NO790620L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye androstadiener - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av nye androstadienerInfo
- Publication number
- NO790620L NO790620L NO790620A NO790620A NO790620L NO 790620 L NO790620 L NO 790620L NO 790620 A NO790620 A NO 790620A NO 790620 A NO790620 A NO 790620A NO 790620 L NO790620 L NO 790620L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chloro
- dione
- atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001439 androstadienes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical group ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical group OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006182 dimethyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- VAQFCIWMAIIUOS-CAMMJAKZSA-N (8s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]12)CC3=CCC=C[C@]3(C)C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2CCC1 VAQFCIWMAIIUOS-CAMMJAKZSA-N 0.000 claims description 2
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 6
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 4
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- -1 alkane hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- ZSPXTTVUJDSRNJ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZSPXTTVUJDSRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUDFYDAJBQPEA-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CS PJUDFYDAJBQPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGBRSQPRQXALB-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CEGBRSQPRQXALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1 GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 1-Pentanethiol Chemical compound CCCCCS ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethiol Chemical compound SCCC1=CC=CC=C1 ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye androstatiener med verdifulle farmakologiske egenskaper, fremgangsmåter for fremstilling av disse og farmasøytiske komposisjoner inneholdende disse, og også beslektede androstadiener som er anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av disse.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes steroider av formel
hvori M er en benzyl, fenethyl, methylbenzyl, dimethylbenzyl, klorbenzyl eller diklorbenzylgruppe eller en alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, X er et a-hydrogen, a-fluor eller a-bromatom, Y er (H,(3-0H), eller forutsatt at X er et a-hydrogen eller a-fluoratom, kan Y også være et oxygenatom, eller forutsatt at X er et a-hydrogenatom, kan Y også være (H,H), eller X og Y kan sammen være en ytterligerr 9,11-binding eller en 93/113-epoxygruppe, sammen med et 11-hydrogenatom, og n er 1, eller når Y er et oxygenatom eller (H,H), kan n også være 2.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de av formelen hvor M er som ovenfor definert, X er et hydrogen eller fluoratom, Y er et oxygenatom, eller forutsatt at X er et a-hydrogenatom, kan Y også være (H,H), og n er 1 eller 2, da disse er anvendbare ved behandling av dermatologiske forstyrrelser, spesielt av acne vulgaris.
Når M i forbindelsene av formel I og formel IA er methylbenzyl, dimethylbenzyl, klorbenzyl eller diklorbenzyl kan substituentene methyl, dimethyl, klor eller diklor være i en hvilken som helst stilling på benzenringen. Ennvidere kan alkylgrupper innbefattet innen definisjonen for M være rettkjedet eller forgrenet, f.eks. lavere alkylgrupper inneholdende 1-5 carbonatomer slik som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl og pentylgrupper og høyere homologer slik som hexyl, heptyl og octylgrupper.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor n er lik 1 er av formelen hvori X er som definert for formel IA og Z er et hydrogenatom eller én eller to methylgrupper eller én eller to kloratomer.
Spesielt foretrukne forbindelser av denne formel er: 17a-klor-173-[R]-benzylsulfinyl-1,4-androstadien-3,11-dion, 17a-klor-173-(4-klorbenzylsulfinyl)-1, 4-androstadien-3,11-dion, 17a-klor-173-(2,4-diklorbenzylsulfinyl)-1,4-androstadien- 3 , 11 ,dion , 17a-klor-173-(3,4-diklorbenzylsulfinyl)-1,4-androstadien-3,11-dion, 17a-klor-173-(2-methylbenzylsulfinyl)-1,4-androstadien-3,11-dion, og 9ct-f luor-17a-klor-173- [R] -benzylsulf inyl-1, 4-androstadien-3 , 11-dion. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori n er 2 er de av formel
hvori X og Z er som definert i formel II. En særlig foretrukket forbindelse av denne formel er 17a-klor-173-benzylsulfonyl-1,4-androstadien-3,11-dion.
Når n er lik 1 i forbindelsene av formel I eller IA, er det et asymmetrisk sentrum tilstede ved svovelatomet. Derfor kan disse forbindelser foreligge i R,S-formen, i R-formen, i S-formen eller som en blanding derav. Når røntgenkrystallografi har fastslått nærværet av spesifikk stereokjemi, er dette angitt i nomenklaturen av forbindelsene.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vanligvis hvite til off-white krystallinske faste materialer. De er uløselige i vann men løselige i de fleste organiske løsningsmidler, i særdeleshet i aceton, dioxan, dimethylformamid og dimethylsulfoxyd, selv om de har begrenset løselighet i ikke-polare løsningsmidler slik som dialkylethere og alkanhydrocarboner.
Forbindelsene av formel IA, II og III inhiberer talgkjertelaktivitet og er derfor anvendbare som anti-acnemidler, spesielt ved topisk eller oral administrering.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles ved standard prosesser. En særlig foretrukket fremgangsmåte innbefatter omsetning av et 17a-(M-thio)-1,4-androstadien-3-on hvori M er som ovenfor angitt, med en klorkilde for å innføre et 17a-kloratom
(med ombytting av konfigurasjonen av den originale 17-substituent)
og å oxydere svovelatomet til sulfinyl.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av et 17a-klor-17(3- (M-sulf inyl)-l, 4-androstadien-3-on med følgende delformel ved C-17
hvori M er som ovenfor definert, hvilken er kjennetegnet ved at et 17a-(M-thio)-1,4-androstadien-3-on med følgende delformel ved C-17
hvori M er som ovenfor definert, omsettes med en klorkilde i et løsningsmiddelsystem omfattende vann og en vannløselig base, ved en temperatur fra -78° C til 25° C.
Klorkilden er fortrinnsvis klorgass eller en "positiv" klorkilde, f.eks. N-klorsuccinimid, 1-klorbenzotriazol, og spe sielt jodbenzendiklorid. Minst to ekvivalenter av klorkilden er nødvendig for å fullføre reaksjonen av 17a-(M-thio)-1,4-androstadien-3-on, 2 til 5 ekvivalenter kan hensiktsmessig anvendes, men ca. 3 ekvivalenter foretrekkes da denne mengde generelt gir de beste utbytter a-v det ønskede 17a-klor-173~(M-sulfinyl)-1,4-androstadien-3-on. Mere enn 5 ekvivalenter av klorkilde skal fortrinnsvis ikke anvendes for at ikke steroidutgangsmaterialet skal klorineres ved også andre stillinger.
Løsningsmiddelsystemet er fortrinnsvis vann og et vann-løselig base. Hvis imidlertid man støter på løselighetsproblemer kan vannblandbare organiske løsningsmidler, f.eks. tetrahydrofuran og dioxan tilsettes. Nitrogenbaser, f.eks. pyridin, tri-alkylaminer (spesielt triethylamin) og collidin er foretrukne vannløselige baser, men uorganiske vannløselige baser slik som natriumhydroxyd, natriummethoxyd og kalciumhydroxyd kan også anvendes. Minimum 3 ekvivalenter av base skal anvendes for å gi et godt utbytte av det ønskede produkt, men et overskudd av base er ikke ødeleggende for reaksjonen.
Reaksjonen kan utføres i et tidsrom på fra 12 til 60 timer, men er vanligvis fullendt i løpet av 18 til 36 timer. Tem-pera turområdet er fortrinnsvis fra -4 0° C til 0° C og vanligvis rundt -40° C. Forlengede reaksjonstider ved høyere temperaturer kan gi økende klorering av steroidmolekylet.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten opp-løses et 1,4-androstadien-3-on med en 17a-thiofunksjon, og i særdeleshet med formelen
hvori M er som ovenfor angitt, X er et hydrogenatom eller et fluoratom og Y er et oxygenatom, eller forutsatt at X er et a-
hydrogenatom kan Y også være (H,H) f.eks. 17a-benzylthio-l,4-androstadien-3,11-dion i en blanding av vann og pyridin (f.eks.
20 % vandig pyridin), kjølt til -40° C og behandles med ca. 3 ekvivalenter av jodbenzendiklorid som klorkilde. Reaksjonen føl-ges fortrinnsvis ved tynnskiktskromatografi for å fastslå dens fullførelse, dvs. fravær av utgangsforbindelsen. 17a-klor-17(3-sulfinyl-1,4-androstadien-3-on, i særdeleshet av formelen
hvori M, X og Y er som definert for formel IV, f.eks. 17a-klor-173-[R]-benzylfinyl-1,4-androstadien-3,11-dion isoleres deretter ved standardteknikker.
17a-(M-thio)-1,4-androstadien-3-oner anvendt som ut-gangsf orbindelser ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, kan fremstilles under kjente kjemiske reaksjoner selv om disse ikke spesifikt er beskrevet i litteraturen. Nucleofile substitusjons-reaksjoner ved sulfider på forlatende grupper ved C^ , C4og Cg er kjent i litteraturen, og analoge prosedyrer kan anvendes for å bevirke utbytting med sulfid ved C^. Ifølge prosedyren oppløses et alkalimetall, f.eks. natrium eller kalium i en lavere alkanol til hvilket det tilsettes et mercaptan MSH (hvori M er som definert for formel I), f.eks. benzylmercaptan, og et 1,4-androstadien-3-on (eller -3,11-dion) med en reaktiv estergruppe ved 173-stilling, f .eks. 173-hydrocarbonsulf onyloxygruppe slik som 173'-methansulfonyloxy. Mercaptanet skal være tilstede i minst ett moloverskudd i forhold til steroidet, og det foretrekkes generelt å anvende et tidobbelt overskudd. Etter en passende reaksjonstid (f.eks. 3 dager ved tilbakeløpsbetingelser) isoleres det resulterende 17a-(M-thio)-1,4-androstadien-3-on ved standard teknikker. Ved denne reaksjon kan den lavere alkanol.f.eks. være methanol, ethanol eller t-butanol, og kan om ønsket blandes med et polart
løsningsmiddel (f.eks. dimethylsulfoxyd, dimethylformamid eller hexamethylfosforsyretriamid) eller en ether (f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan). Temperaturen kan være fra 25° C til til-bakeløpstemperaturen, men generelt anvendes tilbakeløpstempera-tur. Reaksjonen fortsettes inntil tynnskiktskkromatografi av reaksjonsblandingen indikerer fravær av utgangsmaterialet (vanligvis 24 til 120 timer).
En forbindelse av formel IA hvori X er et fluoratom, hvor Y er et oxygenatom og n er lik 1 fremstilles fortrinnsvis fra en forbindelse av formel IA hvori X er et hydrogenatom, Y er et oxygenatom og n er lik 1 ved følgende reaksjonsrekke:
a) Reduksjon av 11-ketogruppen til 113-hydroxy,
b) Dehydrogenering for å innføre en 9(11)-dobbeltbinding,
c) Omsetning av 1,4,9(11)-androstatrienet fra trinn b) med en bromkilde og en sterk syre i et vandig organisk løsningsmid-del under dannelse av det tilsvarende 9a-brom-113-hydroxy-1,4-androstadien,
d) 9,11-dehydrohalogenering under dannelse av 93,lip-epoxyd,
e) Omsetning av dette epoxyd-med hydrofluorsyre under dannelse av det tilsvarende 9a-fluor-113-hydroxy-l,4-androstadien, f) Oxydasjon ved 11-stillingen under dannelse av det ønskede 11-keton.
Alle disse trinn kan utføres under standard betingelser: a) Reduksjon av 11-ketogruppen kan utføres med natrium, kalium eller lithiumborhydrid, tetra-n-butylammoniumborhydrid, eller lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis natriumborhydrid i et organisk løsningsmiddel omfattende methanol eller dimethylformamid. b) Dehydrogeneringen kan utføres med methansulfonylklorid og et tertiært amin (f.eks. collidin) i et dialkylamid (f.eks.
dimethylformamid) i nærvær av svoveldioxyd.
c) Bromkilden er fortrinnsvis en N-bromamid, f.eks. N-brom-succinimid, og den sterke syre er fortrinnsvis en sterk
mineralsyre, spesielt perklorsyre. Det vandige organiske løsningsmiddel er fortrinnsvis fuktig dioxan eller tetrahydrofuran.
d) Dehydrohalogneringen utføres fortrinnsvis ved hjelp av en mild base i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. kaliumacetat i methanol. e) Dette trinn utføres fortrinnsvis med konsentrert vandig (f.eks. 70 %) hydrofluorsyre. f) Oxydasjonen av ll(3-hydroxygruppen kan utføres ved hjelp av kromtrioxyd i pyridin men fortrinnsvis ved hjelp av pyridiniumklorkromat i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. methylenklorid, om ønsket i nærvær av en svak base, f.eks. natriumacetat.
Disse trinn ødelegger ikke den stereokjemiske integri-tet av svovelatomet.
En forbindelse av formel I eller IA hvori n er lik 1 (enten fremstilt direkte eller ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen eller ytterligere ved trinn a) til f) som ovenfor angitt) kan oxyderes til den analoge forbindelse hvori n er lik 2 ved hjelp av en persyre (f.eks. m-klorperbenzoesyre eller pereddik-syre) eller hydrogenperoxyd i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et hydrocarbon, spesielt et aromatisk hydrocarbon, et halohydrocarbon eller en lavere alkansyre, i særdeleshet ved hjelp av m-klorperbenzoesyre i benzen ved ca. romtemperatur.
Ved fremstillingen av en forbindelse av formel IA hvori X er et a-fluoratom og n er lik 2, etterfølger det ovenfor angit-te oxydasjonstrinn av sulfinylgruppen etter trinn a) til f) for innføring av 9a- fluoratomet.
