DK141250B

DK141250B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2-dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazo(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1-oner.

Info

Publication number: DK141250B
Application number: DK58776AA
Authority: DK
Inventors: John Bodenham Taylor; Derek Ralph Harrison
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1975-02-15
Filing date: 1976-02-13
Publication date: 1980-02-11
Also published as: DK141250C; CH618171A5; CA1073454A; GR60028B; NL171585B; YU34576A; EG12462A; FR2300569B1; DK58776A; IE43791L; AT351030B; NO760468L; FI760347A7; JPS51105098A; YU42471B; FR2300569A1; LU74341A1; FI62090C; PT64796A; DE2605652C2

Description

(11) FREMLÆ66EL3ES8KRIFT 1M250 DANMARK (51) Int. Cl.3 C 07 O 487/04 §(21) Anwgning nr. 5&l/l6 (22) Indict den 13· feb. 1375 (23) Løbede« 1 3 · f eb . 1 976 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlseggeteeeekrift« offentliggjort den 11. feb. IgQø

Dl REKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den 15. feb. 1975* 6509/75 qb 4. nov. 1975, 45800/75, gb (71) ROUSSEL-UCLAF S.A., 35, Boulevard des Invalides, 75007 Paris# ER.

(72) Opfinder: John Bodenham Taylor, 3 Suffolk Place, Down Ampney, Nr. Cirencester, Gloucestershire, GB: Derek Ralph Harrison, 3, Goddard Avenue, Swindon, Wiltshire, GB.

(74) Fuldmægtig under sagen* behandling:

Patentagentfirraaet Magnus Jensens Eftf.

(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2-dihydro-6-phenyI-lH,4H-imldazo(l,2-a)(l,4)benzodiazepin-1-oner.

Opfindelsen angår en analogifremgangsm&de til fremstilling af hidtil ukendte farmaceutisk aktive l,2-dihydro-6-phenyl-lH,4H--imiåazo/T,2-&7/Itffi)enzoåiaz9vin-l-oneTt som kan benyttes i den humane eller veterinære medioin, og som har den i kravets indledning angivne almene formel lo, eller salte deraf.

Hvor R^ betegner et halogenatom, kan dette være et fluor-, chlor- eller bromatom, men det er fortrinsvis et chloratom.

2

Hvor R betegner et halogenatom, kan dette også være et fluor-, chlor- eller bromatom, men det er fortrinsvis et fluor- βίο ler chloratom. Endvidere er halogenatomet R · fortrinsvis i o-stilling.

Hvor et af symbolerne R^ og I? betegner en alkylgruppe, kan den være methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl eller pentyl, men betegner fortrinsvis methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl • · t T41ZS0 2 eller text.-butyl.

4 5

Hvor et af symbolerne R og R betegner en hydroxyalkylgruppe, kan alkyldelen være methyl, ethyl, propyl, butyl eller pentyl, men er fortrinsvis ethyl.

A C

Hvor et af symbolerne R og R betegner en aminoalkyl- eller alkylaminoalkylgruppe (hvilket sidste udtryk omfatter både monoal-kyl- og dialkylaminoalkyl), kan hver af alkyIdelene bekvemt være methyl, ethyl, propyl eller butyl, men er fortrinsvis methyl eller ethyl.

fortrinsvis betegner R^ og/eller R^ aminomethyl, aminoethyl, dimethylaminoethyl eller diethylaminoethyl, men kan også betegne aminopropyl, aminobutyl, methylaminomethyl, methylaminoethyl eller d imethylaminopropy1.

Hår et af symbolerne R^ og R^ betegner en cycloalkylgruppe,

er det fortrinsvis en cyclohexylgruppe. i R

R^- og R kan være ens - de kan f.eks. hver især være en methylgruppe - eller forskellige, og når de er forskellige, er den ene af dem fortrinsvis hydrogen.

Inden for det brede område, som omfattes af den almene formel Ic, foretrækkes følgende mindre stofgrupper: a) imidazolbenzodiazepinerne med den almene formel Ic, hvor

A K

enten R og R , som kan være ens eller forskellige, hver betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatorner, en hydroxy-ethylgruppe, en dimethyl- eller diethylaminoethylgruppe, en phenyl- 4, ς gruppe eller en cyclohexylgruppe, eller R og R sammen med nitrogenatomet danner en pyrrolidinyl-, piperidino-, morpholino-, thio-morpholino-, piperazin-l-yl-, 4-alkylpiperazin-l-yl, 4-hydroxyethyl-piperazin-l-yl, 4-phenylpiperazin-l-yl eller 4-(l'-phenyl-5,-imida-zolyl-4'-on)-piperidin-l-ylgruppe.

b) imidazolbenzodiazepinerne med den almene formel Ic, hvor 1 2 R betegner et chloratom eller en nitrogruppe, R betegner et hydro- 4 5 genatom, et chloratom eller et fluoratom, og hvor enten R og R , som kan være ens eller forskellige, hver betegner et hydrogenatom, en ligekædet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en hydroxyethylgruppe, 4 5 en phenylgruppe eller en cyclohexylgruppe, eller hvor R og R sammen med nitrogenatomet danner en piperidino-, morpholino-, piperazin--1-yl, 4-alkylpiperazin-l-yl- eller 4-hydroxyethylpiperazin-l-yl-gruppe, c) imidazolbenzodiazepinerne med den almene formel Ic, hvor betegner et ehloratom eller en nitrogruppe, H2 betegner et hydro gen-, chlor- eller fluoratom. og hvor enten R* betegner et hydrogen- ' 3

1412SO

atom, og Ir betegner methyl, ethyl, propyl eller butyl, eller hvor λ ς R og R sammen med nitrogenatomet danner en piperazin-l-yl-, 4-æ -thylpiperazin-l-yl-, 4-ethylpiperazin-l-yl-, 4-propylpiperazin-l--yl- eller 4-hydroxyethylpiperazin-l-ylgruppe, d) imidazolbenzodiazepineme med den almene formel lo, hvor R1 betegner et ehloratom eller en nitrogruppe, betegner et hydrogen-, chlor- eller fluoratom,og og danner sammen med nitrogenatomet en 4-methylpiperazin-l-yl-, 4-ethylpiperazin-l-yl- eller 4-propylpiperazin-l-ylgruppe, e) imidazolbenzodiazepineme med den almene formel lo, hvor R·*· betegner et hydrogenatom, et ehloratom eller en nitrogruppe, R2 betegner et hydrogenatom, et ehloratom eller et fluoratom, og B* og c R sammen med nitrogenatomet danner en 4-dimethylphosphinylB»thyl-· piperazin-l-ylgruppe, og f) imidazolbenzodiazepinerne med den almene formel lo, hvor R1 betegner et hydrogenatom, et ehloratom eller en nitrogruppe, R2 betegner et hydrogenatom eller et ehloratom, og E* og E* sammen med nitrogenatomet danner en d-dimethylphosphlnylaethylpiperazin-l-yl-gruppe.

Imidazolbenzodiazepinerne lo kan foreligge i form af syreadditionssalte, og dieee kan være salte med mineraleyrer eller organiske syrer. Typiske mineraleyrer er saltsyre, hydrogenbromid-syre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre og phosphoreyre, medens typiske organiske syrer er eddikesyre, myresyre, benzoesyre, maleineyre, fumareyre, ravsyre, vineyre, citronsyre, oxalsyre, gly-oxylsyre, asparaginsyre, alkan- og aryleulfoneyrer. Foretrukne syreadditionssalte er t art raterne og alkaneulf onaterne, og ieasr foretrækkes me th an sulf onat erne.

Her findes yderligere foretrukne grupper af forbindelser med formlen Ic i form af syreadditionssalte. Eisse er som følger: g) syreadditionssalte af imidazolbenzodiazepineme med den almene formel lo, hvor E1 betegner et hydrogenatom, et ehloratom eller en nitrogruppe, R2 betegner et hydrogenatom, et ehloratom eller et fluoratom, og E^ og R^ sammen med nitrogenatomet danner en 4-&1-kylpiperazin-l-ylgruppe, og h) tartraterae og alkaneulf onat e me, navnlig methansulfo-nateme, af imidazolbenzodiazepineme med den almene formel lo, hvor R1 betegner et ehloratom eller en nitrogruppe, E2 betegner et hydro- U1250 4 4 5 genatom eller et chloratom, og R og R sammen med nitrogenatomet danner en 4-methylpiperazin-l-yl- eller 4-ethylpiperazin-l-ylgruppe.

