DK141907B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2-dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazo(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1-oner eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆ6GELSISSKRIFT 1907 DANMARK 'ntci·3 c 07 B 487/04 «(21) Antegning nr. 5245/78 (22) IncHeveret den 24. ΠΟΥ. 1978 (23) Lefaedag 13· feb. 1976 (44) Antegningen fremlagt og

fremlteggebenkriftet offentKggiort den 14. JUi· 19UG

DIREKTORATET FOR ^ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET W) P*rftet begstfet fra dm

15- feb. 1975, 65Ο9/75, GB

4. nov. 1975, 45800/75, GB

(7i) ROUSSEL—UCLAF S.A., 55, Boulevard des Invalides, Paris 7e, PR.

(72) Opfinder: John Bodenham Taylor, 3 Suffolk Place, Down Anrpney, Nr. Cirencester, Gloucestershire, GB: Derek Ralph Harrison, 3, Goddard Avenue, Swindon, Wiltshire, GB.

(74) PuMnwagtlg under tagene behandling:

Patentbureauet Magnus Jensens Bf tf.__ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1, g-dlhydro-6-phenyl-l H, 4H-imidazo(l,2-a)Tl,4)benzodlazepin-1-oner eller syreadditlonssalte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte farmaceutisk aktive l,2-dihydro-6-phenyl-!H,4H--imldazo/r,2-a^T,47benzodiazepin-l-oner, som kan benyttes i den humane eller veterinære medicin, og som har den 1 kravets indledning angivne almene formel Id, eller syrradditionsiralte deraf.

Hvor R^ betegner et halogenatom, kan dette være et fluor-, chlor- eller bromatom, men det er fortrinsvis et chloratom.

Hvis R2 betegner et halogenatom, kan dette også være et fluor-, chlor- eller bromatom, men det er fortrinsvis et fluoreller chloratom. Endvidere er halogenatomet B2 fortrinsvis i o--stilling.

141¢¢7

Imidazolbenzodiazepineme 13 kan foreligge i form af syre-additionssalte, og disse kan være salte med mineralsyrer eller organiske syrer. Typiske mineralsyrer er saltsyre, hydrogenbromid-syre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre og phosphorsyre, medens typiske organiske syrer er eddikesyre, myresyre, benzoesyre, maleinsyre, ftunarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre·, gly-oxylsyre, asparaginsyre, alkan- og arylsulfonsyrer. Foretrukne syre-ad dit i ons salte er tartraterne og alkansulfonateme, og især foretrækkes methansulfonaterne.

Imidazolbenzodiazepineme med den almene formel Id kan bekvemt fremstilles ved en fremgangsmåde, som går ud fra de tilsvarende forbindelser, som er usubstituerede i 2-stillingen, og disse kan atter fremstilles ud fra tilsvarende 2-alkoxycarbonyl- eller 2-earboxymethylaminobenzodiazepiner.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Reaktionen med acetamidet Til udføres bekvemt i et vandfrit organisk opløsningsmiddel, f.eks. en chloreret alkan såsom methy-lenchlorid, ved en temperatur under stuetemperatur og fortrinsvis Tinder 10°C, og i nærværelse af et kondensationsfremmende middel, f.eks. et halogeneret derivat såsom phosphoroxychlorid.

Reaktionen med piperazin eller alkylpiperazin udføres bekvemt i et vandfrit organisk opløsningsmiddel, f.eks. en aren såsom toluen, og ved en høj temperatur, som fortrinsvis er kogepunkttemperaturen for reaktionsblandingen.

Set som udgangsmateriale benyttede imidazolbenzodiazepin V kan fremstilles ud fra en forbindelse med formlen II

H C

1 ^ .. m—r ' iIT) 1 2

hvor R og R har samme betydning som ovenfor, ved omsætning deraf med en forbindelse med formlen III

3 141907 0 Μ 0-0¾ (III) R-0 røg

hvor R betegne* et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 car-bonatomer, til dannelse af en forbindelse med formlen IV

O

/c—\ * fc-o (IT) hvor R, R og R har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse omsættes med et dehydratiseringsmiddel til dannelse af den ønskede forbindelse med formlen V,

Omsætningen af forbindelsen II med forbindelsen IH udføres med fordel i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis en alkohol såsom ethanol og ved en høj temperatur, som bekvemt er kogetemperaturen for reaktionsblandingen.