Forbindelser av formel
hvori M er som definert for formel I, X er et a-hyydrogen, a-fluor eller a-bromatom og Y er (H,3-0H), eller hvor X og Y
sammen danner en ytterligere 9,11-binding eller en 90,113-epoxygruppe sammen med et 11-hydrogenatom, er nyttige mellompordukter og utgjør et annet trekk ved oppfinnelsen. Foretrukne mellomprodukter av denne formel innbefatter: 17a-klor-173-[R]-benzylsulfinyl-113-hydroxy-l,4-androstadien-3-on, 17a-klor-173-[R]-benzylsulfinyl-113-hydroxy-l,4,9(11)-andro-statrien-3-on,
9a-brom-17a-klor-173-[R]-benzylsulfinyl-113-hydroxy-l,4-androstadien-3-on,
93-113-epoxy-17a-klor-173-[R]-benzylsulfinyl-1,4-androstadien-3-on, og
9a-fluor-17a-klor-173-[R]-benzylsulfinyl-113-hydroxy-l,4-androstadien-3-on.
De etterfølgende fremstillinger viser hvordan utgangs-materialene av formel IV kan fremstilles. Eksempler 1 og 2 illu-strerer oppfinnelsen.
Fremstillinger: sulfidutbytting ved carbon- 17
A. 1 7a- ben;zylthio- l, 4- andros tadien- 3 , 11- dion
Til en løsning av 13,8 g natriummetall i 1040 ml ethanol tilsettes 47 ml benzylmercaptan og deretter 21 g 173-methan-sulfonyloxy-1,4-androstadien-3,11-dion. Kok under tilbakeløp i 72 timer og avkjøl deretter og filtrer fra uløselig materiale. Konsentrer filtratet i vakuum til ca. 150 ml og utfell i 1500 ml vann inneholdende 150 ml av en 5 %-ig vandig løsning av natrium-hypokloritt. Ekstraher tre ganger med 500 ml's porsjoner av kloroform som deretter vaskes to ganger med vann. Tørk kloroform-ekstraktene over vannfritt natriumsulfat, og konsentrer deretter i vakuum til tørrhet. Oppløs residuet i en minimumsmengde kloroform/ethylacetat (1:1) og før gjennom 300 g silicagel. Ta 1 liters fraksjoner under anvendelse av ethylacetat/kloroform/hexan (1:10: 10) som elueringsmiddel. Kombiner ønskede fraksjoner som bestemt ved tynnskiktskrdmatografi og fordamp til tørrhet. Omkrystalliser det resulterende produkt fra ethylacetat/hexan under dannelse av titelforbindelsen, sm.p. 134 - 136° C, X^^<H>237 nm (e = 17 100), [a]^ + 152,5° (DMF).
B. 17 a- fenethylthio- 1, 4- androstadien- 3, 11- dion
Tilse Tilsett, til en løsning av 2,25 g natriummetall i 180 ral ethanol og 8 ml fenethylmercaptan og deretter 3 g 170-methan-sulfonyloxy-1,4-androstadien-3,11-dion. Oppvarm reaksjonsblandingen til tilbakeløpsbetingelser i 48 timer. Fremstill et residuum på lignende måte som beskrevet i Fremstilling A. Kromatografer residuet på en 3 00 g's silicagelkolonne og eluer med kloroform/ethylacetat (2:1). Kombiner de ønskede fraksjoner som bestemt ved tynnskiktskromatografi, fordamp disse og omkrystalliser det resulterende residuum fra ether/hexan under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 112 - 115° C.
C. 17a-( 1- pentylthio)- 1, 4- androstadien- 3, 11- dion
Til til en løsning av 3,75 g natriummetall i 3 00 ml ethanol 15 ml n-pentylmercaptan etterfulgt av 5 g 173-methan-sulfonyloxy-1,4-androstadien-3,11-dion. Kok under tilbakeløp i 72 timer og erhold et residuum på lignende måte som beskrevet i Fremstilling A. Kromatografer residuet på en 500 g's silicagelkolonne og eluer med kloroform/ethylacetat (9:1). Isoler produk-tet på lignende måte som beskrevet i Fremstilling A og omkrystalliser det fra ether/hexan under dannelse av titelforbindelsen.
D. 17a- methylthio- l, 4- androstadien- 3, 11- dion
Tilsett til en løsning av 6,9 g natriumetall i 225 ml ethanol 3 0 ml methylmercaptan og deretter 10 g 17|3-methansulfonyl-oxy-1, 4-androstadien-3 ,11-dion. Kok under tilbakeløpskjølng i 18 timer. Avkjøl løsningen til 0° C, filtrer fra dev.f aste materialer og omkrystalliser fra kloroform/hexan under dannelse av titelforbindelsen, sm.p. 180 - 183° C.
[a]^<6>+ 101,6° (DMF).
E. 17a-( p- klorobenzylthio)- 1, 4- androstadien- 3, 11- dion
Tilsett til en løsning av 1,38 g natriumetall i 120 ml ethanol 6 ml p-klorbenzylmercaptan og deretter 2,26 g 173-methan-sulfonyloxy-1,4-androstadien-3,11-dion. Kok under tilbakeløps-kjøling i 96 timer og fremstill et residuum på lignende måte som er beskrevet i Fremstilling A. Oppløs residuet i en minimal mengde kloroform og før gjennom en 200 g's silicagelkolonne. Eluer med kloroform og følg fraksjonene ved tynnskiktskromatografi. Kombiner like fraksjoner, fordamp til et residuum og omkrystalliser dette fra ethylacetat/hexan under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 176 - 180° C.
F . 17a- ( 2, 4- diklorbenzylthio)- 1, 4- androstadien- 3, 11- dion
Tilsett til en løsning av 1,04 g natriummetall i 80 ml ethanol og 5,5 5 ml 2,4-diklorbenzylmercaptan og deretter 1,5 g 173-methansulfonyloxy-1,4-androstadien-3,11-dion. Kok under til-bakeløpskjøling i.7 6 timer under nitrogenatmosfære. Isoler titelforbindelsen på lignende måte som beskrevet i Fremstilling E.
G. 17a-( 3, 4- diklorbenzylthio)- 1, 4- androstadien- 3, lo- dion
Omsett på lignende måte som beskrevet i Fremstilling A 3,4-diklorbenzylmercaptan med 173-methansulfonyloxy-1,4-androstadien-3,11-dion under dannelse av titelforbindelsen, sm.p.
131 - 133° C,[a]<26>+ 150° (CHCI3), ^ks 228 ^ (e = 26 000) * ;H. 17a-( 2- methylbenzylthio)- 1, 4- androstadien- 3, 11- dion ;Omsett på lignende måte som beskrevet i Fremstilling A 2-methylbenzylmercaptan med 173-methansulfonyloxy-1,4-androstadien-3,11-dion under dannelse av titelforbindelsen. ;I. 17a- methylthio- 113- hydroxy- l, 4- androstadien- 3- on;Oppløs 4,25 g natriummetall i 90 ml isopropanol og 18 0 ml' toluen. Mett løsningen med methylmercaptangass. Tilsett 18 g 173-methansulfonyloxy-113-hydroxy-l,4-androstadien-3-on løst i 270 ml dimethylsulfoxyd. Oppvarm reaktantene i 18 timer ved 110° C. Hell reaksjonsblandingen over i vann og ekstraher med ethylacetat. Vask ethylacetatekstraktene med vann, tørk over vannfritt natriumsulfat.Filtrer ethylacetatekstraktene, fordamp og omkrystalliser residuet fra aceton under dannelse av titelforbindelsen, [a]^<6>+48,3° (DMF),xMe0H243 nm (e = 15 000). ;maks ;J. 17a- benzylthio- l, 4- androstadien- 3- on;Tilsett til en løsning av 2,25 g natriummetall i 185 ml ethanol og 8,2 ml benzylmercaptan og deretter 3 g 173-methansul-fonyloxy-1,4-androstadien-3-on. Kok under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Hell reaksjonsblandingen over i 5 % natriumhydroxyd- løsning og ekstraher med ethylacetat. Vask ethylacetatekstraktene med vann, tørk over vannfritt natriumsulfat og fordamp til et residuum. Rens residuet på 300 g silicagelkolonne og eluer med kloroform/ethylacetat (2:1) under dannelse av titelforbindelsen. ;Eksempel 1;Klorering ved carbon- 17 og svoveloxydasjon;A. 17a- klor- 17g-[ R]- benzylsulfinyl- 1, 4- androstadien-3, 11- dion 1. Oppløs 8 g 17a-benzylthio-l,4-androstadien-3,11-dion i 240 ml 20 %-ig vannfri pyrildin. Avkjølt løsningen til -40° C og tilsetti 16,5 g jodbenzendiklorid og hold blandingen ved -40° C i 18 timer. Fortynn med et likt volum kloroform og vask to ganger med.vann. Tørr det organiske lag over vannfritt natriumsulfat, filtrer og konsentrer deretter i vakuum til tørrhet. Omkrystalliser residuet fra aceton under dannelse av titelforbindelsen, ;[a]<26>+ 111,6° ((CHC13), 224.nm (e = 21 200), CD. [e]^<H>;MeOH MeOH;+28000, [«] 259 33 000/[6] 225 149 000 *
2. Oppløs 1 g 17a-benzylthio-l,4-androstadien-3,11-dion i 40 ml tetrahydrofuran og 7,35 ml IM vandig natriumcarbonat. Av-kjøl løsningen til -40° C, tilsett 2,03 g jodbenzendiklorid og hold blandingen ved -40° C i 24 timer. Hell reaksjonsblandingen over i vann, filtrer fra bunnfallet, vask dette med vann og luft-tørk. Omkrystalliser bunnfallet fra aceton under dannelse av titelforbindelsen. 3. Fremstill titelforbindelsen på lignende måte som ovenfor angitt ved å anvende 10 ml vann og 0,413 g natriummethoxyd isteden for IM vandig natriumcarbonat.
B. 1 7g- klor- 17p- fenethylsulfinyl- 1, 4- androstadien- 3, 11-dion
Oppløs 0,42 g 17a-fenethylthio-1,4-androstadien-3,11-dion i en blanding av 6,4 ml pyridin og 1,6 ml vann. Avkjøl løsningen til -40° C, tilsett 0,822 g' jodbenzendiklorid og fort-sett omrøringen ved -40° C i 18 timer. Opparbeid reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel .IA etter 18 timer, omkrystalliser fra kloroform/hexan under dannelse av titel forbindelsen, sm.p. = 230 C, nmr (dmso-dg) 6 1,19 (C^3-CH3,s), 1,45 (C10-CH3, s) , 6,10 (C4-H, d), 6,20 (C2~H, dd), 7,66 (C-^H, d) , 7,27 (J3) .
C. 1 7a- klor- 17g-( 1- pentylsulfinyl)- 1, 4- androstadien-3, 11- dion--
Omsett på lignende måte som beskrevet i eksempel IA 0,81 g 17a-(1-pentylthio)-1,4-androstadien-3,11-dion med 1,7 g jodbenzendiklorid i 12,8 ml pyridin og 3,2 ml vann. Etter konsentrering, før residuet gjennom en 100 g silicagelkolonne og eluer med kloroform/ethylacetat (4:1). Omkrystalliser fra aceton/ hexan under dannelse av titelforbindelsen, nmr (dmso-dg) 61,10 (C13-CH3, s), 1,38 (C10-CH3, s), 6,05 (C4~H, d), 6,15 (C2-H, dd), 7,65 (C1-H, d).
D. 17a- klor- 17p- methylsulfinyl- 1, 4- androstadien- 3, 11- dion
Omsett på lignende måte som beskrevet i eksempel IA
2,4 g 17a-methylthio-l,4-androstadien-3,11-dion med 5,76 g jodbenzendiklorid i 55,6 ml pyridin og 14,4 ml vann. Før det kon-sentrerte residuum gjennom en 250 g silicagelkolonne, eluer først : med kloroform og deretter med ethylacetat. Fordamp ethylacetat-eluatene og omkrystalliser det resulterende residuum fra aceton/ hexan under dannelse av titelforbindelsen, nmr (CDC13) 6 1,21 (C13-CH3, s), 1,4<5>(<C>10-CH3, s), 2,55 (S-CH3, s), 6,10 (C4~H, d), 6,20 (C2-H, dd), 7,68 (C^-H, d).
E. 17a- klor- 17g-( 4- klorbenzylsulfinyl)- 1, 4- androstadien-3 , 11- dion
Omsett på lignende måte som beskrevet i eksempel IA
0,4 g 17a-(4-klorbenzylthio)-1,4-androstadien-3,11-dion med 0,85
g jodbenzendiklorid i 8 ml pyridin og 2 ml vann. Isoler som beskrevet i eksempel ID under anvendelse av en 50 g silicagelkolonne og omkrystalliser fra kloroform/ethyl-vacetat/hexan under dannelse av titelf orbindelsen, nmr (dmso-dg) 6 0,83 (C^3-CH3, s) , 1,38 (C1()-CH3, s) , 4,02 (CH2-0, dd), 6,08 (C4~H, d), 6,15 (Cj-H, dd), 7,65 (C1-H, d), 7,44 ( 0, q).
F. 17a- klor- 173~( 2, 4- diklorbenzyl- sulfinyl)- 1, 4- androstadien- 3, 11- dion
Omsett på lignende måte som beskrevet i eksempel IA 0,476 g 17a-(2',4<1->diklorbenzylthio)-1,4-androstadien-3,11-dion med 0,822 g jodbenzendiklorid i 16 ml pyridin og 4 ml vann. Triturer etter konsentrering i vakuum det resulterende residuum med ether. Omkrystalliser det resulterende faste materiale fra methylenklorid/ether under dannelse av titelforbindelsen, nmr (dmso-d6) 6 1,09 (C'13-CH3, s) , 1,39 (C1Q-CH3, s), 4,20 (CH2#, s), 6,04 (C4-H, s), 6,09 (C2~H, dd), 7,3 (Hg, s), 7,50 (H3, H5,, s), 7,60 (C1-H, d); M.S. [M+] 524, 526, 528.
G. 1 7a- klor- 17( B- ( 3 , 4- diklorbenzylsulf inyl) - 1, 4- androstadien- 3 , 11- dion
Omsett på lignende måte som beskrevet i eksempel IA 0,238 g 17a-(3,4-diklorbenzylthio)-1,4-androstadien-3,11-dion med 0,411 g jodbenzendiklorid i 8 ml pyridin og 2 ml vann. Rens residuet med tynnskiktssilicagelkromatografi, fremkall med ethylacetat/kloroform (4:1) og eluer med ethylacetat. Omkrystalliser hovedbåndet fra ether under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 249 - 251° C.
H. 17a- klor- 173-( 2- methylbenzylsulfinyl)- 1, 4- androstadien-3, 11- dion
Omsett på lignende måte som beskrevet i eksempel IA 0. 946 g 17a-(2-methylbenzylthio-l,4-androstadien-3,11-dion med I. 6 g jodbenzendiklorid i 32 ml pyridin og 8 ml vann. Oppslem residuet med ethylacetat/ether og filtrer under dannelse av titelforbindelsen, ta]26 + 135° (CHC1,); xMe?H 228 nm (e = 22 000). D 3 ' maks
1. 17a- klor- 17P- methylsulfinyl- 113- hydroxy- l, 4- androstadien- 3- on
Omsett på lignende måte som beskrevet i eksempel IA 0,4 75 g 17a-methylthio-ll(3-hydroxy-l, 4-androstadien-3-on med 1,17 g jodbenzendiklorid i 12 ml pyridin og 3 ml vann. Rens residuet ved tynnskiktssilicagelkromatografi, fremkall med aceton/ethylacetat/kloroform (6:47:47), og eluer med ethylacetat. Omkrystalliser fra aceton/hexan under dannelse av titelforbindelsen , sm.p. 230 - 233° C. (spaltning); nmr (dmso-dg) 61,40 (C1Qog C13-CH3, s), 2,47 (SCH3, s), 4,28 (lla-H, mult.), 5,94 (C4-H, d), 6,16 (C2-H, dd), 7,29 (C^-H, d) .
J. 17a- klor- 17( 3- benzylsulf inyl- 1, 4- androstadien- 3- on
Omsett på lignende måte som beskrevet i eksempel IA 0,47 g 17a-benzylthio-l,4-androstadien-3-on med 0,988 g jodbenzen diklorid i 19,2 ml pyridin og 4,8 ml vann. Oppretthold reaksjonen, ved -4 0° C i 72 timer. Rens residuet med tynnskikts-silicagelkromatograf i , fremkall med kloroform/ethylacetat (2:1) og eluer med ethylacetat under dannelse av titelforbindelsen,
nmr (CDCI3) 51,23 (C1Qog C13-CH3, s), 4,03 (CH20, dd), 6,08 (C4-H, d), 6,23 (C2-H, dd), 7,05 (C^-H, d), 7,3~5 ( 0, s).
E ksempel 2
Andre 17a- klor- 170- svovelforbindelser
A. 1 7a- klor- 173-[ R]- benzylsulfinyl- llp- hydrocy- 1, 4-a ndrostadien- 3- on
Omrør 1,4 g 17a-klor-173~[R]-benzylsulfinyl-1,4-androstadien-3,11-dion i 10 0 ml methanol med 0,4 g natriumborhydrid i 15 minutter ved 25° C. Surgjør med IN vandig HC1 og hell over i vann. Filtrer fra de faste materialer, vask med vann og luft-tørk. Omkrystalliser de faste materialer fra kloroform/hexan under dannelse av titelf orbindelsen, nmr (dmso-dg) 1,40 (C-^-CH3, s), 1,42 (C10-CH3, s), 4,02 (CH20, dd), 4,30 (lla-H, mult.), 5,98 (C4-H, d), 6,21 (C2-H, dd), 7,35 (C^, H, d), 7,40 ( 0, s).
B. 17a- klor- 173-[ R]- benzylsulfinyl- 1, 4, 9( 11)- andro-statrien- 3- on
Oppløs 0,6 g 17a-klor-173-[R]-benzylsulfinyl-113-hydroxy-1,4-androstadien-3-on i 6 ml dimethylformamid og 1,8 g collidin. Omrør løsningen i 10 minutter ved 25° C med 0,6 ml 3,5 % svoveldioxyd i methansulfonylklorid (w/v). Hell løsningen over i vann, filtrer fra de faste stoffer, vask med vann og luft-tørk. Omkrystalliser de faste materialer fra aceton under dannelse av titelforbindelsen, nmr (dmso-dg) 61,11 (C13-CH3, s), 1,<40>(<C>10-C<H>3, s) , 4,07 (CH20, dd), 5,61 (C-^-H, mult.), 6,09 (C4-H, d), 6,21 (C2-H, dd)~7,45 (C^-H, d).
C. 9a- brom- 17a- klor- 173-[ R]- benzylsylfinyl- 113- hydroxy-1, 4- androstadien- 3- on
Oppløs 0,36 g 17a-klor-173-[R]-benzylsulfinyl-1,4,9(11)-androstatrien-3-on i 12 ml tetrahydrofuran, 1,32 ml vann og 0,078 ml 70 %-ig vandig perklorsyre. Tilsett 0,156 g N-bromsuccinimid og omrør ved 25° C i 2 timer i mørke. Tilsett deretter 1 ml 10 %-ig vandig natriummetabisulfittløsning og hell hele reaksjonsblandingen over i vann. Filtrer fra de faste materialer og vask med vann og lufttørk. Omkrystalliser det faste materiale fra vann/dimethylformamid under dannelse av titelforbindelsen, nmr (dmso-dg) 6 1,38 (C13-CH3, s) , 1,65 (C10-CH3, s), 3,98 ( CH_ 2Ør s) , 4,56 (lla-H, mult.), 5,91 (C4~H, d), 6,05 (C2~H, dd), 7,31
(C1-H, d) , 7,51 (ØL.
D. 9ft, 113- epoxy- 17a- klor- 17[ 3- [ R] - benzylsulf inyl- 1, 4-androstadien- 3- on
Kok under tilbakeløpskjøling 0,3 g 9a-brom-17a-klor-17(3- [R] -benzylsulf inyl-110-hydroxy-l,4-androstadien-3-on, 30 ml methanol og 0,3 g kaliumacetat i 18 timer. Hell løsningen over i vann, filtrer fra de faste materialer, vask med vann og luft-tørk under dannelse av titelforbindelsen, nmr (CDC13) 6 1,38 (C13-CH3, s) , 1,40 (C1()-CH3, s), 3,21 (lla-H, mult.) 3,96
(CH2J3, dd), 6,13 (C4-H, 6,15 (C2H, dd), 6,58 (C^-H, d) , 7,33 ( 0) .
E. 9a- fluor- 17a- klor- 17p-[ R]- benzylsulfinyl- 113- hydroxy-1, 4- androstadien- 3- on
Oppløs 0,206 g 90,113-epoxy-17a-klor-173-[R]-benzylsulf inyl-1 , 4-androstadien-3-on i 3,5 ml 70 %-ig vandig HF og om-rør ved 0° C i 3 timer. Hell løsningen deretter over i mettet Na2C03løsning og ekstraher med kloroform. Vask kloroformekstrak-tene med vann, tørk over vannfritt natriumsulfat og fordamp deretter til et residuum. Omkrystalliser residuet fra methanol under dannelse av titelforbindelsen, sm.p. 270° C. (spaltning), nmr (dmso-dg) 6 1,42 (C13-CH3, s), 1,54 (C1Q-CH3, s), 403
(CH2J3, dd), 4,20 (lla-H, mult.), 6,10 (C4~H, d) , 6,29 (C2~H, dd), 7,33 (C1-H, d), 7,44 ( 0).
F. 9a- fluor- 17a- klor- 173-[ R]- benzylsulfinyo- 1, 4- androstadien- 3 , 11- dion
Omrør 50 mg 9a-fluor-17a-klor-173-[R]-benzylsulfinyl-113-hydroxy-l,4-androstadien-3-on i 5 ml methylenklorid med 21
mg natriumacetat og 27,5 mg pyridiniumklorkromat i 2 timer ved 25° C. Filtrer deretter gjennom en liten mengde silicagel og fordamp filtratet til et residuum. Omkrystalliser residuet fra kloroform/hexan under dannelse av titelforbindelsen, sm.p. 260°C (spaltning), nmr (CDC13) 6 1,20 (C13-CH3, s), 1,54 (C10-CH3, s), 4,08 ( CH2Øf dd), 6,12 (C4~H, d), 6,33 (C2~H, dd) 7,40 ( 0), 7,43 (C-l-H, d) .
G. 1 7a- klor- 173~ benzylsulfonyl- 1, 4- androstadien- 3, 11- dion
Omrør 45 mg 17ct-klor-173- [R] -benzylsulf inyl-1, 4-androstadien-3,11-dion i 5 ml benzen med 4 5 mg metaklorperbenzoesyre ved 25° C i 1 time.^Fortynn reaksjonsblandingen med ethylacetat og vask med 10 %-ig natriummetabisulfittløsning og deretter med vann. Tørk det organiske lag over vannfritt natriumsulfat og fordamp deretter til et residuum. Omkrystalliser residuet, fra ethylacetat/hexan under dannelse av titelforbindelsen, [m<+>] 472, 474; [M-PhCH2S02<+>] 317, 319.
Acne er en vanlig inflammatorisk sykdom i områder av huden hvor talgkjertler er størst, mest tallrike og mest aktive. Den er kjennetegnet ved hudormer, puster, papeler, inflammerte små knuter, og i ekstreme tilfeller, infiserte sekker.
I acnepasienter er talgkonsentrasjonen forhøyet. Derfor er det blitt postulert at talg, som er et sekret fra talgkjertler, er årsaken til acne. Når talgkonsentrasjonen reduseres i acnepasienter vil acnen bedres. Enkelte hormoner som anvendes i anti-acneterapi reduserer talgkjertelaktiviteten men de utviser vanligvis hormonelle bivirkninger. . Ungdom i puberteten utviser en markert økning i hormon-produksjonen og vil høyst sannsynlig lide av acner, da androgen, et hormon som produseres i puberteten, har en sterk stimulerende effekt på talgkjertelens produksjon av talg.
Ideelt sett bør et anti-acnemiddel være ikke-irriterende og kunne påføres topiske eller intralesjonalt, for derved å forhindre de irriterende effekter av behandling med vitamin A-syre (retinsyre). Et anti-acnemiddel kan også administreres oralt hvis det ikke har langvarig systemisk virkning slik som tetracyclin eller hormoner. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare anti-acnemidler med god anti-talgkjertelaktivitet men med lav eller neglisjerbar systemisk bivirkning (slik som hormonelle bivirkninger) og med liten eller ingen irritasjon.
Nedsettelse av lipogenese i hamsterens sideorgan er dyretestmodellen for reduksjonen av talgkjertelens talgproduksjon (Lutsky et al. i Journal of Investigative Dermatology, Vol. 64, s. 412 - 417 (1975)). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som illustrert ved formelen IA, II og III, i særdeleshet av formel II, og spesielt 17a-klor-17(3- [R] -benzylsulf inyl-1, 4-androstadien-3,11-dion, reduserer lipogenese i hamsterens sideorgan og utviser derfor anti-talgkjertelaktivitet.
I tillegg er økende talgproduksjon en medvirkende fak-tor for seborrheisk dermatitis, også kjent som "olje"-hud.
På denne basis vil forbindelsene av formel IA være anvendbare
ved behandling av denne tilstand.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det derfor farmasøy-tiske komposisjoner, spesielt for bruk ved behandling av acne, omfattende som aktiv bestanddel minst ett steroid av formel IA som ovenfor definert med en farmasøytisk akseptabel bærer. Slike komposisjoner kan fremstilles ved å bringe et steroid av formel IA i en form egnet for terapeutisk administrering, f.eks. ved blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen angår videre en metode for behandling av acne som omfatter administrering til en person angrepet av acne av en effektiv mengde av et steroid av formel IA.
En komposisjon omfattende som aktiv bestanddel et steroid av formel IA, fortrinnsvis ved en konsentrasjon i området fra 1 % til 20 %, fortrinnsvis fra 2 til 10 vekt%, sammen med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel bærer, kan påføres f.eks. 2 til 5 ganger daglig på hud angrepet av acne vulgaris, vanligvis ved topisk administrering, selv om intralesjonale injeksjoner kan foretas når det gjelder alvorlig acne, inntil acnetilstanden er forbedret. Alternativt kan komposisjonen administreres oralt eller rectalt. Slike komposisjoner er fortrinnsvis i form av enhetsdoser, f.eks. kapsler, tabletter eller stikkpiller, som kan inneholde for eksempel fra 10 til 200 mg aktiv bestanddel av formel IA pr. enhetsdose.
Steroidet og formel IA administreres hensiktsmessig topisk i et væskeformig løsningsmiddel, idet komposisjonene fore-ligger i form av kremer, lotions, løsninger, geler, suspensjoner, aerosoler, salver eller intralesjonale injeksjoner.
De farmasøytiske komposisjoner fremstilles etter kjente prosedyrer.
I de etterfølgende formuleringseksempler kan den aktive bestanddel om nødvendig erstattes med en ekvivalent mengde av en annen aktiv bestanddel av formel IA:
Formuleringseksempler Formulering 1: Krem ( 5 %) Formulering 2: Salve ( 5 %) Formulering 3; Løsning ( 5 %)
Formulering 4: Lotion ( 5 %)
F ormulering 5; Gel ( 5 %) Formulering 6: Intralesjonal injeksjon ( 5 %)
F ormulering 7: Tablett ( 50 mg) Formulering 8: Kapsel ( 50 mg)
Innkapsl i todelte harde gelatinkapsler.
Claims (39)
1. Steroid av formelen
hvori M er en benzyl, fenethyl', methylbenzyl, dimethylbenzyl, klorbenzyl eller diklorbenzylgruppe eller en alkylgruppe med fra 1 til 8 carbonatomer, X er et a-hydrogen, a-fluor eller a-bromatom, Y er (H,(3-0H), eller forutsatt at X er et a-hydrogen eller a-fluoratom, kan Y også være et oxygenatom, eller forutsatt at X er et a-hydrogenatom, kan Y også være (H,H), elle- hvor X og Y sammen er en ytterligere 9,11-binding eller en 93,113-epoxygruppe, sammen med et 11-hydrogenatom, og n er lik 1, eller når Y er et oxygenatom eller (H,H) kan n også være 2.
2. Steroid ifølge krav 1, med formelen
hvori M er som definert i krav 1, X er et hydrogen eller et fluoratom, Y er et oxygenatom, eller forutsatt at X er et a-hydrogenatom, kan Y også være (H,H), og n er lik 1 eller 2.
3. Steroid ifølge krav 1 av formelen
hvori X er et fluor eller hydrogenatom og Z er et hydrogenatom, én eller to methylgrupper eller én eller to kloratomer.
4. Steroid ifølge krav 1 av formelen
hvori X og Z er som definert i krav 3.
5. 17a-klor-173-[R]-benzylsulfinyl-1,4-androstadien-3,11-dion.
6. 17a-klor-173-(4-klorbenzylsulfinyl)-1,4-androstadien-3,11-dion.
7. 17a-klor-173-(2,4-diklorbenzylsulfinyl)-1,4-androstadien- 3 ,11-dion.
8. 17a-klor-173-(3,4-diklorbenzylsulfinyl)-1,4-androstadien-3,11-dion.
9. 17a-klor-173-(2-methyl-benzylsulfinyl)-1,4-androstadien-3,11-dion.
10. 9a-fluor-17a-klor-173-[R]-benzylsulfinyl-1,4-androstadien-3,11-dion.
11. Steroid ifølge krav 1 av formelen
hvori M er som definert i krav 1, X er et a-hydrogen,
a-fluor eller a-bromatom, og Y er (H,3-OH), eller hvor X og Y sammen er en ytterligere 9,11-binding eller en 93,113-epoxygruppe sammen med et 11-hydrogenatom.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av et 17a-klor-173~ (M-sulfinyl)-1,4-androstadien-3-on med følgende delformel ved C-17
hvori M er som definert i krav 1, karakterisert ved at et 17a-(M-thio)-1,4-androstadien-3-on med følgende del
formel ved C-17 hvori M er som definert i krav 1, omsettes med en klorkilde i et løsningsmiddelsystem omfattende vann og en vannløselig base,
ved en temperatur fra -78 til 25° C.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at klorkilden er klorgass, N-klorsuccinimid eller 1-klorbenzotriazol.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at klorkilden er jodbenzendiklorid.
15. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 12 - 14, karakterisert ved at 2 til 5 ekvivalenter klorkilde anvendes. •
16. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 12 - 15, karakterisert ved at et vannblandbart organisk løsningsmiddel er tilstede i løsningsmiddelsystemet.
17. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 12 - 16, karakterisert ved at basen er pyridin, collidiri eller triethylamin.
18. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 12 - 17, karakterisert ved at minst 3 ekvivalenter av base anvendes.
19. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 12 - 18, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur fra -40 til 0° C.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at et steroid av formelen
hvori M er som definert i krav 1, X er et hydrogen- eller fluoratom og Y er et oxygenatom, eller forutsatt at X er et a-hydrogenatom, kan Y også være (H,H), tillates å omsettes med ca. 3 ekvivalenter jodbenzendiklorid i vandig pyridin ved -4 0° C under dannelse av en forbindelse av formelen
hvori M, X og Y er som definert for formel IV.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel IA ifølge krav 2, hvori X er et fluoratom og Y er et oxygenatom og n er lik 1, karakterisert ved at det innføres et 9a-fluoratom ved følgende reaksjonsrekk a) til f) i en forbindelse av formel IA fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 12 - 20 og med et 9a-hydrogenatom:
a) Reduksjon av 11-ketogruppen til 113-hydroxy,
b) Dehydrogenering for å innføre en 9(11)-dobbeltbinding,
c) Omsetning av 1,4,9(11)-androstatrienet fra trinn b) med en bromkilde og en sterk syre i et vandig organisk løsnings-middel under dannelse av det tilsvarende 9a-brom-ll|3-hydroxy-1 ,:4-androstadien,
d) 9,11-dehydrohalogenering under dannelse av 93,113-epoxydet,
e) Omsetning av dette epoxyd med hydrofluorsyre under dannelse av det tilsvarende 9a-fluor-113-hydroxy-l,4-androstadien,
f) Oxydasjon ved 11-stillingen under dannelse av den ønskede forbindelse av formel IA hvori X er et fluoratom og Y er et oxygenatom og n er lik 1.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at
a) Reduksjonen av 11-ketogruppen utføres med natriumborhydrid i et organisk løsningsmiddel omfattende methanol eller dimethylformamid,
b) Dehydrogeneringen utfø res med methansulfonylklorid og collidin i dimethylformamid i nærvær av svoveldidxyd,
c) Bromkilden er N-brom-succinimid, den sterke syre er perklorsyre, og det vandige organiske lø sningsmiddel er fuktig dioxan eller tetrahydrofuran,
d) Dehydrohalogeneringen utfø res ved hjelp av kaliumacetat i methanol,
e) Hydrofluorsyren er 70 %-ig hydrofluorsyre,
f) Oxydasjonen utføres med pyridiniumklorkromat i methylenklorid.
23. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 12 - 22, karakterisert ved at en. forbindelse av- formel IA hvori n er lik 1 oxyderes til en forbindelse av formel IA hvori n er lik 2.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at oxydasjonsmidlet er m-klorperbenzoesyre i et inert organisk løsningsmiddel.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel IA definert i krav 2, hovedsakelig som her beskrevet.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel IA definert i krav 2, hovedsakelig som her beskrevet med referanse til Eksempel 1 eller Eksempel 2.
27. Forbindelser av formel IA definert i krav 2, karakterisert ved at disse er fremstilt ved fremgangsmåter ifølge hvilke som helst av kravene 12 - 26.
28. Farmasøytiske komposisjoner, spesielt for bruk ved behandling av acne, omfattende som aktiv bestanddel minst én forbindelse av formel IA som definert i krav 2, sammen med en farma-søytisk akseptabel bærer.
29. Komposisjoner ifølge krav 28, tilpasset for topisk administrering.
30. Komposisjoner ifølge krav 29, i form av kremer, lotions, salver, aerosoler, lø sninger, geler eller suspensjoner.
31. Komposisjoner ifølge krav 28, tilpasset for intralesjonal injeksjon.
32. Komposisjoner ifølge hvilke som helst av kravene 28 - 31, inneholdende fra 1 til 20 % aktiv bestanddel.
33. Komposisjoner ifølge krav 28, i form av tabletter, kapsler eller stikkpiller.
34. Komposisjoner ifølge krav 33, inneholdende fra 10 til 200 mg aktiv bestanddel.
35. Komposisjoner ifølge krav 28, hovedsakelig som her beskrevet.
3 6. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk komposisjon ifølge hvilke som helst av kravene 28-35, karakterisert ved at en forbindelse av formel IA som definert i krav 2, bringes i en form egnet for farmasøytisk administrering.
37. Fremgangsmåte ifølge krav 36, karakterisert ved at forbindelsen blandes med en farmasøytisk akseptabel bærer.
38. Metode for behandling av acne eller seborisk dermatitis, karakterisert ved at det til hudområdet angrepet av acne eller seborisk dermatitis administreres en effektiv mengde av en forbindelse av formel IA som definert i krav 2.
39. Enhver ny forbindelse, komposisjon, fremgangsmåte og metode som her beskrevet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/881,217 US4183924A (en) | 1978-02-27 | 1978-02-27 | 17α-Chloro-17β-hydrocarbonsulfinyl-1,4-androstadienes and the corresponding 17β-hydrocarbonsulfonyl derivatives and their use as anti-acne agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO790620L true NO790620L (no) | 1979-08-28 |
Family
ID=25378014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO790620A NO790620L (no) | 1978-02-27 | 1979-02-23 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye androstadiener |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4183924A (no) |
| EP (1) | EP0003863B1 (no) |
| JP (1) | JPS54122265A (no) |
| AT (1) | ATA138979A (no) |
| AU (1) | AU524089B2 (no) |
| DE (1) | DE2960503D1 (no) |
| DK (1) | DK77179A (no) |
| FI (1) | FI790609A7 (no) |
| GR (1) | GR73569B (no) |
| HU (1) | HU180096B (no) |
| IL (1) | IL56728A (no) |
| NO (1) | NO790620L (no) |
| PT (1) | PT69270A (no) |
| ZA (1) | ZA79756B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4252733A (en) * | 1980-03-31 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Substituted sulfonyl-16,16-disubstituted androstenes |
| US4342702A (en) * | 1981-05-18 | 1982-08-03 | The Upjohn Company | Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis |
| US4481144A (en) * | 1984-02-03 | 1984-11-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl)androstenes |
| US4529548A (en) * | 1984-05-07 | 1985-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β-(substituted thio)androstenes |
| DE4344405C2 (de) * | 1993-12-24 | 1995-12-07 | Marika Dr Med Ehrlich | Ovulationshemmendes Mittel und Verfahren zur hormonalen Kontrazeption |
| US6221847B1 (en) | 1996-09-13 | 2001-04-24 | Clemson University | Composition and method for treating bacterial infection |
| EP0927023B1 (en) * | 1996-09-13 | 2004-11-03 | Clemson University | Composition for treating acne |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2806041A (en) * | 1955-10-25 | 1957-09-10 | Searle & Co | 17-alkylsulfonyl and 17-alkylsulfinyl substitution products of 4-androsten-3-one |
| US2999101A (en) * | 1959-08-13 | 1961-09-05 | Searle & Co | 11-oxygenated 17-alkylsulfinyl- and 17-alkylsulfonylandrost-4-en-3-ones |
| US4091036A (en) * | 1977-05-12 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Alkylthio (and arylthio)-1',2',3',4'-tetrahydroandrosteno [16 α, 17 α-b]naphthalenes and derivatives |
-
1978
- 1978-02-27 US US05/881,217 patent/US4183924A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-02-19 ZA ZA79756A patent/ZA79756B/xx unknown
- 1979-02-21 DE DE7979200088T patent/DE2960503D1/de not_active Expired
- 1979-02-21 EP EP79200088A patent/EP0003863B1/en not_active Expired
- 1979-02-22 GR GR58446A patent/GR73569B/el unknown
- 1979-02-22 AU AU44503/79A patent/AU524089B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1979-02-22 IL IL56728A patent/IL56728A/xx unknown
- 1979-02-22 FI FI790609A patent/FI790609A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-02-22 AT AT0138979A patent/ATA138979A/de unknown
- 1979-02-22 DK DK77179A patent/DK77179A/da unknown
- 1979-02-22 PT PT69270A patent/PT69270A/pt unknown
- 1979-02-23 NO NO790620A patent/NO790620L/no unknown
- 1979-02-23 JP JP2063779A patent/JPS54122265A/ja active Pending
- 1979-02-26 HU HU79SCHE674A patent/HU180096B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA79756B (en) | 1980-06-25 |
| EP0003863A1 (en) | 1979-09-05 |
| GR73569B (no) | 1984-05-19 |
| JPS54122265A (en) | 1979-09-21 |
| DE2960503D1 (en) | 1981-10-29 |
| DK77179A (da) | 1979-08-28 |
| PT69270A (en) | 1979-03-01 |
| IL56728A (en) | 1981-11-30 |
| AU4450379A (en) | 1979-09-06 |
| US4183924A (en) | 1980-01-15 |
| AU524089B2 (en) | 1982-09-02 |
| ATA138979A (de) | 1982-11-15 |
| HU180096B (en) | 1983-01-28 |
| FI790609A7 (fi) | 1979-08-28 |
| EP0003863B1 (en) | 1981-07-22 |
| IL56728A0 (en) | 1979-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Phillipps et al. | Synthesis and Structure-Activity Relationships in a Series of Antiinflammatory Corticosteroid Analogs, Halomethyl Androstane-17. beta.-carbothioates and-17. beta.-carboselenoates | |
| NO791365L (no) | Corticoid-17-alkylkarbonater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| IL42779A (en) | 17alpha-acyloxy-3-oxo-androst-4-ene 17beta-carboxylic acid esters | |
| CA1213270A (en) | Antiinflammatory 17, 17-bis(substituted thio) androstenes | |
| NO163285B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive steroider. | |
| NO791141L (no) | 17beta-tiokarboksylsyreestere av 4-halogen-3-oksyandrost-4-enes, og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NZ198978A (en) | D-homosteroids and pharmaceutical compositions | |
| DE2906017A1 (de) | 13-alkyl(oder aryl)-thio-11,17-epoxy- 17-methyl-18-norandrostene und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0003863B1 (en) | Novel androstadienes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| CA1297869C (en) | Fluorine derivatives of vitamin d _and process for producing the same | |
| CN100357310C (zh) | 胆固醇的合成方法及其中间体 | |
| NO157864B (no) | Analogifremgangsaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16alfa-methylpregnanderivater. | |
| US4925834A (en) | 3-methylene-4-androsten-17-ones, process for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| Jones et al. | STEROIDS AND STEROIDASES: III. DICYCLOHEXYLCARBODIIMIDE–DIMETHYL SULFOXIDE OXIDATIONS OF ALCOHOLS AND THIOLS | |
| HU187099B (en) | Process for preparing 16,17-dioxo.androst-4-ene-17-dithioketals | |
| DE3112623A1 (de) | 17-(substituierte thio)-androst-4(16,17-b)(1,4)benzodioxin-3-one | |
| DE4330237C2 (de) | 1-Methylsubstituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| JPS60239499A (ja) | １７β‐（置換チオ）アンドロステン類 | |
| US4997961A (en) | Compounds of the anthraquinone series | |
| US3103510A (en) | Cx c cx o oej | |
| US4481144A (en) | 17-Substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl)androstenes | |
| Baldwin et al. | Photochemical transformations. Part XXIV. The synthesis of 18-hydroxyoestrone | |
| US3711521A (en) | 17alpha-hydroxy and acyloxy substituted-9alpha-methyl-19-norprogesterones | |
| US3449378A (en) | Synthesis of steroids |