemperatur. Derefter syrnes med eddikesyre .1·

Claims

141166 16 og ekstraheres med vand. Benzenfasen tørres med magniumsulfat og inddampes. Råproduktet opløses i 100 ml ætanol og hydrogeneres med 0,5 g 10% Pd/C. Efter at der er optaget 283 ml hydrogen/frafiltrerer man katalysatoren og afdamper opløsningsmidlet. Uden videre rensning opløses dette stof i en isafkølet opløsning af 8,0 g NaOH i 20 ml vand og 200 ml metanol, og man lader henstå i 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter inddampes til en lille remanens, som optages i vand, symes med eddikesyre og ekstraheres med ethylacetat. Man tørrer med magniumsulfat og inddamper. Remanensen opløses i 300 ml benzen og opvarmes en time under tilbagesvaling. Efter afdampning af opløsningsmidlet isoleres 4,37 g 33-tert.~butoksy-3a3-metyl-6-(3,3-ætylendioksybuty1)-2,3,3a,4,5,7, 8,9,9a,9b-dekahydrobenz [ej inden-7-on som et olieagtigt råprodukt. Man opløser 1,4 g af dette råprodukt i 20 ml ætanol og hydrogenerer med 140 mg 5% Pd/C ved 65°C. I løbet af en time er den teoretiske mængde hydrogen optaget. Derefter frafiltreres katalysatoren, og til opløsningen sættes 4 ml 6n HC1. Man opvarmer under en indifferent gas i 2,5 timer til tilbagesvaling, afkøler i isbad og neutraliserer med 4n NaOH til pH5. Ætanolen afdestilleres i vakuum, og remanensen ekstraheres med benzen. Benzenfasen udrystes med mættet natriumklorid- » · opløsning, tørres over magniumsulfat og inddampes til tørhed. Denne remanens opløses i 15 ml acetone, og ved -5°C tilsættes dråhe-vis 8n kromsyre indtil blivende gulfarvning. Efter 10 minutters omrøring afdampes acetonen i vakuum, og remanensen optages i vand og benzen. Benzenfasen udvaskes med mættet natriumkloridopløsning, tørres med maghiumsulfat, og halvdelen af benzenen afdampes. Derefter omrøres en time med 200 mg aktivt kul, filtreres og inddampes til tørhed. Råproduktet på 1,07 g udtrækkes i varmen med heksan, og der fås 0,75 g af det kendte 19-nor-androst-4-en-3,17-dion. Smp. 163-169°C. [0^=+140° (1% i kloroform). Patentkrav, Fremgangsmåden til fremstilling af 5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on-derivater eller l,2,3,4,8,8a-hexahydro-6[7H]-naftalenon-derivater af den almene formel I