Dehydratiseringsmidlet, som omsættes med syren IV, er bekvemt et carbodiimid såsom dicyclohexylcarbodiimid, og reaktionen udføres med fordel i en chloreret alkan såsom methylenchlorid. Pyro-lysen af esteren IV udføres bekvemt i et højtkogende opløsningsmiddel såsom en aren, f.eks. toluen.

Til fremstilling af syreadditionssalte af forbindelserne med den almene formel Id, omsættes en passende forbindelse Ib eller Id i praktisk taget støkiometriske mængder med en passende uorganisk eller organisk syre til dannelse af de ønskede syreadditions-salte.

Omdannelsen til salt udføres bekvemt i et organisk opløsningsmiddel eller en blanding af organiske opløsningsmidler såsom en eller flere alkanoler, f.eks. methanol eller ethanol, og/eller et eller flere alkylhalogenider, f.eks. methylenchlorid.

, 141907

Imidazolbenzodiazepin-l-onerne med formlen Id og deres syreadditionssalte har meget interessante farmakologiske egenskaber.

De har navnlig bemærkelsesværdige sedative, hypnotiske, angstdæmpende, beroligende, antikonvulsive og myorelakserende egenskaber, som kan gøre forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte interessante som medikamenter ved behandlingen af ophidselses- eller irritationstilstande eller ved aggressivitet, søvnløshed, ved visse psykosomatiske syndromer, ved visse karakter- og adfærdsforstyrrelser og ved visse spasmer og muskulære kontraktioner.

Om den nærmest beslægtede kendte teknik skal anføres følgende:

Pra tysk offentliggørelsesskrift 2,257.592 kendes 4H-imi-dazo^Tf2~^/T,4^benzodiazepinerf som er substitueret: - i 1-stillingen med et hydrogenatom eller methyl, ethyl eller propyl, - i 2-stillingen med et hydrogenatom eller alkyl med 1-5 car-bonatomer, - i 6-stillingen med forskellige substituenter såsom pyri-dyl, 2-pyrimidyl, furyl, pyrryl, thienyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er derivater af 4H-imidazo/l,2-f^l,47henzodiazepiner, som er substitueret: - i 1-stillingen med en ketongruppe, - i 2-stillingen med en gruppe med formlen CH, I 3_^ =C-ff M-R3 - i 6-stillingen med en eventuelt substitueret phenylgruppe.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig altså fra forbindelserne ifølge den kendte teknik navnlig ved, at de har en ketongruppe i 1-stillingen i stedet for et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og ligeledes ved, at de har en piperazinomethylengruppe i 2-stillingen I stedet for et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer.

5 141907

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har desuden ikke nogen substituent af typen heterocyklisk gruppe i 6-stillingen.

Intet stof ifølge den ovennævnte kendte teknik vides at være i handelen.

De forbindelser, som omhandles i tysk offentliggørelsesskrift 2.321.705, er derivater af 4H-imidazo(^’,2-i^^r,£7'benzodiaze-piner, som er substitueret: - i 1-Btillingen med et hydrogenatom, en methylgruppe eller en hyd roxylgruppe, - i 2-stillingen med et hydrogenatom eller et halogenatom, - i 4-Btillingen med et hydrogenatom, en hydroxylgruppe eller en lavmolekylær alkylgruppe.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er derivater af 4H-imidazo^r,2-^7£T,47benzodiazepiner, som er substitueret: - i 1-stillingen med en ketongruppe, - i 2-stillingen med en piperazinomethylengruppe, - i 4-stillingen med et hydrogenatom.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig altså ligeledes fra forbindelserne ifølge den nævnte kendte teknik ved, at de ikke har den samme type af substituenter i 1- og 2-stillingen og i givet fald i 4-stillin-gen.

Heller intet kendt produkt ifølge denne teknik vides at være i handelen.

2-carboxymethylamino-7-R -5-(R -phenyl)-3H-l,4-benzodiaze-pineme IV og de tilsvarende 2-alkoxycarbonylmethylamino-7-R^-5- p -(R -phenyl)-3H-l,4-benzodiazepiner IV, hvor alkylgruppen R er forskellig fra ethyl, er hidtil ukendte forbindelser.

Nedenstående eksempel illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 8-chlor-1.2-dih.vdro-2-(l,-(N.Hnethylpiperazlno)-ethyliden)-6?pheasiil- -lH,4H-imidazo 2-^7zJ»l7benz0(3lazepin-l-on Id.