Særlig foretrukne imidazolbenzodiazepiner med den almene formel Ic og deres salte er: 8-chlor-l,2-dihydro-2-(H-methylpiperazin-l-yl)-methylen-6--phenyl-lH,4H-imidazo/T,2^a7/”l,47benzodiazepin-l-on (eks. 7A), 8-chlor-l,2-dihydro-2-(N-methylpiperazin-l-yl)-methylen--6-phenyl-lH,4H-imidazo/r,2-a7/T, 4/benzod iazepin-l-on-tart rat (eka.7B), 8-chlor-l,2-dihydro-2-(R-hydroxyethylpiperazin-l-yl)-me-thylen-phenyl-lH,4H-imidazo/T,2-a7/T, 4/benzod iazepin-l-on (eks. 9)» 8-chlor-l,2-dihydro-2-(N-methylpiperazin-l-yl)-methylen--6-( o-chlorphenyl)-lH, 4H-imidazo/T, 2-«/4/benzodiazepin-l-on (eks.Il), 8-cblo r-1,2-d ihyd ro -2 - (R-methy 1 piperazin-l-yl) -methylen-6 --(o-chlorphenyl) -IH, 4H-imid azo/I,2-a//1* 4/benzod iazepin-l-on-tar-trat (eks. 11B), 8-ni tro-1,2-dihydro-2-(IT-methylpiperazin-l-yl) -me thy len-6 --phenyl-lH,4H-imidazo/i,2-a//1,4/benzod iazepin-l-on (eks. 12), 8-chlor-l,2-dihydro-2-(n -butylamino) -me thy len -6 -phenyl-lH, 4H-imidazo/l,2-a//I,47benzodiazepin-l-on (eks. 14), 8-chlor-l,2-d ihyd ro-2-(R-me thylpiperazin-l-yl)-methylen-6--(o-fluorphenyl)-lH,4H-imidazo/I>2-a7/I,4/benzodiazepin-l-on(eks. 22), 8-chlor-l,2-d ihyd ro-2-(n-propylamino)-me thylen-6-phenyl--lH,4H-imidazoJ/I,2-§7/I,4/benzodiazepin-l-on (eks. 27), 8-nitro-l,2-dihydro-2-(H-methylpiperazin-l-yl)-methylen--6-(o-chlorphenyl) -IH,4H-imidazo/1,2-§7/ϊ, 4/benzod iazepin-l-on (eks. 28) 8-nitro-1,2-dihyd ro-2-(H-methylpiperazin-l-yl) -methylen-*6-(o-chlorphenyl)-IH,4H-imidazo/i,2-a//I,4/benzodiazepin-l-on--methansulfonat (eks. 48), 8-nitro-l,2-dihydro-2-(H-methylpiperazin-l-yl)-methylen-6--(o-f luo rphenyl)-IH, 4H-imidazo/l, 2-a//l, 4/benz od iazepin-l-on.(eks. 2 9), 8-chlor-l,2-dihydro-2-(H-ethylpiperazin-l-yl)-methylen-6--phenyl-lH,4H-imidazo/I,2-a//I,4/benzodiazepin-l-on (eks. 50), 8-chlor-l,2-dihydro-2-(H-propylpiperazin-l-yl)-methylen-6--phenyl-lH,4H-imidazo/I,2-a//l,4/benzod iazepin-l-on, (eks. 31), 8-chlor-l,2-d ihyd ro-2-(H-ethylpiperazin-l-yl)-methylen-6-- (o-chlorphenyl) -IH, 4H-imid azo/1,2 -a//l, 4/benzod iazepin-l-on. (eks. 36), 8-chlor-l,2-dihydroi-2-(H-ethylpiperazin-l-yl)-methylen-6--(o-fluorphenyl)-lH,4H-imidazo/l,2-a//i,4/benzodiazepin-l-on (eks.37), 8-nitro-l,2-dihydro-2-(N-ethylpiperazin-l-yl)-methylen-6--(o-chlorpheny1)-IH,4H-imidazo/l,2-a//l,4/benzod iazepin-1-on (eks.38), 141250 5 8-nitro-l, 2-dihydro-2-( JT-ethylpiperazin-l-yl )-aiethylen-6--(o-fluorphenyl)-IH,4H-lmidaz o/l,2 -a//!, 4_/benzod iazepin-l-on,(eke#39), 8-chlor-l,2-dihydro*-2-(ethylamino)-aethylen-6-phenyl-lH, 4H-imidazo/l,2-a7/I,4;/3enzodiazepin-l-on. (eks. 40), 8-chlor-l ,2-d ihyd ro-2 - (ϊΓ-d ime thylphosphiny lme thy lpiperazin--1-yl )-methylen-6-phenyl-lHr4H-imidazo/If 2-a/^I, 4/benzod iazepin--1-on (eks. 41), 8-chlor-l,2-dihydro-2-(lf-dimethylphoephinylmethylpiperazin--1-yl) -methylen-6 - (o -ohlorpheny 1) -IH, 4H-imid az ο/ϊ, 2 -a//ί, 4/benz ο-diazepin-l-on. (eks. 45)» l,2-dihydro-2-(JSr-dimethylphosphinylmethylpiperazia-l-yl)- ; -methy len-6-phenyl-1H,4H-imidazo/l, B-a/^^/benzodiazepin-l-on (eks, 46), 8-nitro-l, 2-dihydro-2-(tf-dimethylphoephinylinethylpiperaz in--l-yl)-methylen~6-(o-chlorphenyl)-lH,4H-iHidazo/I,2-a7/I,4/benzo-diåzepin-1-on (eks. 47) ·

Af disse især foretrukne forbindelser har 9-nitro-l#2-di-hyd ro-2-(H-methylpiperazin-l-yl)-me thy len-6-(o-chlorphenyl).-lH,4H--imidazo/l, 2-a7/1,4/benzod iazepin-l-on-æethansulf onat vist en sårlig bemærkelsesværdig farmakologisk aktivitet.

Imidazolbenzodiazepineme med den almene formel lo kan bekvemt fremstilles ved en fremgangsmåde, som går ud fra de tilsvarende forbindelser, som er usubstltuerede i 2-stillingen, og disse kan atter fremstilles ud fra tilsvarende 2-alkoxycarbonyl- eller 2-carboxymethylaminobenzodiazepiner.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krave.ts kendetegnende del anførte.

Beaktionen med ketalen VI udføres bekvemt i et vandfrit organisk opløsningsmiddel, f.eks, en aren såsom benzen, og i nærværelse af en base, fortrinsvis en nitrogenholdig base såsom en amin, f.eks. triethylamin.

Beaktionen mal aminen VIII udføres bekvemt 1 et vandfrit organisk opløsningsmiddel, f.eks. en aren såsom toluen, og ved en høj temperatur, som fortrinsvis er kogepunkttemperaturen for reaktionsblandingen. Det vil forstås, at når man ønsker at danne en for- ί ς bindelse Ic, hvor B og R begge er hydrogen, vil den forbindelse VIII, som benyttes til transamineringen, være ammoniak selv.

6 T41250

Det som udgangsmateriale benyttede imidazolbenzodiazepin V kan fremstilles ud fra en forbindelse med formlen II

n (ii> 1 2

hvor R og R har samme betydning som ovenfor, ved omsætning deraf med en forbindelse med formlen III

0 C - CH« t 1 * R-0 ΙΊΗρ

hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 car-bonatomer, til dannelse af en forbindelse med formlen IV

6 «-o y* f¢¢^^v/A'—\ (IV) λΧ_/ 1 2 hvor R, R og R har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse omsættes med et dehydratiseringsmiddel til dannelse af den ønskede forbindelse med formlen V.

7 141260

Omsætningen af forbindelsen II med forbindelsen III udføres med fordel i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis en alkohol såsom ethanol og ved en hø i temperatur, som bekvemt er kogeteapera-turen for reaktionsblandingen.

Dehydratiseringsmidlet, som omsættes med syren 17, er bekvemt et carbodiimid såsom dicyolohexyloarbodiimid, og reaktionen udføres med fordel i en chloreret alkan såsom methylenchlorid. ^ro-lysen af esteren 17 udføres bekvemt i et højtkogende opløsningsmiddel såsom en aren, f.eks. toluen.

Til fremstilling af syreadditionsøalte af forbindelserne med den almene formel Ic omsættes en passende forbindelse la eller Ic i praktisk taget støkiometriske mængder med en passende uorganisk eller organisk syre til dannelse af de ønskede syreadditionssalte·

Omdannelsen til salt udføres bekvemt i et organisk opløsningsmiddel eller en blanding af organiske opløsningsmidler såsom en eller flere alkanoler, f.eks. methanol eller ethanol, og/éller et eller flere alkylhalogenider, f.eks. methylenchlorid.

Imidazolbenzodiazepin-l-onerns med formlen lo og deres syre-additionssalte har meget interessante farmakologiske egenskaber.

De har navnlig bemærkelsesværdige sedative, hypnotiske, angstdæmpende, beroligende, antikonvulsive og myorelakserende egenskaber, som kan gøre forbindelserne med formlen lo og deres farmaceutisk acceptable syreadditionsøalte interessante som medikamenter ted behandlingen af ophidselses- eller irritationstilstande eller ved aggressivitet, søvnløshed, ved visse psykosomatiske syndromer, ved visse karakter- og adfærdsforstyrrelser og ved visse spasmer og muskulære kontraktioner.

Om den nærmest beslægtede kendte teknik skal anføres følgende:

Pra tyek offentliggørelsesskrift 2.237.592 kendes 4H-imi-dazo^,2-a7</T,47benzodiazepiner, som er substitueret: - i 1-stillingen med et hydrogenatom eller methyl, ethyl eller propyl, - i 2-stillingen med et hydrogenatom eller alkyl med 1-3 carbonatomer, - i 6-stillingen med forskellige substituenter såsom pyri-dyl, 2-pyrimidyl, furyl, pyrryl, thienyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er derivater af 4H-imidazo^T,2-8^^,^Tbenzodiazepiner, U1250 8 som er substitueret: - i 1-stillingen med en ketongruppe, - i 2-stillingen med en gruppe med formlen

H

» =c-ir-R4 f R5 - i 6-stillingen med en eventuelt substitueret phenylgruppe·

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig altså fra forbindelserne ifølge den kendte teknik navnlig ved, at de har en ketongruppe i 1-stillingen i stedet for et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og ligeledes ved, at de har en aminomethylengruppe i 2-stillingen i stedet for et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatqmer.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har desuden ikke nogen substituent af typen heterocyklisk gruppe i 6-stillingen.

Intet stof ifølge den ovennævnte kendte teknik vides at være i handelen.

De forbindelser, som omhandles i tysk offentliggørelses-skrift 2.321.705, er derivater af 4H-imidazo/1,2/Ϊ,4/benzodiaze-piner, som er substitueret: - i 1-stillingen med et hydrogenatom, en methylgruppe eller en hyd roxyIgruppe, - i 2-stillingen med et hydrogenatom eller et halogenatom, - i 4-stillingen med et hydrogenatom, en hydroxyIgruppe eller en lavmolekylær alkylgruppe.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er derivater af 4H-imidazo/T,2-^7^T,£7benzodiazepiner, som er substitueret: - i 1-stillingen med en ketongruppe, - i 2-stillingen med en aminomethylengruppe, - i 4-stillingen med et hydrogenatom.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig altså ligeledes fra forbindelserne ifølge den nævnte kendte teknik ved, at de ikke har den samme type af substituenter i 1- og 2-stillingen og i givet fald i 4-stillingen.

Heller intet kendt produkt ifølge denne teknik vides at være i handelen.

I betragtning af, at intet produkt ifølge ovennævnte kendte 141250 9 teknik fås i handelen, har man sammenlignet aktiviteten af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med aktiviteten af et vidt kommercialiseret stof, som frembyder en aktivitet i analogi med aktiviteten af de ved fremgangsmåden ifølge op*-findelsen fremstillede forbindelser, nemlig chlordiazepoxid, kendt under det indregistrerede varemærke librium*

De opnåede resultater fremgår af tabel 3 i den eksperimentelle del nedenfor.

De opnåede resultater viser for de fleste forsøg og for et stort flertal af forbindelserne, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er langt mere aktive end sam-menligningsproduktet.

Den beroligende virkning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser viser sig særlig tydeligt, idet f.eks. ved A.A.M,-prøven udviser alle de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en aktivitet, eom er større end aktiviteten af chlordiazepoxid, som er et særdeles velkendt beroligende stof. Som det desuden fremgår af P.H.M.-prøven, frembyder visse af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede produkter desuden meget betydelige hypnotiske egenskaber.

Før nogen af forbindelserne med formlen lo og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte imidlertid kan bruges i medicinen, bør de fortrinsvis formuleres i farmaceutiske produkter ved forening med passende farmaceutiske bærestoffer.

Udtrykket "farmaceutisk" benyttes her til udelukkelse af enhver mulighed for, at karakteren af bærestoffet, vurderet i forbindelse med administrationsmåden, kan være skadeligt snarere end gavnligt. Valget af en passende formulering tillige med et passende bærestof ligger inden for fagfolks kompetence.

Forbindelserne med formlen lo kan benyttee til fremstilling af farmaceutiske produkter indeholdende en eller flere imidazol-benzodiazepin-l-oner Ic eller farmaceutisk acceptable syreadditions- salte deraf i forbindelse med et passende farmaceutisk bærestof.

T 2 2-carboxymethylamino-7-R -5-(R -phenyl)-3H-l,4-benzodiaze-pineme IV og de tilsvarende 2-alkoxycarbonylmethylamino-7-R^-5--(E2-phenyl)-3H-l,4-benzodiazepiner IV, hvor alkylgruppen R er forskellig fra ethyl, er hidtil ukendte forbindelser.

Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

1*1250 10

Eksempel 1.

8-chlor-l. 2-d ihyd ro-2-( d imethylamino) -aethylen-6-phenyl-lS.45--imidazo/I,2-a7/l,4/benzodiazepin-l-on la.

grin A: 2-carboxymethylamino-7-ohlor-5-phenyl-5H-1.4-benzodiazepin IJ.

7- chlo r-1,3-d ihyd ro-5 -pheny1-2H-1,4 -benzod iazepin-2-thion II (3*5 g)* glycin III (5*5 g) og natriumcarbonat (5*5 g) suspenderes i ethanol (100 ml) og vand (30 ml) og omrøres og tilbagesvales i 1 time. Suspensionen hældes derpå i vand, hvorved der fås en klar opløsning, og denne syrnes til en pH-værdi på 4 med 2 N HC1 og eks-traheres med OHOl^· Noget fast stof fælder ud af ekstrakterne og filtreres fra.

Det organiske lag tørres over MgSO^ og inddampes til dannelse af en gummi, som krystalliserer ved udrivning med methanol. Dette faste stof og det ovenfor frafiltrerede faste stof krystalliseres af en stor mængde ethanol, hvorved der fås 2-carboxymethylami-no-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 3,1 g (77$). Smp. 215--220°C.

Trin B: 8-chlor-l, 2 -d ihyd ro-6 -phenyl-ΙΗ, 4H-imidazo/i,2-a7/i, 4/bepzo-diazepin-l-on 7.

2-carboxymethylamino-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (2,5 g) suspenderes i tørt CHgC^ (120 ml) og omrøres, og der tilsættes dicyelohexylcarbodiimid (2,1 g). Suspensionen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer og filtreres derpå, og filtratet afdam-pes, hvorved der fås 8-chlor-l,2-dihydro-6-phenyl-lH,4H-imidazo /l,2-a7</i,47benzodiazepin-l-on V i form af en farveløs olie, som umiddelbart benyttes i det næste trin.

Trin 0 : 8-chlor-l. 2 -d ihyd ro -2 -(d ime th.vlamino) -me thy len-6 -phenvl--lH,4H-imidazo/I,2-a7/i»4.Aepzodiaaepin-l-on la.

8- chlor-l, 2 -d ihyd ro-6 -pheny 1-1H, 4H-imid az o/It 2-a//1,4/benz o -diazepin-l-on Y fra trin B ovenfor opløses i tørt benzen, og der tilsættes dimethylformamiddiethylacetal YI (1,5 g) og triethylamin (1 ml). Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 1 time 30 minutter og inddampes derpå til dannelse af en brungul rest. Omkrystallisation af en blanding af ethylacetat og methanol giver bleggule stave af 8-chlor-l,2-dihydro-2-(dimethylamino)-methylen-6-phenyl--lH,4H-imidazo/I,2-a7/l,4/benzodiazepin-l-on la, 2,7 g (97$). Smp. 264-265°C.

141250 11

Analyse : C20H17C11T40 = 364,9 beregnet: C# 65,85 H# 4,66 15,37 Cl£ 9,74 fundet: 65,87 4,67 15,37 9,79 I.R.spektrum (KBr-skive): 0=0 ved 1690 cm*1, C=N ved 1621 cm"1.

Eksempel 2-6.

Under anvendelse af en lignende metode som 1 eksempel 1 fremstilles følgende forbindelser 17, 7 og la:

Eksempel _Forbindelser 2 17 j 2 -carboxymethylamino-7-nitro-5 -pheny1-3H-1,4 -ben- zodiazepin.

7: 8-nitro -1,2 -d ihy d ro-6-pbenyl -IH, 4H-imia azo/l, 2 -a/ /i, 4/benzod iazepin-l-on.

Ia: 8-ni tro -1,2 -d ihy d ro-2-( d ime thylamino) -me thylen-6 - -phenyl-IH, 4H-imidaxo/l,2-a//1,4/benzod iazepin-l-on.

3 17: 2-carboxymethylamino-7-ohlor-5-o-chlorphenyl-3S-l,4- - benzodiazepin.

7: 8-chlor-l,2-dihydro-6-o-ohlorphenyl-lH,4H-imidazo /1,2-a7/1,4/benzod iazepin-l-on·

Ia: 8 -ehlor-1,2-dihydro-2-(d imethy lamino) -methylen-6-o - -chlorphenyl-lH, 4H-imid azo/1 f 2-a//l, 4/benzod iaze-pin-l-on.

4 17: 2-oarboxymethylamino-7-nitro-5-o-chlorphenyl-3H- -1,4-benzodiazepin.

7: 8-nitro-1,2-d ihyd ro-6-o-ohlorph enyl-ΙΗ,4H-imid az o /Ϊ,2-a//l,4/benzod iazepin-l-on·

Ia: 8-nitro-l,2-dihydro-2-(dimethylamino)-methylen-6--o -chlorpheny 1 -IH, 4H-imidaz o/l, 2 -a//l, 4/benz od iaze -pin-l-on.

5 IV: 2-carboxymethylamino-7-chl0r-5-o-fluorphenyl-3H- -1,4-benzodiazepin.

V: 8-chlor-l,2-dihydro-6-o-fluorphenyl-lH,4H-imidazo /1,2-a//l, 4/benzodiazepin-l-on.

Ia: 8-chlor-l,2~dihydro-2-(dimethylamino)-methylen-6- -o-fluorphenyl-lH, 4H-imidazo/l, 2 -a//i, 4/benzod iaze -pin-l-on.

Eksempel _Forbindelser 12 141250 6 IV: 2-carboxymethylamino-7-nitro-5-o-fluorphenyl-3H- -1,4-benzodiazepin.

7: 8-nitro-l,2-dihydro-6-o-fluorphenyl-lH,4H-imidazo /Ϊ,2-a//i, 4/benzodlazepin-1-on, la: 8-nitro-1,2-d ihyd ro-2-(a ime thylamino) -me thylen-6 - -o -f luorphenyl-lH, 4H-imid azo/i,2-a7/l» 4/benzod ia-zepin-l-on.

I hvert tilfælde er forbindelsen III glycin, forbindelsen VI er dimethylformamidethylacetal, forbindelsen V benyttes uden yderligere rensning, og krystallisationsopløsningsmidlet for forbindelsen la er methanol. Disse forbindelsers data (med undtagelse af forbindelserne 7) er anført i tabel 1 nedenfor.

Tabel 1.

' * C

Eks- _Forbindelse 17_ la, -M R er dimethylamino_ empel Udbytte smp.°C Krystalli- R R udbytte smp. °C $ s at ions op- $ løsnings- _________middel _ _ _ _ 2 66 154-5 MeOH ΙΓ02 H 43 227-8 3 75 136-9 MeOH-EtgO Cl o-Cl 53 288-90 4 83 158-61 EtgO N02 o-Cl 78 253-5 5 69 gummi - Cl o-F 63 257-60 $ 44 - Et20 M>2 o-F 80 228-31

Eksempel 7.

8-chlor-l. 2 -d ih.vd ro-2-(lf-methylPiperazin-l-yl) -me th.v len-6 -phenvl--lH,4H-imidazo/I>2-a//I,4/benzodiazepin-l-on Ic.og dets tartrat, A) 8-chlor-l,2-d ihyd ro-2-(d imethylamino)-methylen-6-pheny1- -lH,4H-imidazo/l,2-a/71,4/benzodiazepin-l-on la (fremstillet som i trin C i eksempel 1) (2,3 g) og R-methylpiperazin (4,0 g) omrøres under tilbagesvaling i tørt toluen (50 ml) i 24 timer. Ved afkøling skiller krystaller sig ud, som frafiltreres. Afdampning af opløsningsmidlet giver et bleggult fast stof, og dette behandles med methanol og filtreres. De to hold faste stoffer forenes og om-krystalliseres af en blanding af methanol og ethylacetat, hvorved der fås 8-chlor-l,2-dihydro-2-(R-methylpiperazin-l-yl)-methylen--6-phenyl-lH,4H-imidazo/l,2-a//I,4y7benzodiazepin-l-on Ic, 2,3 g (87$). Smp. 255-256°C.

141250 13

Analyse: C23H2201Ift;0 = 419,9 beregnet: (# 65,80 H# 5,24 Η* 16,69 02# 8,-46 fundet: 65,64 5,27 16,63 8,56 I.H.spektrum (KBr-skive): C=0 ved 1705 cm"1, C=N ved 1635 oa"1 B) Tartratet af 8-chlor-l,2-dihydro-2-(I-methylpiperazin-l-yl)--methylen-6-phenyl-lH,4H-imidazo/I,2-a7^Ir4/benzodiazepin-l-on Ic fremstilles ved tilsætning af en støkiometrisk mængde i methanol af vinsyre til 8-chlor-l,2-dihydro-2-(H-aethylpiperazin-l-yl)-ae-thylen-6 -pheny 1-1H, 4H-imida*o/i, 2-%7/L, 4/benzodiazepin-l-on lo.

Det dannede rå salt omkrystalliseree af methanol, hvorved der fås det ønskede produkt. Smp. 146-150°C.

Analyse: CgyE^øClIijO^ = 570,1 beregnet: G$ 56,89 H% 4,92 BT# 11,29 Cl# 6,23 fundet: 56,44 4,93 11,79 5,93 I. R. spektrum (EBr-skive): OH ved 3400 om”1 og 2500 om"1, 0=0 ved 1730 om"1 og 1690 cm”1, C=N ved 1630 cm"1.

Eksempel 8-44/SOB« I disse eksempler benyttes der, med mindre andet angives, en fremgangsmåde i analogi med den, som er benyttet ved fremstillingen af 8-chlor-l,2-dihydro-2-(N-methylpiperazin-l-yl)-methylen--6 -phenyl-ΙΗ,4H-imidazo/L, 2-a//L, 4/benzodiazepin-l-on Ic i eksempel 7 til fremstilling af følgende forbindelser I:

Eksempel _forbindelse I

8 8-chlor-l,2-dihydro-2-(morpholino)-methylen-6-phenyl--1H, 4H-imidazo/L, 2-a//l, 4/benzod iazepin-l-on.

9 8-ohlor-l,2-dihydro-2-(lf-hydroxyethylpiperazin-l-yl)--methy len-6-pheny 1-1H, 4B!-imid as o/l, 2-a//l, 4/benz od iazepin-l-on.

10 8-chlor-l,2-dihydro-2-(N-phenylpiperazin-l-yl)-methy-len-6-phenyl-lH,4H-imidazo/l,2-a//L,4/benzodiazepin--1-on.

11 8-chlor-l,2-dihydro-2-(I-methylpiperazin-l-yl)-methy-len-6-(o-ohlorphenyl)-IH,4H-imidazo/I,2-a//l,4/benzo-diazepin-l-on.

Eksempel _Forbindelse I__ 14 141250 11B 8-chlor-l, 2-dihydro-2-(H-methylpiperazin-l-yl)-methy- len-6-(o-chlorphenyl) -IH, 4H-imid az o/l, 2-a//l,4/benzo-d iazepin-l-on-tartrat.

Metode: Analog med eksempel 8B.

12 8-nitro-l,2-dihydro-2-(H-methylpiperazin-l-yl)-methy- len-6 -phenyl-ΙΗ, 4H-imidazo/I,2-a//l, 4/benzod iazepin--1-on.

15 8-chlor-l, 2-dihydro-2-(piperazin-l-yl)-methylen-6- -phenyl-lH, 4H-imid az o/l , 2 -af/1,4/benzod iazepin-l-on» 8-chlor-l, 2-dihydro-2-(n-butylamino )-methylen-6-phenyl--1H, 4H-imidazo/L, 2 -a//I,4/benzod iazepin-l-on · 15 8-chlor-l, 2-d ihydro-2-( amino) -methylen-6 -phenyl-IH, 4H--imid azo^i, 2-a/^i» 4/benzod iazepin-l-on.

Metode: 8 -chlor-1,2-d ihyd ro -2-(d ime thy lamino) -methy- len-6-phenyl-IH, 4H-imidazo</i,2-a//I,4/benzodiazepin-l--on la (2,1 g) suspenderes i tørt methanol (100 ml). Suspensionen omrøres, afkøles i et bad af tøris og acetone, og ammoniakgas VIII bobles igennem i 15 minutter. Suspensionen opvarmes derpå til stuetemperatur, omrøres i yderligere 2 dage, og opløsningsmidlet af-dampes. Den faste rest omkrystalliseres af en blanding af methanol og ethylacetat, hvorved man får 8-chlor-l,2--d ihyd ro-2-(amino)-methylen-6-phenyl-ΙΗ,4H-imidazo /I,2-a//I,4/benzodiazepin-l-on Ic, 1,9 g (98$), Smp. 265-267°C.

16 8-chlor-l,2-d ihyd ro-2-(piperidino)-methylen-6-phenyl--1Ξ,4H-imidazo/l,2-a//l,4/benzodiazepin-l-on.

17 8-chlor-l,2-dihydro-2-(thiomorpholino)-methylen-6-phe-nyl-lH,4H-imidazo/l,2-a//i, 4/benzodiazepin-l-on.

18 8-chlor-l,2-dihydro-2-(diethylaminoethylamino)-methylen- -6-phenyl-IH,4H-imidazo/l,2-a//l,4/benzodiazepin-l-on.

19 8-chlor-l,2-d ihyd ro-2-(N-me thy1-H-(d imethylamino)-ethy1-amino )-methylen-6-phenyl-lH, 4H-imidazo/l, 2-a//l, 4/benzo-diazepin-l-on.

20 8-chlor-l,2-dihydro-2-(methylamino)-methylen-6-phenyl--1H, 4H-imidazo/l, 2-a//l, 4/benzodiazepin-l-on.

21 8-chlor-l,2-dihydro-2-(cyclohexylamino)-methylen-6-phe-ny 1-1H, 4H-imidazo/l, 2-a//l, 4/benzod iazepin-l-on.

Eksempel _Forbindelse I

15 141250 22 8-chlor-l,2-dihydro-2-(H-methylpiperazin-l-yl)-»ethylen--6-( o-f luorphenyl) -IH, 4H-imidaso/l,2-%7/l,4/benzod iazepin-l-on.

23 8-ehlor-l , 2 -d ihyd ro -2-( 4 -(1 * -pheny1-5 * -imid asoly1-4 '--on) -piperidin-l-yl) -methylen-6-phenyl-lH,4H-i»iaazo /1,2-a//l,4/benzo(3 iazepin-l-on, 24 8-chlor-l,2-dihydro-2-(phenylamino)-methylen-6-phenyl--lH,4H-imidazo/l,2-a//l,4/benzodiazepin-l-on.

Metodes 8-chlor-2-(1*-(d iaethy lamino)-ethyliden)-1,2--d ihyd ro-6 -phenyl-IH, 4H-imidazo/l,2-ayr/l,47tbenzod låse -pin-l-on Ib (eksempel 7) (2,3 g) og H-^iethylpIperazin VIII (15 ml) omrøree red 120°C under nitrogenatmosfære i 9 timer· Hen afkølede opløsning hældes i Tand, der tilsættes JfaCl til afslutning af udfældningen, og den brune udfældning filtreres fra, opløses i CHCl^, Taskes med yand, tørres orer MgSO^ og afdampes, hrorred der ffis en mørkerød olie· Olien krystalliseres Ted udriiming med en blanding af ether og methanol og om-krystalliseres af ethylacetat, hTorred der fås 8-ohlor--2-( 1 * -(IT-methylpiperazin-l-yl )-ethy liden) -1,2-dihydro--6-phenyl-lH,4H-imidazo/l,2-a7/l,4/benzodia*epin-l-on Id, 1,0 g (3856). Smp. 193-195°C.

25 8-ohlor-l,2-dihydro-2-(tert,-butylamino)-oethylen-6--phenyl-lH,4H-imidazo/l,2-a//!L,47benzodiazepin-l-on.

26 8-chlor-l,2-dihydro-2-(hydroxyethylamino)-methylen- -6 -phenyl-lH, 4H-imid az o/I, 2-a//l,4/benzod iazepin-l-on.

27 8-chlor-l,2-d ihyd ro-2-(n-propylamino)-methylen-6-phe-ny 1 -IH, 4H-imid az o/l, 2-%7/1,4/benzod iaz e pin-l-on · 28 8-nitro-l,2-dihydro-2-(IJ-methylpiperazin-l-yl)-fflethy-len-6-( o-chlorphenyl )-lH,4H-imidazo/i, 2sJ/lt 4/benzo-diazepin-l-on.

2 9 8-nitro-1,2 -d ihyd ro -2 -(ff-methylpiperazin-l-yl) -methy- len-6-(o-f luorphenyl) -IH, 4H-imidazo/I, 2-a//i,4/benzo-diazepin-l-on.

30 8-chlor-l,2-dihydro-2-(N-ethylpiperazin-l-yl)-methy- len-6-phenyl-lH,4H-imidazo/1,2-a//l,4/benzod iazepin--1-on.

141250 16

Eksempel Forbindelse I

30B 8-chlor-l,2-dihyd ro-2-( H-ethylpiperazin-l-yl) -methy- len-6-phenyl-lH,4H-imidazo/l,2-a//I,4/benzodiazepin--1-on-tartrat.

Metode: Analog med eksempel 8B.

31 8-chlor-l, 2 -d ihyd ro-2-(N-propylpiperazin-l-yl) -me thy-len-6-phenyl-lH, 4H-imidazo/l, 2-a//1,4/benzod iazepin--1-on.

32 8-ch lor-1, 2 -d ihy d ro -2 - (E-(n-butyl) -pipe razin-l-y 1) --me thylen-6-pheny 1-1H, 4H-imidazo/I,2-a7/I,4/benzodia-zepin-l-on.

33 8-chlor-l,2-dihydro-2-(N-(isopropyl)-piperazin-l-yl)--methylen-6 -ph enyl-ΙΗ, 4H-imid azo/ϊ, 2-a//1,4/benzod iaze -pin-l-on.

Metode: 8-ohlor-l,2-d ihyd ro-2-(piperazin-l-yl)-methy- len-6-phenyl-lH,4H-imidazo/I,2-a//i,4/benzodiazepin-1--on (forbindelsen fra eksempel 13 fremstillet som i eksempel 8) (1,5 g), isopropyliodid (2,5 g) og natrium-carbonat (3»0 g) omrøres ved 80°C i aeetonltril (25 ml) og methylenehlorid (5 ml) i 18 timer. Den afkølede opløsning hældes i vand og ekstraheres med chloroform. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over MgSO^ og inddampes, hvorved der fås et bleggult fast stof. Omkrystallisation af dette faste stof af ethylacetat giver 8-chlor-l,2-dihydro-2-(H-(isopropyl)-piperazin-l-yl)--methylen-6 -phenyl-ΙΗ, 4H-imidazo/l, 2-a//l,4/benzodiaze -pin-l-on Ic, 1,2 g (73$), smp. 146-148°C.

34 8-chlor-l,2-d ihyd ro-2-(H-allylpiperazin-l-yl)-methylen- -6 -phenyl-ΙΗ, 4H-imid azo/l, 2 -a//i,4/benzod iaze pin-l-on. Metode: Analog med eksempel 33.

35 8-chlor-l,2-dihydro-2-(E-cyclopropylmethylpiperazin-1--y 1) -methylen-6 -phenyl-ΙΗ, 4H-imid azo/l, 2-a//!, 4/benzo -diazepin-l-on.

Metode: Analog med eksempel 33» 36 8-chlor-1,2-dihyd r o -2 - (H-ethylpiperazin-l-y1)-methylen--6-(o-chlorphenyl) -IH, 4H-imidazo/l, 2-a//l, 4/benzodia-zepin-l-on.

37 8-chlor-l,2-dihydro-2-(E-ethylpiperazin-l-yl)-methylen--6-(o-fluorphenyl)-IH,4H-imid azo/l,2-a//l, 4/benzod iaze -pin-l-on.

Eksempel __Forbladelae I_ 17 141250 38 8-nit ro -1, 2 -d ihy d ro-2—(BT -e tby Ipipe ras in-l-y 1) -me thy len --6-(o-chlorphenyl)-lHt4H-imidazo/lt2-a7/l,4/benzodiaze-pin-l-on.

39 8-nitro-l,2-dihydro-2-(E-ethylpiperazin-l-yl)-methylen--6-(o-fluorphenyl)-lH,4H-imidazo^l,2-%7^1,47benzodia-zepin-l-on.

4Q 8-chlor-l,2-dihydro-2-(ethylaaino)-methylen-6-phenyl- -1H, 4H-imid azo/1 , 2 -&//Ϊ, 4/benzod iazepin-l-on.

41 8-chlor-l, 2-dihydro-2-(E-dimethylphosphinylaethylpipe- raz in -1 -y 1) -me t hy len -6 -pheny 1-1H, 4H-imi d az o/L, 2 -a//l, Aj henzodiazepin-l-on.

Metode: 8-chlor-l,2-dihydro-2-(piperazin-l-yl)-methy- len-6 -pheny 1-1H, 4H-imida«o7I,2-a7/l, 4/benzodlaze pin--1-on. (Forbindelsen fra eksempel 13. opnået som i eksempel 8)(2,5 g), chlormethyldimethylphosphinoxid (1,$ g) og natriumcarbonat (5,0 g) omrøres under tilbagesva-ling i toluen (80 ml) i 3 dage. Den afkølede suspension fordeler sig mellem chloroform og rand, og ohlo-roformekstrakten skilles fra, tørres på MgSO^ og inddampes til en bleggul olie, som krystalliserer med methanol. Det faste stof (uønsket biprodukt) filtreres fra, og filtratet inddampes og giver en blegorange olie. Denne olie opløses i chloroform og chramatogra-feres på kiselgel. Eluering med chloroform med methanol (5%) giver et bleggult fast stof, som ved omkrystallisation af methylenchlorid og ether giver 8-chlor--1,2 -d ihy d ro-2- (E-d ime thyIphosphinylme thylpiperazin--1-y1)-methylen-6-ph enyl-ΙΗ,4H-imidazo/l,2-$7/l,47 benzodiazepin-l-on Ic (1,25 g)(41#), emp. 261-262°C.

42 8-chlor-l,2-dihydro-2-(E-propylpiperazin-l-yl)-methy- len-6-o-chlorpheny1-1H,4H-imidazo/1,2-a7/l,4/benzo-diazepin-l-on.

4 3 8-chlor-l,2-d ihyd ro-2-(e thylamino)-me thylen-6-o-chlor- phenyl-lH^H-imidazo/i^-aT/lj^The^zo^iazepin-l-on.

44 8-chlor-l,2-d ihyd ro-2-(n-propylamino)-methylen-6-o- -ohlorphenyl-lH,4H-imidazo/l,2-a7/L,4/benzodiazepin- -1-on.

18 1-41250

i |m /-¾ q ip, fC\ lf\ GO Q Jf^ in O O O

ffl ? S |λ ks cm f m cm m ^.¾ cnj m m

g > O VQ VO VO VO vO VO VO V0^2 'vO

§ Η Η Η Η H

ij 'm irvO A A CM A Ο O 10 S S 9 kjj i oi ον σν ον ov i ovovov ct'JQ Q O oj ® i »5 & Co VO S ^ 3 1!?3 S £ S 1

ft ft 61 Η Η Η H HHHH^HHH

ra S -

rv· ” jo ο·'-' ο id o<r> ^ Sc 5CT

•Η O COW og OK CMCOg , , Hg hi · I AO I I I · ^ CM S A H S I I cm § M g W fT\w A A'— ΙΛΙΛν^ A"-'

O S

H (SA tT\0 CO IS VO Η A OMA 4 4 A4 ISA VO 4 A

O CO S H CTt 4 tA 4 VO IS O ts CM O lA lA IA OH

ΐο -- -- 1- |.| -- -- -- --1- - ~

CO CO 00 IS SS AA H CA00 CTvCT> OO COCO CO COCO

.μ i-t Η Η Η H ‘ § σνω oms σ\4 ah σ> 44 isvo a is to4 a4 aa vos y g NN 1Π1Γ\ AA A-4" A AACMCMHCMVOVO HCOOCVJ CM^O^

M © HH HH HH HH H HH HH HH HH Η H HH HH

COCO H4 O CO CMVO O IS CM A A Ό A CMVD O) ACM A CO S-

©4? id $$ 3 A HC7\ SMO A HH O CT> 4 A CKCXy CM^CM^.VOA CMOV

<§ °° <r<p A A A4 44 14 A A A4 A A A A AAr44 VO A

§ OVA HIS COtS HO VO O 00 AO VO A CM O) CO 4 CM O) CO A

«Η CO Ον ΟΌ VOS· O\C0 VO CO H OH CJVCM CM Η O CM O-cf AH

. -¾ <t<j- α4 σ\σν ο ο a Α4 a a vos- 4 4 com cm cm vovo

CM VOVDVOVD VOVO VOVO A VOVOVOVOVOVDVOVO . VO VO VO VO VO VO

H

*S cri ο o 141 in in σ\ ^ od c\ o\

Η > νο" O cm" a 4 O A- CM VO 4 CM VO

^ HOA OO A O AOOVA O CM A

0-3- 4 4 -4- V0 4 4 A A 4 4 4 g

H S

©CM CM OO _ _

gOO O A A Ο Ο Ο Ο Ο O

d 4 A A S S A A 4 4 ^ .yZ1

OS S S cm CM O S S S SfeB

«ΗΗΗ Η H H.V0HHH.HHH

HOO O O O SOO U O O O

> σν 4 4 h s ^sJHCM CM CM CM JT1 ^ ©Wtd id id id wwidid tdtd,»^

H CM <t" CO A S- A CM CM CO

O CM CM CM CM CM ^ W ,Γ° ,Γ1 τ·Γ° rf^

gOO O O O O O O O OOO

O _ HO O 0

° 4 CT\ CO 00 H VO A IS IS A GO VO

H · I I I I I I I I I III

Q A S VO S A 4 A A A OVAA

H g CM S O 4 A 00 A VO VC 4AH

©mCMH CM CM H CM CM H CM CM CM H

β I I

O Ο I I Η Η I 1 I I ο a ft A a >,© >> ftH Id Id d H . « , ft Η H ft I HI Η -Η Η -Η -Η I H 1 « »

n^H OHHftd S. N >>N N r-ι ·ϋ dO Η H

<— 0 dftl d-H Web Wd ctf , _ 71 2 2 ^ a o <}" S ΤΐΗί^ΦΝ ·Ρ ΙιΗ 43 ftH s ftH 43 2 5 nl § Ώ 5 2 ft ft S.SH wee ©©>,©©>) ©>>ddd 2 ,dWNftdHgftl g ft I ft I -Η H ft ·ΗΟ ®®·Η so l-Pd I © >> I Η H l1HH Ή rH I E g H ^K^HOg |g sodSftl Wftl SPti ftlScCd ft -pftxiiHCd wft| s æ s ο o id id id id idtdtd Η I Η Η Η Η H CM ,

ftl OO Ο Ο Ο OHHH HHH

H ^ SOOO OOO

pq

W 00 ο Η H CM A 4 A VO S- CO

ft.OV ιΜ Η H HHHH Hr-lH

4¾ - , 141250 19 '-'iso Ο ΙΟ Ο ο Ο ο ο ο Φ Ν tO CM tO fO CM ΙΟ -4 /0 ’ *0 g > ο νο © © © © © vo © ©

pH Η Η Η Η Η ρ-Ι HHH

L ij ·

•Ρ 03 Ο Ο ΙΟ Ο ΙΟ© Ο tø S S S

x i o cn en en o Hm ene- q\ p o

Uh II vc © VO IN tSvfl ©© VO N t-

ft PQ O Η Η Η H HH Hrl Η Η H

Μ X

H hi O'-* θ'—· o<-> O'-* O'— Oo Oo

• H O O K CM K OW OK C\l£ CO K I^W

Hl *1 IOk 4g I 4K sfa tOK CM K CMS

g ffi ΙΟ*«-' tO-—' KSv/ to— IO'—' fO'-' IO*—’ og oco oco coco t-en io n-en cm ooh tora h toto cm o h-4 ioo (-i omo (o toto -4to -¾ coco o o coco ro© vo coco en enen enen

•Ρ Η H

Φ c o-o -ci-oo roen co en to on vo ton 4^ S K cm vo isen lo to vo to cm -4to cm vo is vo ts Ρ Φ ·.·,·.««·. i * ··> | Φ P VOVO toto toto toto to to to -4 -4-4 -4-4

tQ φ HH HH HH HH H HH H HH HH

o

H*S HIS VO H 00 en H to -4 en to £ CM O CNCM

-p iu isto -4 to ts-4 en co en hh .to is to oo

Jo x - * - - » - - - i«- - - i - ·> ·* ·*

X) i toto -4-4 toto -4-4 -4 -4-4 to -4-4 to IO

§ fO ΟΛ VO IS IO CM -4© t- H CM · © 00 CO ©ffl <h ro-4 ©o to© -4o io vo© cm en o -4 to Μ V* ws ». t> *1 ·* Λ *> I* *v * i ·* Λ ·* Λ -¾ to io -4 to ©to cm ro S- en© is <Mto vo© I VOVO VO © vo© © © © © © © © © © © P _ . ' hco en o o h en en en en P cm" o" en co h cm cm o ro H CM to H IO to H 0} CO N-

0-4 to -4 -4 IO -4 tO tO tO

S

H

φ O c\j CVJ

so ootoo o o o o P tO -4 -4 K VO 4 ‘44-4

OK K K ft K K i5 K K

HH HHH H H HHH

h o o o o o. ej o.oej f> -4 tOtOHIS t— HN-cn

,¾ CM H CM CM CM Η N Η H

ΦΚ KKKK ϊΰ

H tO en 4 to H -4 CM O H

O CM H CM CM tO CM CM CM CM

SO OOO O O O O O

O H

\ O

h to .tototoen to cm to to

• I I I I I I III

h ft cm to to en en en o to to φ S IO to -4 -4 ro -4 to CM to

S W H CM H CM CM CM CM CM H

k O I I O O I I I O .1 ft '—I K Η Ρ P H Hl ΙΗΙΙΗβ H 2i LO I ^ Η H t>> ftH Φ0* «Ν H S .fil

ft Hi SE X Hl KH-4ftl g <d IH H

•—- >i-P I cd cd Φ >-> P ft I I HH td H |s g fcn ,Ρ θ'—·Η Η Λ ,Ρ Η I - Η ft I Η *>> X Cd ft 4 -ρεοί», Ν Ο Ο -Ρ Ν - tO is I Ρ -Ρ ΟΗΟΟ

Oi ffip βϋ ί HP Φ cd HI O'-Η Ρ Ρ Ρ >> Ρ Ρ

^ εΐΗ·Ρ -μ OH ØPH wHNp-d Φ /2 pp ftH

Κ l*w/gOO is s I ®>1 I IhCtlOH i I o K-i-P I g -p ΙΚΙΦΙΕ ϋ® gftl 4S1« I P ft .p fi .fi © fi cd cd

M

p Wft ft ft ft ft ft K KiPW

o I

Η I H HHH Η H HHH

C\J Oil O O O O O O OOO

H

S råen O H CM to 4 to © N-

cd .M H CM CM CM CM CM CM CM CM

H ft 20 141250 Η 2 Ο Ο Ο Ο Ο φ II tn Κ\ tn m m

S > Ο 'Ό VO VO VO VO

3 Ή Η Η Η Η Η +5Μ Ο o m ο ο m μ ι ο cn oa oa noa oa

φ in II VD VO VO INVO VD

Ρ pQ Ο Η Η Η HH Η

01 S

• Sw* Η ·£ ΟΟ • Η Ο ΟΟ hi * ι i l ~d-m ι S £β ro cm og

η into C'- mCD H

O COVO Η H O Oa iR -- ι ι i - ·> * i* t>- c— 00 VD VO C'- Φ

d O CD Cvl-ct <J- <fOa IO

hl S O O 00tN H -i Oa VO

I,® ^ * --1- - - I « φ c coco ooco vo HH in

01 0) HH HH H HH H

hn com tn cm o vo tn m cd -P E vo m coin m hh co d Φ ^ - - - - I - - - I - <* <cj -i'd" m mm m § h tn tn o tn mN m «η tn-i <fvo -i mm o Q iv iv «« *v I *> »s I Λ

-JR oaOa HH VO VO IN N

mm vovo vo mm vo +3 hc o m o h o jr - - - - > m oo -4- co h vo tn oo ο- ο -i <t m <f

S

H

φ tn n B o tn o o o u vo o m m m

os vo S S S

HH S Η Η H

H O fe O CO O

N Η H O VO

,¾ cm -cm cm tn cm φ S S S w ta h tn tn <f· oo m

O CM CM CM CM CM

B o o o o o o o

H O CM

n m vo -ΐ in m ,Q . I II I I

h p <t tn tn tn oo ε h o co -3-

H 01 CM tn Η Η H

0) li ✓-> I I II i om I O H HH I 0

(xi E Η H PI PI HH

•3 >, N HC HC iN N

,C Cd rvH ί>>·Η p cd <(·ΗΡΗ=ί!ΝΗ,ΰΝρΡΗ cc ®®>, -PcdtN-pco

B P I Φ C I Φ Ph Η Ρ Ρ I

• S I Η Η I Φ Η I Φ r*» I Η H

-P ISPI SPISPISPI

cd ra

C E| O S S S S

o I

H

H CM CM

CM Si O OH Η H

IS SO O O

'φ . „ PQ

n ral ® Oa O O H

Φ H CM m m tn M Hl 141250 21 Η 2 ο ο in ο cm s- o o ο ο .

3 Η Η Η Η H HHH HHH

β X

-pols- oo in t n in ts s- t n o cm M i ΟΙ 0» 03 03 03 03 03 03 03 0303 φ ÉH III M3 M3 M3 Μ) 30 30 30 30 30 30

P, g ul Η Η Η Η Η Η Η H HH

H ^ K| O'T? . h o mffi .

Η I *1 I I I I I I I i i S K tnw o g| h| tn 03 cm-4 os o tn m4 304 m3 cm 304 tn

Q[ ISVO 03 H 003 03 s- OH 03C0 004 , . IAS H

*^ξ] * * ·» «3 «3 ·. «. *3 ·.·» « * * · Il ·» » I ·* +j i t>i>- ooo co t>- t>t> mm ss s-s- 03 03 4

φ I HH H

§ os- o cm cm h 00-4 in in ø\o in m3 tn s- ion m3

β φ g HH 03 M3 M3 S- H CM tn 03 Hin -4 m 03 H o tn H

Φ k ^ *» +> t. f> » * * * ·3 Λ #3·. * * » ·» * » I ·* dq © in in mm mm mm 44 mm s-S- s-co mm s-

fe,Q HH HH HH HH HH HH HH HH HH

H+j M3 S- -4 03 H 03 tn M3 H in feK3 OH mH CM30 in J© K HO 03 CO 4 tn S-M3 H 03 HH 0300 HO S-M3 4 irt S « * ·.·. ·.·« «·> ·»» « ·> ·> ·>·>(·.

g I M3 M3 mm mm mm in4 mm 44 mm 44 m <d m3 η h m cm tn s-o m4 403 mø» oo tn m3 m 4 4M) iso o tn co 03 c-m oh cmh cm tn tnoo m π a f« *> i« f> « it <» ·»·-' » » ·* »t -t ^ ^ * I * -¾ >->- vo s- s s s s HH mm o o cm cm mm o VO V0 M3 M3 VOVO M3 M3 M3M3 M3 30 M330 3030 3030 30

"So O O O 4 o o m CO H

U f« IV »t *» Λ ·» Λ * Λ * > CM 00 30 O 03 CM O CM 4 30 H »O 4 4 30 30 m CO 30 30 03 04444 4 4 4 4 m 4 8

H CM

VlHHHH ΗΗΗ»3ΗΗ

HOOOO O O O fe C3 O

>0030430 mmmms-s-

.M CM CM CM CM CM CM CM CM rH CM

O CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

S O O O O OOOOOO

cP S- CO CQ 4 in fe S- 4 30 CM

ollll I I I I I I

h«30 30Iscm m m m cm 4 h \ p, co 4 co o 4 m 30 30 m 30

P8H Η H CM CM CM CM CM CM CM

h ra ιι i Η I © I Hil

Φ ~ Η β I β I I . I I β I O feHH I

a m >i-H O © HH III β β Η ββ Χί^Ρ,Η

β Κ -Ρ Ν β feH ββ I Ο © Η I Η Μ IN IH Η -Ρ β I I

Ο w β© feH fe Η β Η 8 ββ ΗΝ ΗΝ Η© ΗΝ Β ®·Η^β fe ^ ρ β Ο fe I feH Ο Η I Η fe © fe© feβ fe© © ΒΛΗΉ 4 I © Μ I Η Η Ν fe fe'·'' Ν ,β β Η A βΗ £ ©Η ,ββΗ Η Η fe fe Ν Κ β feH Η^ I Η © Ο feH ©Η -P©fe-P©fe-Pfefe-P®fe fe Ό «Λ © w wH fe wH β ©βΗν^Ο>»β>,©ΛΙ ©fel ©Hl ©fel ,β w Ο ·Ρ β Η r* I fe I I feH I <U fe I β ,β Φ I IHH IHH I feH I HH -P I ,β © © fe

•Ρ I gid g feN 2 fe I S fe-P feH fe fe I fe fe I fe I fe fe I W fe fe S fe I

p CM I HH

β K ffi ffi ffi ffi OfeOfeffiK

o I

«Ρ

H CM CM

CM Kl HHHH HHOOHH

loooo O O fe S O O

rH

-P Η Η H H

.kj £! (D m vo o in α I o| Φ O Cv m U III vo N vo

• pa ol η Η H

(d 3 • S^> H ffi O·'-' O'-'

h o cos -d-E

I · I CMS CMS

s pc! m--' m—

o S

no mvo cmvo h von ovn mn Π ·. » ·> m ·* ··»

•P <j-<f IN IN INN

Q) Η Η Η Η Η H

β

bl IN CM o m VO VO

f>»^3 Η Η Η Η Η H

CM CM Ο Ο Η H

VO VO VOID VO VO

•Pi y in m S - - > m ov m πω σν h o -j- m <f

S

rH

(DO Ο O

8 in _~d-

p s is S

O CM CM CM

«Η Η Η H

HO Ο O

> in vo co

,¾ CM H H

H in OH

• O CM CM CM

8 O O O

O

Η O

\ O CSV IN GV

o I II

Η · N in IN

p <j· m cm

H 8 CM CM CM

Ο <H I Η O

E O ft I ·Η H

β·ΗΗ 8 N

^ ft ft I © ft

I I β Η Ο O

E β'-Ή N P β

^ ^/H N Si PiH

M

P CM I Η Η H

β E O O O

0 I •N

H I Η Η H

CM Cd O O O 1 1¾ 3 3 141250 23

Eksempel 45« 8-chlor-l. 2 -d ihy d ro-2 - (ff-d iaethylphos phinylae thy1piperazin-l-y1) - -methylep-6-(o-chlorphenyl)-lH.4H-imidago/l«2-a//I.4/benzoaiazepin- -1-on.

8-chlor-l, 2 -d ihyd ro -2-( piperazin-l-yl) -æe thy len-6 -(o-chlor-phenyl)-lH,4H-imidazo/T,2-a77I,4/benzodiazepin-l-on Ic (fremstillet ved en metode i analogi med eksempel 7)(850 mg), ehlormethyl-dimethylphosphinoxid (1,0 g), natriumiodid (1,0 g) og natriumcar-bonat (2,0 g) omrøres under tilbagesvaling i tørt toluen (50 ml) i 24 timer. Den afkølede opløsning fordeles mellem chloroform og vand, og ohloroformekstraktøn skilles fra, tørres over magnesium-sulfat og inddampes til dannelse af et gummiagtigt fast stof* Dette chromatograferes på silioagel under eluering med chloroform, hvorved der fås et fast stof, som ved krystallisation af en blanding af methanol, ethylaeetat og ether giver 8-chlor-l,2-dihydro--2-(N-dimethylphosphinylmethyl-l-yl)-methylen-6-(o-ehlorphenyl)--lH,4H-imidazo/l,2-a7/I,4/benzodiazepin-l-on lo med smp. 231-234°C.

I. R. spektrum (KBr-skive): 0=0 ved 1700 om"1, 0=E ved 1630 om"1

Eksempel 46.

1.2-dihydro-2-(l-dimethylphosphin.vlmethylpiperazin-l-yl)-aethylen--6-phenyl-lE,4H-imidazo/l, 2-^/1,47bØPzodiagepin-l-on.

Denne forbindelse fremstilles ved en fremgangsmåde i analogi med den i eksempel49 ud fra l,2-difaydro-2-(piperazin-l-yl)--methylen-6-phenyl-ΙΗ,4H-imidazo/l,2-a7/I,4/benzod iazepin-l-on lo, som atter fremstilles ved en fremgangsmåde i analogi med den ifølge eksempel 7-.

Det dannede 1,2-dihydro-2-(E-dimethylphosphinylmethylpipe-razin-l-yl) Hnethylen-6-phenyl-lH, 4H-imidazo/i,2-%7^1,4/l5enzodiaze-pin-l-on lo har smp. 245-247°0.

I,R.spektrum (KBr-skive): C=0 ved 1695 om"1, G=N ved 1630 om”1

Eksempel 47.

8-nitro-1. 2 -d ihyd ro -2 -(H-d imethylphosphinylmethylpiperazin-l-yj)- -methylen-6-(o-chlorphenyl)-lH,4H-lmidazo/l,2-a//l,47bepzoaiazepln- -1-on.

Denne forbindelse fremstilles ved en metode analog med den i eksempel 45' ud fra 8-nitro-l,2-dihydro-2-(piperazin-l-yl)-methylen- 141250 24 -6-(o-chlorphenyl)-lH,4H-imidazo/l,2-a//I,4/benzodiazepin-l-on le, som atter fremstilles red en fremgangsmåde i analogi med den i eksempel 7 .

Det dannede 8-nitro-l,2-dihydro-2-(M-dimethylphosphinyl-methylpiperazin-l-yl)-methylen-6-(o-chlorphenyl)-IH,4H-imid az o i/l,2-a7/I,4/7'benzodiazepin-l-on le har smp. 245-248°C.

I.R.spektrum (KBr-skive): 0=0 ved 1700 cm"1, C=H ved 1642 cm"1

Eksempel 48..

8-nitro-1.2-dihydro-2-(H-methylpiperazin-l-yl)-^nethylen-6-(o-chlor-pheny 1) -IH« 45-imid az o/1.2 -a7/I. 47benzod iazepin-l-onme thansulfonat.

Methansulfonsyre (1,1 g) sættes dråbevis til '8-nitro-l,2--d ihy d r o-2 - ( H-me thylpiperazin-l-yl) -methylen-6 -(o -chlorphenyl) -IH, 4H-imidazo/I,2-a/^I, 4/benzodiazepin-l-on (fremstillet som i eksempel 28)(4,6 g) i tørt methylenchlorid (100 ml) og methanol (5 ml).

Der tilsættes langsomt tør ether, indtil der dannes krystaller ved skrabning, og opløsningen henstår til krystallisation, idet der tilsættes yderligere ether til fuldstændiggørelse af krystallisationen. Det bleggule faste stof filtreres fra, vaskes med ether og omkrystalliseres af en blanding af methylenchlorid og methanol og ether, hvorved der fås 8-nitro-l,2-dihydro-2-(H-methylpiperazin-l--yl) -me thy len-6-(o-chlorphenyl) -IH, 4H-imidazo/i,2-a//I,47benzod ia-zepini-l-onmethansulfonat (5,4 g) med smp. 205-210°C. *

Farmakologisk aktivitet.

1) Antiaggressionsaktivitet hos mus (AAM).

Grupper på 20 tilfældigt udvalgte hanmus (legemsvægt 25-30 g, stamme Tuck T.O.) modtager orale doser af enten bærestof alene (10 mg/kg destilleret vand) eller bærestof plus forsøgsforbindelse.

30 minutter efter indgiften anbringes par af mus under et omvendt 1 liter pyrexbægerglas på et metalgitter. Gitteret forbindes med en Palmer-firkantgeneratorstimulator, og musenes fødder stimuleres elektrisk med 90 Y impulser med en varighed på 5 millisekunder med en hyppighed på 2 impulser pr. sekund i en periode på 2 minutter.

Denne procedure fremkalder kamp hos kontrolmusene, idet kamp defineres som et frontalt aggressivt angreb, normalt ved bidning, af den ene mus på den anden. Det totale antal kampe i kontrolgruppen bereg nes.

25 141260 EDjjq af en forsøgsforbindeløe er den doeis, som forårsager en 50#'s reduktion i antallet af kampe hos et hold. mus, som har modtaget den pågældende forbindelse, i sammenligning med kontrolholdet1 (R.E. Tedeschi m.fl. (1959) S. Pharm. Eacptl. Ther. 12£, 28-34).

Resultaterne fremgår af tabel 3 nedenfor.

2) Antikonvulsionseffekt over for maksimalt elektrochok hos mus (AEM).

Grupper på 10 mus injiceres oralt med en forsøgeforbindelse i et bærestof på forskellige dosisniyeauer, idet en kontrolgruppe alene modtager bærestoffet. 30 minutter efter indgiften udsættes hver gruppe for chok via aurikulære elektroder under anvendelse af et elektrochokapparat (Ugo Basile EOT-apparat til små pattedyr).

De benyttede chok har en impulsbredde på 0,2 millisekunder og en frekvens på 100 Hz, og hvert chok gives i 0,2 sekunder ved en strøm på 55 mA.

Antallet af mus, som undergår tonisk ekstension af deres baglemmer, noteres. Den dosis, som beskytter 50# af musene (TED^q) sammenlignet med kontrolgruppen, noteree, og resultaterne fremgår af tabel 3 nedenfor.

3) Antikonvulsionseffekt mod pentylentetrazol hos mus (AJM).

Grupper på 10 mus injiceres oralt med forsøgsforbindelsen i et bærestof på forskellige dosisniveauer, idet en kontrolgruppe alene modtager bærestoffet. 30 minutter efter indgiften modtager hver mus en subkutan "challenge" på 130 mg/kg pentylentetrazol (pentylentetrazol er en centralnervesystemstimulant), og musene anbringes individuelt i obeervationskasser. Det antal mus, som viser toniske konvulsioner i løbet af 30 minutter fra pentylentetrazol-indsprøjtningen, noteres, og resultaterne for den toniske fase udtrykkes som en procentvis reduktion i forhold til kontrolniveaueme.

Pra en konstrueret dosisresponskurve skønnes de doser, som beskytter 50# af musene (TED^q) mod tonus, hvilket er vist i tabel 3 nedenfor.

4) Antikonvulsionseffekt over for strychnin hos mus (ASM).

Grupper på 10 mus modtager forsøgsforbindelsen og bærestof oralt på forskellige dosisniveauer, idet en kontrolgruppe alene modtager bærestoffet. 30 minutter efter indgiften modtager hver mus subkutant en "challenge" på 1 mgAg strychnin (strychnin er en oen-tralnervesystemstimulant), og musene anbringes derefter individuelt i observationskasser. Antallet af mus, som udviser toniske konvulsioner i løbet af 15 minutter efter strychninindsprøjtningen, note-

UtZGtt 26 res, og resultaterne for den toniske fase udtrykkes som en procentvis reduktion af kontrolværdien. Ira en konstrueret dosisrespons-kurve skønnes dé doser, som beskytter 50$ af musene (TED^q) mod tonus, hvilket er vist i tabel 3 nedenfor.

5) Potentialisering af hexobarbital hos mus (PHM).

En gruppe på 10 kontrolmus modtager en effektiv dosis 20, ED2q, af hexobarbital ad intraperitoneal vej (150 mg/kg)(hexobar-bital er et sedativ og hypnotikum), hvorefter følger en oral dosis af enten et bærestof alene eller forskellige orale doser af bærestoffet og forsøgsforbindelsen. Eet antal mus, som udviser tab af rejsningsrefleksen i 30 sekunder på tidspunktet 30 minutter efter indgiften, noteres, og der konstrueres en dosis responskurve. Een dosis af forsøgsforbindelsen, som får 50$ af musene i en gruppe til at miste rejsningsrefleksen, skønnes (EE^q), og resultaterne fremgår af tabel 3 nedenfor.

6) Potentialisering af ohlorprothixen hos mus (EXM).

Grupper på 10 tilfældigt udvalgte CFIP-hanmus (Carworth Europe) med en vægt på 20-25 g modtager ohlorprothixen (12,5 mg/kg) intraperitonealt (ohlorprothixen er et beroligende og antipsykotisk stof). Eenne dosis får konsekvent 10$ af musene til at miste deres rejsningsrefleks 30 minutter efter indgiften. På samme tid modtager kontrolgruppen af mus oralt enten bærestof alene (destilleret vand, 10 ml/kg) eller en dosis af bærestof plus forsøgsforbindelse. Hver mus anbringes derefter individuelt i et lille observationskammer og iagttages for tab af rejsningsrefleks 30 minutter efter indgiften.

EEjjQ-værdien for forsøgsforbindelsen er den dosis, som for<* årsager tab af rejsningsrefleksen hos 50$ af musene i en gruppe, som 1 fravær af den orale behandling ikke ville forventes at miste rejsningsrefleksen. Resultaterne fremgår af tabel 3 nedenfor.

7) Forsøg på roterende tromle (rotating drum) hos mus (RDM).

På grupper på 10 mus injiceres oralt bærestof plus forsøgsforbindelsen i forskellige dosisniveauer, idet en kontrolgruppe alene modtager bærestof. 30 minutter efter indgiften anbringes hver gruppe mus på en roterende tromle med 30 cm diameter, som roterer med én omdrejning pr, minut. Musene anbringes på tromlen imod dennes bevægelsesretning, og det antal mus, som falder af i løbet af, 2 minutter, noteres. Hd fra de opnåede resultater konstrueres en 27 U1250 dosis responskurve, og den dosis» som får 50$ af musene til at falde af tromlen (ED^0), skønnes. Resultaterne fremgår af tabel 5 neden-f or.

8) Akut toksicitet hos mus (ATM).

Der udføres forsøg til bestemmelse af akut toksicitet ved oral og intraperitoneal indgift under anvendelse af grupper på 10 mus på forskellige dosisniveauer. Gruppernes dødelighed konstateres efter 24 timer, og resultaterne i mg/kg fremgår af tabel 5 nedenfor.

141250 28 o o o o o o o O-P O I O O « O O I O I I I I I I I I I I I I I I I I o • ΦΟΟΟΟΟΟ o

S a-P Η Η Η Η Η Η H

Λ

** -H

m

M O O O O O O

•o oiooiootoiiiriiiiiiiiiiiit

a-P O O O O O O

• ^ H r~f ·—t Η Η H

^ Λ f\ \ S Λ N

o) co if\ vo cn tn Η H C" c- 'Λ vococjmvorj-Hinc~ ' cm tn o co co g « *i I ·> I ·> I »·*ιι·ι·ι···>«|||| P O C- H O CO -tf- CMCMCMHHC-HOO OHCO Ovo

K h CM H

-P

Pi g f- in in <r>

So O) 00 VOM3inCOCMtnVOHVOOinCMCMtnCTt f- ID Ifl H

K ri I Μ * » »·>·»»«·.·.··>».»·»·.||| «.»«.» PPO-HLnvDChHCvl'M-iHVOHCMHHtncntAHCMO Η σι in rl<(·

0 Pc P CM

^ a-p s.

H CO -Φ

Cd in tn M3 Η Ν ΙΟ MD

a I -Ρ σ\ ιη ο ιονοιηηισΟΦΗ νο in ¢0 cot- Ο cm ο Ο η ΚΟ-Η - - *1 >-»·'»»·' *·»·· I - - I - - - ~ - ρ Κ ,α ψ CM "Φ Ο m Ο (0 OmHOrlOmcilCIl Ο Ο Ο Ο Ο Η • α> Pi Η in ίο m Ρ ri Λν --'fit 1—| ω fit ^ CD Ρί Ε-Ι Η „ ύ Η M3 ιη η a Ρ Η 'ί- co νο tn in tn ιο C0 ο JQ Ο ·*·». » I *ι V« · ·· tt » ft I II I f> » « < >3 c- t"- ο h voc~tnHOOOinOM3CMH H in in O in

Pi in HHin tn cm cm j? l Λ.

(Q v in in cm CO cm c- in in vo cMininH^CMtnoomjoo in co cr> tn u h I ri C0 03 CO Η Οι H tn H v O r—I H" *<1“ O H pi m O O (J| ?-Ρβ)0»»·'»Ι «II I » * * · .

W· S-μ N Ο Ο H O OHCMOHOOOHHO O OOHOh **· ο pj cd i\ a ω Pi

-—H -P

0

Pi C- vo in m3 a +3^ H cm m h CMtnincMONWCMint'CMin in o c- o P MM «***1 — — - - — — i ti I -.. - *

Η P Η Η H tn ° Λ 1 to

a -H CD'-- in in M- CM CM M3 M· CM co tn in M3 CM

<! -P Cl β ID CM ΙΜΐηΜ·|Γισι·>ίΟΜσιΐΟ!ηιηι|·ΟΌΜ·ΟΟΙΟΟΜ·Μ·ο

<1 fiWO » -I

Cd SDH <Μ·^-·^-0 CMtnHOOOOOOHOOOOHOOHCMON-

^ cd CQ

ω

® I

H · cd ® P2 <tfm m ρΗνοι>-οοσιθΗηιιηΜίοο·Ητΐ 'S'T N (31 H HCM'-d· H CM t>-0Q CT\ Ο Ο ΙΛΚΙΐΛίΛΙΛ-ί-ί^-ί^-ί'ΰ.Η

501 H Hr-tHCMCMCMCMCMtntn Pi X

•P O O

g na PH rj φ

0¾ ON

141250 29

De opnåede resultater viser, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har en meget betydelig virkning på centralnervesystemet som antikonvulsions-, antiangat- og hypnotiske sedativer, og at de har en meget lav toksicitet.

Claims

141250 30 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l,2-dihydro-6--phenyl-lH,4H-imidazoi^r,2-a7i/r,^7ben2odiazepin-l-oner med den almene formel Ic h Λ x\ (Wi V Rl ^ Λ ' rv hvor R3· betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe eller en trifluormethylgruppe,

2 R , som kan være i en vilkårlig passende stilling på phe- nylringen, betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, og hvor A ς enten R og R , som kan være ens eller forskellige, hver betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en hydroxyalkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en aminoalkyl- eller alkyl-aminoalkylgruppe (hvor alkyldelene hver indeholder 1-5 carbonatomer), en phenyl- eller naphthylgruppe eller en cyeloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer, 4 5 eller R^ og R sammen med nitrogenatomet betegner pyrroli-dinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino eller piperazin-1--yl, eventuelt substitueret med methyl, R-hydroxyethyl, R-phenyl, 4-(l,-phenyl-5'-imidazolyl-4’-on), allyl, R-cyclopropylmethyl eller R-dimethylphosphinylmethyl, 141250 3l eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet red, at en forbindelse med formlen V /VL·/ 0~R* 1 2 hvor R og R har samme betydning som ovenfor, omsættes med en dimethylformamidacetal med formlen TI (AlK-0)2 = CH - 5 = (CHjJg (VI) hvor A1K betegner en alkylgrappe med 1-5 earbonatomer, til dannelse af 8-R^-l,2-dihydro-2-(dimethylamino)-methylen-6-(R2-phenyl)-IH,4H--imidazo/1,2-a7/T,47benzodiazepin-l-on med formlen la «vA * I > fύηΛ Æj? 1 2 hvor Rx og R har samme betydning som ovenfor, og at eventuelt forbindelsen med formlen la enten omdannes til salt eller transamine-res ved omsætning med en passende amin med formlen VIII Η - N - R4 •ς (VIII) R5 hvor R4 og R^ har samme betydning som ovenfor med den undtagelse,