Trin A: 2-carboxymethylamino-7-chlor-5-phenyl-5H-1.4-benzodiazepln IV.

7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion II

141907 6 (3,5 g ), glycin III (5»5 g) og natriumcarbonat (5,5 g) suspenderes i ethanol (100 ml) og vand (30 ml) og omrøres og tilbagesvales i 1 time. Suspensionen hældes derpå i vand, hvorved der fås en klar opløsning, og denne syrnes til en pH-værdi på 4 med 2 li HC1 og eks-traheres med CHCl^. Noget fast stof fælder ud af ekstrakterne og filtreres fra.

Det organiske lag tørres over MgSO^ og inddampes til dannelse af en gummi, som krystalliserer ved udrivning med methanol. Dette faste stof og det ovenfor frafiltrerede faste stof krystalliseres af en stor mængde ethanol, hvorved der fås 2-carboxymethylami-no-7-chlor-5-phenyl-3H~l,4-benzodiazepin, 3,1 g (77$). smp. 215--220°C.

Trin B: 8-chlor-l,2-dihydro-6-phenyl-lH,4H-imidazo/T,2-a/2T,47benzo- diazepin-l-on Y.

2-carboxymethylamino-7-chlor-5-pheny1-3H-1,4-benzodiazepin (2,5 g) suspenderes i tørt C^Clg (120 ml) og omrøres, og der tilsættes dicyclohexylcarbodiimid (2,1 g). Suspensionen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer og filtreres derpå, og filtratet afdampes, hvorved der fås 8-chlor-l,2-dihydro-6-phenyl-lH,4H-imidazo ^,2-a7/l,47benz°<3iazepin-l-on V i form af en farveløs olie, som umiddelbart benyttes i det næste trin.

Trin C: 8-chlor-2-(lt-(dimeth.ylamino )-eth.vliden)-1.2-dihydro-6- -phenyl-lH,4H-imidazo/r,2-a72T,47benzodiazepin-l-on 8 -chlor-1,2-d ihyd ro -6 -pheny 1-1H, 4H-imid az o /Tt 2 , £7benzo - diazepin-l-on V fremstillet som beskrevet i trin B, opløses i tørt methylenchlorid(200 ml) med dimethylacetamid VII (2,0 g). Opløsningen afkøles til 0°C, og der tilsættes dråbevis phosphoroxychlorid (3,7 g) i løbet af 5 minutter under god omrøring. Opløsningen omrøres derpå ved stuetemperatur i 20 timer og hældes i en mættet NaHCO^--opløsning (500 ml). Blandingen omrøres, indtil udviklingen af CO^ er ophørt. Det organiske lag fjernes, og det vandige lag ekstrahe-res med methylenchlorid (2 x 100 ml). De forenede organiske ekstrakter vaskes med mættet NaHOO^-opløsning og med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås en gul rest. Qmkry-stallisation heraf af en blanding af chloroform og ether giver 8 -chlor-2-(1r-(d imethylamino)-ethylid en)-1,2-d ihyd ro-6-pheny1-1H, 4 H-imid az o/T, 2 -a/^T,4/be’nz od i as e pin -1-on Ib, 2,3 g (40$). Smp. 251-252°C.

7 141907

Analyse: 02ιΗΐ9°1ΪΓ40 = 378,9 beregnet: C$ 66,58 H$ 5,02 Vf, 14,79 Cl$ 9,38 fundet: 66,32 4,91 14,77 9,02 I.R.spektrum (KBr-skive): C=0 ved 1653 cm'1, C=N ved 1610 cm"1

TrlnJD.

8-chlor-l<2~dlhydro-2-(l)-(l!ir~methylplperazlno )-ethyliden)-6-phenyl--lH.4H-imidazo.ZT.2-aZ/r.47benzodiazepin-l-on Id.

8-chlor-2-(1'- (d ime thylamino) -e thy lid en) -1,2 -d ihyd ro-6 --phenyl-lH,4H-imidazo^,2-a7ZT,47benzodiazepin-l-on Ib (trin C) , (2,3 g) og N-methylpiperazin (15 ml) omrøres ved 120°C under nitrogenatmosfære i 9 timer. Den afkølede opløsning hældes i vand, der tilsættes NaCl til afslutning af udfældningen, og den brune udfældning filtreres fra, opløses i CHCl^, vaskes med vand, tørres over MgSO^ og afdampes, hvorved der fås en mørkerød olie. Olien krystalliseres ved udrivning med en blanding af ether og methanol og omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved der fås 8-chlor-2-(l*-(]J--methylpiperazin-l-yl)-ethyliden)-l,2-dihydro-6-phenyl-lH,4H-Amidazo /I,2-a7^T,47benzodiazepin-l-on Id, 1,0 g (38$). Smp. 193-195°C.

I.R. spektrum (KBr-skive): C=0 ved 1660 cm"1, C=N ved 1615 cm"1.

Farmakologisk undersøgelse.

1) Antikonvulsionseffekt over for maksimalt elektrochok hos mus (AEM).

Grupper på 10 mus injiceres oralt med forbindelsen ifølge eksemplet i et bærestof på forskellige dosisniveauer, idet en kontrolgruppe alene modtager bærestoffet. 30 minutter efter indgiften udsættes hver gruppe for chok via aurikulære elektroder under anvendelse af et elektrochokapparat (Ugo Basils ECT-apparat til små pattedyr). De benyttede chok har en impulsbredde på 0,2 millisekunder og en frekvens på 100 Hz, og hvert chok gives i 0,2 sekunder ved en strøm på 55 mA.

Antallet af mus, som undergår tonisk ekstension af deres baglemmer, noteres. Den dosis, som beskytter 50$ af musene (TED^q) sammenlignet med kontrolgruppen, noteres, og resultaterne fremgår af tabellen nedenfor.

2) Antikonvulsionseffekt mod pentylentetrazol hos mus (APM).

Grupper på 10 mus injiceres oralt med forbindelsen ifølge 8 U1907 eksemplet i et bærestof på forskellige dosisniveauer, idet en kontrolgruppe alene modtager bærestoffet. 30 minutter efter indgiften modtager hver mus en subkutan "challenge" på 130 mg/kg pentylen-tetrazol (pentylentetrazol er en centralnervesystemstimulant), og musene anbringes individuelt i observationskasser, let antal mus, som viser toniske konvulsioner i løbet af 30 minutter fra pen-tylentetrazolindsprø jtningen, noteres, og resultaterne for den toniske fase udtrykkes som en procentvis reduktion i forhold til kontrolniveauerne. Pra en konstrueret dosisresponskurve skønnes de doser, som beskytter 50$ af musene (TEI^q) mod tonus, hvilket er vist i tabellen nedenfor.

3) Potentialisering af hexobarbital hos mus (]?HH).

En gruppe på 10 kontrolmus modtager en effektiv dosis 20, ElgQ, af hexobarbital ad intraperitoneal vej (150 mg/kg) (hexobar-bital er et sedativ og hypnotikum), hvorefter følger en oral dosis af enten et bærestof alene eller forskellige orale doser af bærestoffet Og forbindelsen ifølge eksemplet, let antal mus, som udviser tab af rejsningsrefleksen i 30 sekunder på tidspunktet 30 minutter efter indgiften, noteres, og der konstrueres en dosis responskurve. len dosis af forsøgsforbindelsen, som får 50$ af musene i en gruppe til at miste rejsningsrefleksen, skønnes (EI^q), og resultaterne fremgår af tabellen nedenfor.

4) Akut toksicitet hos mus (ATM).

ler udføres forsøg til bestemmelse af akut toksicitet ved oral og intraperitoneal indgift under anvendelse af grupper på 10 mus på forskellige dosisniveauer. Gruppernes dødelighed konstateres efter 24 timer, og resultaterne i mg/kg for forbindelsen ifølge eksemplet fremgår af tabellen nedenfor

Tabel.

AEM-forsøg 14 mg/kg APM-forsøg 4 mg/kg PHM-forsøg 5,2 mg/kg ATM-forsøg over 1000 mg/kg le opnåede resultater viser, at forbindelsen ifølge eksemplet har en meget betydelig virkning på centralnervesystemet, og at den har lav toksicitet.

Claims (1)

1. 9 141907 Patentkrav, Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2-dihydro--6-phenyl-lH,4E-imidazo/l,2-a/^/!L,47benzodiazepin-l-oner me^ den almene formel Id ab\,^'N\ ^N-R3 Å (H) XN Ri^ V=^N/ 0~R! hvor R1 betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe eller en trifluormethylgruppe, p R betegner et hydrogenatom, eller et halogenatom i en vilkårlig passende stilling på phenyIringen, og R^ betegner et hydrogenatom eller en ligeksdet alkylgrup-pe med 1-5 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen V