DK141401B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af hexahydro-1H-azepinforbindelser eller syreadditions- eller kvaternære ammoniumsalte deraf. - Google Patents

Description

<ii) FREMLÆG6ELSESSKRIFT 141401 DANMARK (B) Intel.* C 07 D 223/0* (21) Ansøgning nr. 4399/^9 (22) Indleveret den 15· ^S* V9^9 1¾¾¾ (23) Løbedag 15· »Ug· 19^9 \/ (44) Ansøgningen fremlagt og 1 n i nQn

fremleeggeteesskriftet offentliggjort den ' C« ®&F . I yOV

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

16. aug. 1968, 5920.1/68, GB 4. s ep. 1968, 42060/ 68, GB

28. jan. 1969s 4694/69, GB

(71) JOHN WYETH & BROTHER LIMITED, Hunt er co mb e Lane South, Taplow, Maidenhead,“Berkshire, GB.

(72) Opfinder: John Frederick Ciavalla, 10 The Drive, Isleworth, Middlesex, GB: Alan Chapman White, 5 Sherbourne Drive, Windsor, Berkshire, GB.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af hexahydro-1 H-azepinforbin= delser eller syreadditions- eller kvaternaare ammoniumsalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte hexahydro-lH-azepinforbindelser eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf.

Det har været kendt i nogen tid, at forbindelser indeholdende en azepinring har farmaceutisk virkning, i særdeleshed smertestillende virkning. Som eksempel på et i handelen værende, smertestillende middel af denne type, som ikke skaber tilvænning, kan nævnes ethyl-1-methyl--4-phenyl-hexahydroazepin-4-carboxylat, der kendes som ethoheptazin.

Også andre forbindelser indeholdende en azepinring er beskrevet som værende i besiddelse af farmaceutisk aktivitet, især analgetisk aktivitet. Således er der i USA-patentskrifterne nr. 2.740.779 og 2.775.588 beskrevet forskellige azacycloalkaner, der angives at have forskellige grader af analgetisk virkning. Især har 4-proplonyl-4-(m-hydroxyphenyl)--azacycloheptan, som er repræsentativ for de fra ovennævnte patentskrift kendte forbindelser, vist sig at have god analgetisk aktivitet, men 2 141401 denne forbindelse har ikke opiumantagonistisk aktivitet, hvilket betyder, at forbindelsen antagelig skaber tilvænning. Den er aldrig bragt på markedet. Alle de fra ovennævnte patentskrifter kendte forbindelser er 4,4-disubstituerede hexahydroazepiner.

Det har nu vist sig, at en hidtil ukendt række hexahydroazepiner, der er strukturelt forskellige fra de tidligere kendte hexahydroazepiner, har analgetisk aktivitet. Disse hidtil ukendte forbindelser er 3,3-disubstituerede hexahydroazepiner, medens de fra ovennævnte USA-patentskrifter kendte forbindelser er 4,4-disubstituerede. En anden forskel fra de kendte forbindelser er, at disse altid indeholder en carbonylholdig gruppe i 4-stilling, medens de hidtil ukendte forbindelser derimod indeholder en alkylgruppe i 3-stilling. Mange af de omhandlede forbindelser har ved farmakologisk afprøvning endvidere vist sig at have opiumantagonistisk aktivitet til forskel fra de kendte forbindelser. Denne aktivitet tyder på, at de hidtil ukendte forbindelser sandsynligvis ikke skaber tilvænning, hvilket også bekræftes af, at det er blevet påvist, at de ikke kan erstatte morphin hos morphinafhæn-gige rotter.

De hidtil ukendte forbindelser, der tilvejebringes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er hexahydro-lH-azepinforbindelser med den almene formel 'CH2\ OR1

CH0 CH0 ,_S

r34 —-{Z} (I) k hvor R1 betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med højst 6 carbonatomer, en benzylgruppe eller en alkanoylgruppe med højst 6 carbonato- 2 3 mer, R betyder en alkylgruppe med højst 6 carbonatomer, R betyder et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med højst 6 carbonatomer, en cyclopropylmethylgruppe, en alkanoylgruppe med højst 6 carbonatomer, en alkoxycarbonylgruppe, hvis alkoxydel højst 141401 3 indeholder 6 carbonatomer eller en phenalkanoyl- med højst 6 carbonatomer i alkanoyldelen, phenethyl- eller β-benzoyl-ethylgruppe, idet hver af disse grupper kan være substitueret i benzenringen med op til 5 halogenatomer og/eller op til 5 alkyl-, alkoxy-eller halogenalkylgrupper med højst 6 carbonatomer, nitrogrupper, aminogruppe eller mono- eller dialkylaminogrupper, hvis alkylgrupper hver især højst indeholder 6 carbonatomer, og R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med højst 6 carbonatomer, eller syreadditions-salte eller kvaternære ammoniumsalte deraf.

Når R betyder et hydrogenatom, er der kun ét asymmetrisk car-bonatom i molekylet, og på denne måde tilvejebringer opfindelsen både optisk aktive isomere og racematet, men når R betyder en alkylgruppe, er der to asymmetriske carbonatomer, og opfindelsen tilvejebringer alle de optiske isomere samt racematerne. Hvis en optisk aktiv isomer ønskes, kan en spaltning udføres under anvendelse af i og for sig kendte metoder.

Forbindelserne med den ovenfor anførte almene formel har fået navn under anvendelse af hexahydro-lH-azepinringen som basisenhed og nummerering ud fra nitrogenatomet i denne ring.

Som eksempler på sådanne forbindelser kan nævnes: 3-(m-methoxyphenyl)-l-methyl-3-propylhexahydro-lH-azepin, 3-(m-methoxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-lH-azepin, 3-(m-hydroxyphenyl)-l-methyl-3-propylhexahydro-lH-azepin og 3-(m-hydroxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-lH-azepin, selv om det indses, at de nævnte forbindelser alternativt kunne navngives under anvendelse af m-substitueret phenol som basisenhed.

Den sidste forbindelse kunne f.eks. ifølge nomenklaturen i Chemical Abstracts benævnes m-(hexahydro-1,3-dimethyl~lH-azepin-3-yl)-phenol.

Foretrukne forbindelser med ovennævnte almene formel (I) er hexahydro-lH-azepiner, i hvilke R betyder hydrogen eller methyl, i 2 R betyder hydrogen, methyl eller acetyl, R betyder methyl, ethyl, 3 n-propyl, iso-propyl eller n-butyl, og R betyder hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, allyl, 3-methylbut-2-enyl (alment kendt som dime-thylallyl), propynyl, cyclopropylmethyl, phenacetyl, phenethyl, p-aminophenethyl, β-benzoylethyl, β- (p.-chlorbenzoylethyl) -ethoxy-carbonyl eller formyl.

Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af hexahydro-lH-azepinforbindelserne med ovenstående formel (I) er ejendommelig ved, at a) en tetrahydro- eller hexahydroazepin med formlen 14U01

-(ch2)j jQ

X __^ V-nl \ --\ 2

Y'---- R

1 P

hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger, X-Y betyder -N=CHR-eller R3N-C-, hvor R og Y? har de ovenfor anførte betydninger, og

TI

0 i 3* 3 Y betyder -CHg-, eller X-Y betyder R N-CH,-,-, hvor Yr har den ovenfor anførte betydning, og Y1 betyder -CO-, reduceres, eller b) en halogenamin med den almene formel R2 3 - C - CH0·NHC I d d (CH2)4*Hal 2 i hvilken R og R har de ovenfor anførte betydninger, og Hal betyder et halogenatom, ringsluttes, fortrinsvis ved opvarmning i et opløsningsmiddel i nærværelse af en base, hvorpå den fremstillede forbindelse om Ønsket, når 2 B? betyder en methylgruppe, N-demethyleres til fremstilling 3 .af en tilsvarende forbindelse, hvor R^ betyder hydrogen, eller, når R·^ betyder hydrogen, alkyleres eller acyleres til fremstilling af en tilsvarende forbindelse, hvor R^ har en af de i forbindelse med formel (I) anførte betydninger bortset fra hydrogen, og/eller, når R1 er forskellig fra hydrogen, hydrolyseres eller deetheri-ficeres til fremstilling af en tilsvarende forbindelse, hvor R^ betyder hydrogen, eller når R1 betyder hydrogen, alkyleres eller acyleres til fremstilling af en tilsvarende forbindelse, hvor R^ har en af de i forbindelse med formel (I) anførte betydninger bortset fra hydrogen, UU01 5 hvorpå om ønsket den fremstillede forbindelse omdannes til et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf.

Forbindelser med den ovenfor anførte almene formel (li, i hvil-l 3 ken R er forskellig fra alkanoyl, og R er forskellig fra hydrogen eller alkanoyl, kan fremstilles ved "alkylering", som defineret i det følgende, af en tilsvarende forbindelse med den almene formel (I), hvor 3 1 R betyder hydrogen, og R er forskellig fra alkanoyl.

Udtrykket "alkylering" betyder i den foreliggende anvendelse 3 indføring på nitrogenatomet i hexahydroazepinringen af et radikal R , der vælges blandt alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cyclopropylmethyl-, phenalkanoyl-, phenethyl- (som kan være substitueret i benzenringen), eller 2-benzoylethylradikaler (som kan være substitueret i benzenringen) · Der kendes mange metoder til alkylering af forbindelser, og den mest egnede metode til dannelse af et ønsket produkt kan anvendes, idet de følgende metoder sædvanligvis foretrækkes.

En forbindelse med den almene formel (I), i hvilken R1 er for- 3 skellig fra alkanoyl, og R betyder hydrogen, kan omsættes med et halogenid med den almene formel 3' RJ -Hal 31 3 hvor R har samme betydning som R bortset fra alkanoyl og hydrogen, og Hal er et halogenatom, i nærværelse af en syreacceptor, såsom et alkalimetalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, fortrinsvis i opløsning i et organisk opløsningsmiddel ved f.eks. 25-100°C, fortrinsvis 80-100°C.

En 1-methylgruppe kan indføres i en forbindelse med den almene formel (I), i hvilken R, R1 og R2 har den der angivne betydning, og 3 R betyder hydrogen, ved reduktiv methylering, idet der f.eks. anvendes formaldehyd og hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator.

Endvidere kan forbindelserne med den almene formel (I), i 1 2 3 hvilke R betyder alkyl eller benzyl, R betyder alkyl, R betyder alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclopropylmethyl, phenethyl, og R betyder et hydrogenatom, fremstilles ved alkylering af en hexahydro-2H-azepin- -2-on med den almene formel UU 01 6 H' O _vor1 h ’ O (f0Rl KVVW R2 (II) (ra> og reducering af oxogruppen til en methylengruppe. Hexahydro-2H-azepin--2-onen kan f.eks. omdannes til et alkaliiaetalsalt, f.eks. ved omsætning med natirum, natriumamid eller natriumhydrid, og alkalimetalsaltet kan derpå omsættesmed et halogenid med den almene formel 2" R -Hal 3" i hvilken R betyder alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclopropylmethyl eller phenethyl, og den 1-alkylerede hexahydro-2H-azepin-2-on kan dernæst reduceres.

Forbindelser med den almene formel (I), i hvilken R^ er for- 3 skellig fra hydrogen, og R betyder alkanoyl, kan fremstilles ved alkanoylering af en tilsvarende forbindelse med den almene formel (I), 1 3 i hvilken R er forskellig fra hydrogen, og R betyder hydrogen.

Et specielt eksempel på alkanoyleringsprocessen er formyle- ring, f.eks. opvarmning af en forbindelse med den almene formel (I), 3 1 i hvilken R betyder hydrogen, og R er forskellig fra hydrogen, med myresyre under tilbagesvaling.

Forbindelser med den almene formel (I), i hvilken R1 betyder alkanoyl, kan fremstilles ved alkanoylering af en tilsvarende forbindelse, i hvilken R^ betyder hydrogen.

2

Forbindelserne med den almene formel (I), i hvilken R, R og 3 1 R har de ovenfor anførte betydninger, og R betyder et hydrogenatom, kan fås ud fra de tilsvarende forbindelser med den almene formel (I), i hvilken R^ betyder alkyl eller benzyl, ved at fraspalte ethergruppen på i og for sig kendt måde, f.eks. ved at behandle alkyl- eller ben-zyletherne med hydrogenbromid eller bortribromid eller ved at underkaste benzyletherne hydrogenolyse. Om ønsket kan det opnåede produkt derpå alkanoyleres, f.eks. med eddikesyreanhydrid, til dannelse af den tilsvarende forbindelse, i hvilken R^ betyder alkanoyl.

141AO1 7

En foretrukken metode til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I), i hvilken R betyder hydrogen, illustreres i 2 det følgende. I denne metode har R og Hal de ovenfor anførte betydninger, R1 betyder alkyl, og Alk betyder alkyl, fortrinsvis ethyl.

.. OR1 .. OR1 I Hal·(CHc),*C0oAlk | fV)

R2 - CH - CN R2 - C - CN

(IV) / (CH2)3*C02Alk r1o-tTA \

JyR2 ^.OR1 (i) <-J i- (VI)

0^ »i 2 I

R - C - CHg* NHg (CHg)^·COgAlk

Et phenylsubstitueret aliphatisk nitril med formel (IV) kan omsættes med natrium i flydende ammoniak efterfulgt af et alkyl-halogenbutyrat, fortrinsvis ethyl-4-iodbutyrat, til dannelse af en nitrilester med formel (V), denne nitrilester kan reduceres, f.eks. fortrinsvis med hydrogen i nærværelse af palladium på trækul ved stuetemperatur i et opløsningsmiddel, såsom methylalkohol, p indeholdende svovlsyre, og under et tryk på ca. kg/cm , eller med hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel ved en temperatur på 100-150°C i et opløsningsmiddel, såsom eyclohexan, og under tryk på 56 til 84 kg/cm . Lave temperaturer har en tendens til at give det åbenkædede produkt med formel (VI), medens højere temperaturer har tendens til at give produktet med formel (II). Følgelig kan produktet med formel (VI) opvarmes, f.eks. i et opløsningsmiddel, såsom tilbagesvalende toluen eller decahydronaphthalen, eller med natriumethoxid i absolut alkohol, til' dannelse af hexahydro-2H--azepln-2-onen med formel (H), som reduceres, f.eks. med natrium-dihydro-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminat eller med lithiumaluminium-hydrid, til dannelse af en forbindelse med formel (1), i hvilken 8 KU01 R og betyder hydrogen, eller det kan "alkyleres" direkte med efterfølgende reduktion til dannelse af en hexahydroazepin med den almene

~Z

formel (i), i hvilken R betyder hydrogen, og R^ er alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclopropylmethyl eller phenethyl.

Når først en forbindelse med formel Π <, i hvilken R"*- betyder alkyl·, er blevet fremstillet, kan den tilsvarende forbindelse, i hvilken R1 betyder hydrogen, fås derudfra ved fraspaltning af ether-gruppen som beskrevet ovenfor.

En mindre foretrukket metode til fremstilling af forbindelser med den almene formel <Ί), i hvilken R og V? betyder hydrogen, beskrives i det følgende. I denne metode betyder R^· alkyl- eller benzyl.

/OR1' Γ if Hal (CH ) CN Γ Π 'VII) ^ Uj

R2 - CH - CN R2 - C - CN

(IV) (CH2yCN

(V) 1' * 1' .OR ^ CR1 ri (i) - i <- I rm

V V

R2 - C - CH2-NH2 R2 - C - CO’NHg (ch2)^oh (ch2)3‘C02h (IX)

Et phenylsubstitueret, aliphatisk nitril med formlen (IV) kan omsættes på en måde, der ligner den tidligere beskrevne, men under anvendelse af f.eks, 4-iodbutyronitril til dannelse af et dini-tril med formel (VII), som ved hydrolyse, f.eks. med et vandigt al-kalimetalhydroxid, giver amidosyren med formel (VIII); amidosyren reduceres. f.eks. med lithiumaluminiumhydrid, til aminohydroxyforbindel-sen med formel (IX), som halogeneres, f.eks. med thionylchlorid, og derpå ringsluttes i nærværelse af en base, f.eks. et alkali-metalcarbonat, til dannelse af den ønskede forbindelse med formel 9 141401 (I). Som en modifikation af denne reaktionsvej kan en forbindelse med formel (V) reduceres, f.eks. med lithiumaluminiumhydrid, til en forbindelse med formel (IX).

De følgende tre metoder kan også anvendes til fremstillingen af forbindelser med den almene formel (I), i hvilken R be- 1" tyder et hydrogenatom. Ved den første og tredje metode betyder R 1' alkyl, medens R ved den anden metode betyder alkyl eller benzyl.

vs.,0*1" ^^.or1" ζΎ Hal (CH2)3 CN^ ζΎ (χι) R2'- CH - COgAlk R2 - C - CC>2Alk (x) (ch2)5-cn

(I) 4_ H-N I

T V ) 1" oVa/® R2 I if du)

Man går ud fra en phenylsubstitueret, aliphatisk ester med formel (X) og omsætter den med f.eks. natrium i flydende ammoniak efterfulgt af 4-iodbutyronitril til dannelse af nitrilesteren med formel (XI); nitrilesteren kan ringsluttes som beskrevet ovenfor ved den foretrukne metode til dannelse af hexahydro-2H-azepin--2-onen med formel (III), som reduceres til dannelse af en forbin- 3 delse med formel (I), i hvilken R og R betyder hydrogen, eller "alkyleres" med påfølgende reduktion til dannelse af en forbindelse med formel (I), i hvilken R betyder hydrogen, og R3 betyder alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclopropylmethyl eller phenethyl.

10 HU 01 (B^· 1' o ^ /0R "

I + Hal-CCHV-N I

R2 - CH - OOgAlk i (XII) (X) l'

. /0R I

2V

Ft - C - COgAlk ‘"λ-'00 (in) R (xiii) 0

En phenylsubstitueret, aliphatisk ester med formel (X) omsættes med f.eks. N-(iodbutyl)-phthalimid med formel (XII), til dannelse af en forbindelse med den almene formel (xm), som kan ringsluttes efter fjernelse af den beskyttende phthaloylgruppe, til dannelse af en forbindelse med formel (III\ Reduktion af (III) giver forbindelser med formel (i), i hvilken R og R^ betyder hydrogen, eller alkylering af (III) efterfulgt af reduktion giver forbindelser med formel (i), i hvilken R betyder hydrogen, og R·^ betyder alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclopropylmethyl eller phenethyl.

i n UU 01 (C). 1" .. /OR1 .. /OR·1·

NaNH^ Γ|

Hal (0¾) 4 Hal^ (nv) .

R2 - CH - CN R2 - C - CN

(IY) (CHg^Hal -i -i " /OR1 (I) z_ Μ I (XV) ,v R^ - C - 0Ho NH0

I CL CL

(ΟΗ^) 2j_* Hal

Et phenylsubstitueret, aliphatisk nitril med formel (IV) omdannes til et alkalimetalderivat deraf, f.eks. ved omsætning med et alkalimetalamid, og omsættes derpå med en dihalogen-butan, f.eks. l-brom-4-chlorbutan, til dannelse af halogennitrilet med formel (XIV). Reduktion af dette til halogenaminen med formel (XV) udføres ved katalytisk hydrogenering, hvorpå halogenaminen ringsluttes til forbindelser med den almene formel (I) ved opvarmning i et egnet opløsningsmiddel.

Hvis den hexahydroazepin, der fås ved en vilkårlig af de ovennævnte metoder, ikke er den ønskede, kan den behandles på en vilkårlig af de ovenfor eller nedenfor beskrevne måder til dannelse af den ønskede hexahydroazepin.

En foretrukken metode til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (I), i hvilken R betyder alkyl, R1 betyder 3 alkyl eller benzyl, og R betyder et hydrogenatom, beskrives i det følgende.

UU01 12 l' l' /0R /0R I NaWHg ί\\

Hai (ch2h Hai' y tov)

R - CH - CN R2 - G - CM

(IV) (CH2)4‘Hal R“M -1 Γ * ε Ϊ -r . /0RJ" , Ry^ yy

η y\=£ 1 I

VS 0R <_ \] -HI R2-T-5-r·

(4¾) VI

(XVI) L

R. rV3 or1 H-N ] (XVII) hvor R1' og R2 har ovennævnte betydning, og R' betyder alkyl med højst 6 carbonatomer.

Som det vil ses, omdannes en forbindelse med den almene formel (IV), som kan fremstilles ved kendte metoder, til et alka-limetalderivat deraf, f.eks. ved omsætning med et alkalimetalamid, og omsættes derpå med en dihalogen-butan, f.eks. l-brom-4-chlor-butan, til dannelse af en forbindelse med den almene formel (XIV). Ringslutning af denne forbindelse til den umættede forbindelse med den almene formel (XVI) kan ske ved omsætning med et Grignard--reagens. Påfølgende reduktion giver en forbindelse med den almene formel (I), i hvilken R? betyder hydrogen, dvs. en forbindelse med formel (XVII). Hvis den hexahydroazepin, der fremstilles ved denne metode, ikke er den ønskede, kan den behandles på en vilkårlig af de ovenfor eller nedenfor beskrevne måder til dannelse af den ønskede hexahydroazepin.

141401 13

Det må forstås, at de her omhandlede forbindelser der er fremstillet ved de ovennævnte omsætninger, er raeemiske blandinger. Hvis de rene, optisk aktive isomere kræves, kan disse fås ved spaltning af en racemisk blanding under anvendelse af i teknikken kendte standardmetoder.

Hvis det er ønsket at fremstille et syreadditionssalt, kan en forbindelse med den almene formel (i) behandles med en farmaceutisk acceptabel syre, f.eks. salt-, svovl- eller maleinsyre.

På samme måde kan den frie base fremstilles ved neutralisering af et syreadditionssalt, f.eks. med et alkalimetalcarbonat. Et kvater-nært ammoniumsalt kan fremstilles ved omsætning af den frie base med et alkylhalogenid.

De reaktanter, der er benyttet ved de foregående omsætninger, er enten kendte forbindelser, som er i handelen eller kan fremstilles ved kendte metoder, eller de er derivater deraf, som kan fremstilles ved velkendte kemiske fremgangsmåder ud fra tilsvarende udgangsmaterialer ifølge de i teknikken beskrevne metoder for de kendte forbindelser.

De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse har værdifuld farmakologisk virkning.

I særdeleshed udviser de hidtil ukendte forbindelser ved farmakologiske standard-metoder en evne til at formindske smerte og er derfor nyttige som smertestillende midler. Endvidere udviser nogle af forbindelserne evnen til at modvirke narkotiske smertestillende midler. Dette gælder især de ifølge eksemplerne 5, 10, 15b, 20, 21, 22 og 28 fremstillede forbindelser.

Ved den farmakologiske vurdering af de her omhandlede forbindelsers egenskaber prøves forbindelsernes in vivo-virknin-ger på mus ifølge Haffner's "tail clip"-metode (jvf. F. Haffner,

Deutsch. Med. Wschr. 55, 731 (1929)) eller ved en "strålevarme på halen"-metode ifølge DlAmour-Smith (J. Pharmacol, ]2, 74 (1941)).

Den smertestillende antagonisme kan prøves ved en metode ifølge Casy et al. beskrevet i J. Pharm. Pharmacol. 20, 768 (1968).

UU01 14

De her omhandlede forbindelser udviste smertestillende virkning ved de ovennævnte forsøgsfremgangsmåder, når de blev indgivet oralt og/eller intraperitonealt i en dosering på ca. .10 til ca. 200 mg/kg.

Nedenstående eksempler tjener til illustrering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1.

3-(m-Methoxyphenyl)-l-methyl-3-pnopylhexahydro-lH-azepin.

(a) 18,9 g 2-(m-methoxyphenyl)-pentannitril i 20 ml tør ether sættes til en omrørt suspension af natriumamid (ud fra 2,35 S natrium) i 250 ml flydende ammoniak. Den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter, og 20,5 g 4-iodbutyronitril i 40 ml ether tilsættes dråbevis. Efter afsluttet tilsætning omrøres reaktionsblandingen i 4 timer. 100 ml ether tilsættes, og ammoniakken får lov at afdampe natten over. 100 ml vand tilsættes, det organiske lag skilles fra og tørres over magnesiumsulfat, og etheren fjernes ved destillering.

Den viskose, olieagtige remanens destilleres ved 158-164°C/0,3 mm Hg, hvorved der fås 5-eyano-5-(m-methoxyphenyl)-oetannitril som en viskos, farveløs væske.

(b) 7,9 g af ovennævnte dinitril opvarmes under tilbagesvaling med en blanding af 30 ml ethylenglyeol, 2,3 ml vand og 17 g kaliumhydroxid i 3,5 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i 100 ml vand og ekstraheres med ether. Efter syrning ekstraheres det vandige lag med ether, tørres over magnesiumsulfat, og etheren afdam-pes til et lille volumen, indtil 5-carbamoyl-5-(m-methoxyphenyl)--octansyren krystalliserer, hvorved der fås 5*9 g farveløse nåle med smp. 172-174°C.

(c) 6,2 g af denne syre i tørt tetrahydrofuran sættes dråbevis under omrøring til en opløsning af 7,0 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer, afkøles, og 16 ml 5N natriumhydroxid tilsættes forsigtigt. Det uorganiske materiale filtreres fra, og tetrahydro-furanet fjernes, hvorved der fås 5-aminomethyl-5-(m-methoxyphenyl)- -octan-l-ol som en viskos olie, som destilleres ved 132-138°C/0,005 15 141401 mm Hg, hvorved der fås 3,2 g af et farveløst glas.

Denne forbindelse kan også fremstilles ved lignende reduktion af ethyl-5-cyano-5-m-methoxyphenyloctanoat.

(d) 4,14 g af 5-aminomethyl-5-(m-methoxyphenyl)-octan-l-olen opløses i 20 ml tør chloroform, afkøles til 0°C og mættes med gasformigt hydrogenchlorid. 3>8 9 thionylchlorid tilsættes dråbevis, idet temperaturen holdes på 0-5°C. Reaktionsblandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur, opvarmes derpå under tiIbagesvaling i 2 timer. Chloroformen fjernes under formindsket tryk, og efterlader en olie, der sættes til 50 ml vand, og det i vand uopløselige materiale ekstraheres med ether og kasseres. Det vandige lag gøres basisk med natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres med ether. Efter tørring over magnesiumsulfat fjernes etheren, hvorved der fås 3#85 g af en mørk olie, der opløses i 100 ml propan-2-ol, 4,0 g vandfrit kaliumcarbonat tilsættes, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer. Fjernelse af kaliumcarbonatet og afdampning af pro-pan-2-olen giver en olie, som destilleres, hvorved der fås 1,8 g 3- (m-methoxyphenyl) -3-propylhexahydro-lH-azepin som en farveløs, mobil olie med kogepunkt H8-120°C/0,001 mm Hg.

(e) 2,77 g af ovennævnte hexahydro-lH-azepin hydrogeneres p ved 3,2 kg/cm i nærværelse af 2 ml 40#’ s vandigt formaldehyd, 2,0 g 10#1s palladium på trækul og 100 ml absolut ethanol. Den teoretiske mængde hydrogen absorberes på 20 minutter. Frafiltrering af katalysatoren og afdampning af opløsningsmidlet efterlader en farveløs, mobil olie, som behandles med 1,3 g oxalsyre i acetone. Der fås 2,32 g farveløse nåle af 3- (m-methoxyphenyl)-l-methyl-3-propylhexa-hydro-lH-azepin-oxalat med smp. 124-126°C.

(Fundet: C = 64,8$, H = 8,3$, N = 4,0#.

C19H29N05 kræver: C = 64,9#, H = 8,3#, N = 4,0#)

Eksempel 2.

3-(m-Hydroxyphenyl)-l-methyl-3-propylhexahydro-lH-azepin.

3,28 g af oxalatet ifølge eksempel 1 opvarmes under tilbagesvaling med 30 ml 48-50#’s hydrogenbromidsyre i 3 timer. Hydro-genbromidet fjernes under formindsket tryk, og den tiloversblevne olie tørres ved gentagen gen-inddampning med 100 ml propan-2-ol.

Olien krystalliseres fra acetone til dannelse af 2,28 g fine, hvide nåle. Omkrystallisation fra en blanding af propan-2-ol og ether giver hydrobromidet af 3-(m-hydroxyphenyl)-l-methyl-3-propylhexahy-dro-lH-azepin som farveløse, hygroskopiske nåle med smp. Il8-126°c.

16 141401

Fundet: C = 58,35$, H = 8,15$, N = 4,35$.

Cl6H26BrN0 lcræver: c = 58,6$, H = 8,0$, N = 4,3$.

Hydrobromidet kan omdannes til den frie base ved behandling med vandig natriumcarbonatopløsning og omkrystallisation fra petroleumsether (kp. 100-120°C), smp. 119-121°C.

Fundet: C = 77,8$, H = 10,1$, N = 5,3$. cl6H25N0 c = 77,9$, H = 10,2$, N = 5,7$.

Eksempel 3.

3- (m-Methoxyphenyl)-3-propylhexahydro-lH-azepin.

(a) 75,6 g (0,4 mol) 2-(m-methoxyphenyl)-pentannitril i 200 ml tør ether sættes til en omrørt suspension af natriumamid (ud fra 9,4 g natrium) i 400 ml flydende ammoniak. Blandingen omrøres i 30 minutter, dernæst tilsættes dråbevis 99,25 g (0,4 mol) ethyl-4--iodbutyrat i 200 ml tør ether. Blandingen omrøres ved flydende ammoniaks tilbagesvalingstemperatur i 5 timer. 10 g ammoniumchlorid tilsættes, og blandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur.

300 ml vand tilsættes, det organiske lag skilles fra, vaskes med vand, 2N svovlsyre og vand. Efter tørring over magnesiumsulfat og bortfjernelse af etheren destilleres produktet, hvorved der fås 77,6 g ethyl-5-cyano-5-(m-methoxyphenyl)-octanoat med kp.

15β-157°0 ved 0,02 mm Hg, n^p 1,5020.

Ethyl-5-eyano-5-(m-methoxyphenyl)-oetanoat kan også fremstilles ved hydrolyse i 50 timer af 5-cyano-5-(m-methoxyphenyl)--octannitril med en blanding af svovlsyre og ethylalkohol i rumfangsforholdet 1:10.

(b) 32,0 g ethyl-5-cyano-5-(m-methoxyphenyl)-octanoat hydroge-neres ved et begyndelsestryk på 84 kg/cm og en sluttemperatur på 140°C i 400 ml cyclohexan med ca. 8 g nikkel-katalysator i 18 timer. Bortfjernelse af katalysatoren og afdampning af cyclohexanet giver en farveløs, viskos olie, som krystalliseres fra ethylaeetat, hvorved der fås 18,3 g farveløse nåle af 6-(m-methoxyphenyl)-6-propyl-hexahydro-2H-azepin-2-on med smp. 109-110°C.

Når reduktionen udføres ved en lavere temperatur, består produktet hovedsageligt af ethyl-5-aminomethyl-5-(m-methoxyphenyl)--octanoat. Ringslutning af denne forbindelse til fremstilling af 6-(m-methoxyphenyl)-6-propylhexahydro-2H-azepin-2-on kan opnås ved opvarmning under tilbagesvaling i 18 timer i decalin eller ved opvarmning under tilbagesvaling med en opløsning af natriumethoxid i absolut ethanol.

17

U14CM

(c) 12 g 6-(m-methoxyphenyl)-6-propylhexahydro-2H-azepin-2- -on 1 200 ml tørt tetrahydrofuran tilsættes dråbevis til en omrørt suspension af 12 g lithiumaluminiumhydrid i 200 ml ether, og blandingen omrøres derpå og opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer. Reaktionsblandingen sønderdeles ved tilsætning af 12 ml vand, 24 ml 2N natriumhydroxid efterfulgt af 12 ml vand. Det organiske materiale, som udfælder, frafiltreres, opløsningsmidlerne fjernes, og den tilbageblivende, farveløse olie destilleres, hvorved der fås 9*8 g 3-(m-methoxyphenyl)-3-propylhexahydro-lH-azepin med kp.

123-124°C/0,15 mm Hg.

Eksempel 4.

3-(m-Methoxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-lH-azepln.

(a) 25,2 g 2-(m-methoxyphenyl)-propionitril omsættes med natriumamid (ud fra },6 g natrium) i 300 ml flydende ammoniak og 38,5 g ethyl-4-iodbutyrat ifølge den i eksempel 3(a) beskrevne metode. Efter lignende oparbejdning destilleres produktet, hvorved der fås 22,5 g ethyl-5-cyano-5-(m-methoxyphenyl)-hexanoat med kp.

132-l42°C/0,003 mm Hg.

(b) 15#2 g af denne forbindelse hydrogeneres ved et begyn-delsestryk på 70 kg/cm og en sluttemperatur på 140 C i nærværelse af ea. 6 g nikkelkatalysator i 250 ml cyclohexan i 20 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, cyclohexanet fjernes, hvorved der fås 14,1 g af en viskos olie, der opvarmes under tilbagesvaling i decalin i en nitrogenatmosfære i 20 timer. Decalinet fjernes under formindsket tryk, og remanensen krystalliseres fra ethylacetat til dannelse af 5,3 g farveløse nåle af 6-(m-methoxyphenyl)-6-met-hyl-hexahydro-2H-azepin-2-on, smeltepunkt 114-115°C.

Yderligere 2,7 g krystallinsk materiale kan fås ved destillering af modervæskerne, fulgt af omkrystallisation fra ethylacetat.

(c) 11,7 g af ovennævnte hexahydro-2H-azepin-2-on i tørt tetrahydrofuran sættes til en suspension af 12 g lithiumaluminiumhydrid i 200 ml ether. Den i eksempel 3 (c) beskrevne fremgangsmåde følges, og det opnåede produkt destilleres, hvorved der fås 8,9 g 3-(m-methoxyphenyl) -3-methylhexahydroazepin, kogepunkt ll8-l25°C/0,5 mm Hg.

l8 UU01 (d) 8,75 g 5-(m-methoxyphenyl)-3-methylhexahydro-lH-azepin omsættes med 4 ml 40$’s vandigt formaldehyd i nærværelse af 1,5 g 10$' s palladium på trækul i 100 ml ethanol i nærværelse af hydrogen ved 40 atmosfærers tryk på den i eksempel 1 (e) beskrevne måde, hvorved der fås 7*7 g 3-(m-methoxyphenyl)-1,5-dimethylhexa-hydro-lH-azepin som en farveløs olie, kogepunkt 106-107°C/0,4 mm Hg, njp = 1,5339.

Pundet: C = 76*8$, H = 9*8$, N = 5*9$.

C15H23W0 c = 77*2$, H = 9*9$* N = 6*0$.

Hydrochloridet med smeltepunkt 154-155°0 kan fremstilles ved behandling med propan-2-ol og en opløsning af hydrogenchlorid i ether.

Pundet: C = 66,7$* H = 8,9$* N = 5*0$.

C-^H^NO.HCl kræver: C = 66,7$, H = 8,9$* H = 5*2$.

Eksempel 5.

3- (m-Hydroxyphenyl)-1,3-dimethyl-hexahydro-lH-azepin.

5,1 g af produktet ifølge eksempel 4 opvarmes under tilbagesvaling med 50 ml 48-50$’s hydrogenbromidsyre i 3 timer. Hydro-genbromidet fjernes under formindsket tryk, og den tilbageblevne olie tørres ved gentagen inddampning fra propan-2-ol. 3-(m-Hydroxy-phenyl)-1,3-hxmethyl-hexahydro-lH-azepin krystalliserer som hydro-bromidet i 6,0 g farveløse nåle ud fra en blanding af propan-2-ol og ether, smeltepunkt 174-175°C.

Fundet: C = 55*8$, H = 7*2$, N = 4,4$ C14H21N0.HBr kræver: C = 56,0$, H = 7,4$, N = 4,6$.

Eksempel 6.

3-(m-Acetoxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-lH-azepin.

2,0 g af produktet ifølge eksempel 5 opvarmes under tilbagesvaling med 6 ml eddikesyreanhydrid og 3 ml pyridin i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampes til en brun olie, der opløses i vand og gøres basisk med natriumbicarbonatopløsning. Det basiske materiale ekstraheres med ether, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en farveløs olie. Olien opløses i propan-2-ol og behandles med en opløsning af hydrogenchlorid i tørt ether, hvorved der fås hydrochloridet af 3-(m-aeetoxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-lH--azepin. Udbytte 1,7 g* smeltepunkt l64-l65°C.

Pundet: C = 64,3$, H = 8,2$, N = 4,6$.

Cl6H24N02C1 kræver: c = 64,55$* H = 8,1$, N = 4,7$.

19 141401

Eksempel 7.

3-(m-Acetoxyphenyl)-l-methyl-3-propylhexahydro-lH-azepin.

Fremgangsmåden ifølge eksempel 6 følges, men under anvendelse af 1,5 g (m-hydroxyphenyl)-l-methyl-j5-propylhexahydro--lH-azepin (fremstillet ifølge eksempel 2) som udgangsmateriale til dannelse af 1,36 g 3-(m-acetoxyphenyl)-l-methyl-^-propylhexa-hydro-lH-azepin efter basificering med natriumcarbonat, kogepunkt 176-178°C/0,01 mm Hg.

Fundet: C = 74,8$, H = 9,5$» N = 4,8$.

Cl8H27N02 kræver: c = 74,7$, H = 9,4$, N = 4,8$.

Eksempel 8.

(m-Methoxyphenyl) -2,5-dimethylhexahydro-lH-azepin.

(a) 64 g 2-(m-methoxyphenyl)-propionitril sættes til en omrørt suspension af 18 g natriumamid i 160 ml tørt toluen ved 60°C. Efter afsluttet tilsætning tilsættes 20 ml tørt tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved 80°C i 1 time. Denne blanding sættes derpå dråbevis til en opløsning af 72 g l-brom-4-chlorbutan i 200 ml tørt toluen ved 5-10°C under nitrogen i løbet af 2 timer, blandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur og omrøres natten over. Reaktionsblandingen hældes ud i vand, og toluenlaget skilles fra. Det organiske lag vaskes successivt med 2N saltsyre og vand.

Efter tørring over magnesiumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet fås efter omhyggelig destillering 4^,4 g 6-chlor-2-(m-methoxy-phenyl)-2-methyl-hexannitril som en farveløs olie, kogepunkt 152— -154°C/0,8 mm Hig.

Fundet: G = 67,0^, H = 7,3$* N = 5,1%· C14H18C1N0 kræver: C =66,90, H = J,2%, N = 6,0$.

(b) 3,13 S af chlornitrilet fra afsnit (a) i 100 ml tørt toluen sættes til 0,0285 mol methylmagnesiumiodid i 20 ml ether under en nitrogenstrøm. Efter afsluttet tilsætning destilleres et-heren fra reaktionsblandingen, indtil den indre temperatur er 90°C, og opvarmes derpå til denne temperatur i 24 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud i en blanding af is og ammoniumchlo- rid, det vandige lag skilles fra og ekstraheres med benzen. De forenede organiske lag tørres over magnesiumsulfat og inddampes under 20 UU01 formindsket tryk ved 40°C, hvorved der fås en viskos olie. Olien ekstraheres gentagne gange med kogende ether, hvorved der fås en gul gummi, som fra propan-2-ol udfælder 1,0 g bleggule rhomber af 3- (m-methoxy-phenyl)-2,^-dimethyl-4,5, 6,7-tetrahydro-3H-azepin--hydroiodid, smeltepunkt 164-168°C. Forbindelsen kan omkrystalliseres fra propan-2-ol.

Fundet: C = 50,35#, H = 6,2#, N = 3,8%.

C15H21N0*HI: = 50,2%, H = 6,0%, Ή = 3,8%.

(c) 6,1 g af ovennævnte tetrahydroazepin-hydroiodid sættes por tionsvis til en tilbagesvalende opløsning af 1,5 g aluminiumlithiumhy-drid i 200 ml ether. Efter afsluttet tilsætning tilsættes 100 ml tørt te-trahydrofuran, og blandingen opvarmes under tiIbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling til stuetemperatur sønderdeles reaktionsblandingen ved tilsætning af 1,5 ml vand og 3 ml 2N natriumhydroxid. Filtrering og inddampning giver en olie, som destilleres, hvorved der fås 3,1 g 3-(m-methoxyphenyl)-2,3-dimethylhexahydro-lH-azepin som en farveløs olie, kogepunkt 128-130°C/0,5 mm Hg.

Fundet: C = 71,15%, H = 9,9%, N = 5,8%.

C15H25W0 c = 77,2%, H = 9,9%, N = 6,0%.

Ovennævnte olie opløses i propan-2-ol og behandles med en opløsning af hydrogenchlorid i tør ether, hvorved der fås farveløse nåle af hydrochloridet, smeltepunkt l66-l67°C.

Fundet: C = 66,8%, H = 8,8%, N = 5,0#.

C15H23N0*HC1 kræver: C = 66,7%, H = 9,0#, N = 5,2#.

Eksempel 9.

1,2,3-Trimethyl-3-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin.

3,0 g af azepinen ifølge eksempel 8 (c) i 100 ml absolut ethanol indeholdende 2 ml 40#'s vandigt formaldehyd hydrogeneres p ved et begyndelsestryk på 3,4 kg/cm . Efter at den teoretiske mængde hydrogen er blevet absorberet, filtreres katalysatoren fra, og 2,21 g af produktet fås som en olie, kogepunkt 104-110°c/0,01 mm Hg. Fundet: C = 78,0#, H = 10,2#, N = 5,4#.

Cl6H25H0 kræver: C = 77,9#, H = 10,2#, N = 5,7#.

Ovennævnte olie omdannes til hydrobromidet i propan-2-ol med 50#’s vandigt hydrogenbromid. Produktet omkrystalliseres fra propan-2-ol og har et smeltepunkt på 232-235°C.

Fundet: C = 58,5#, H = 8,0#, N = 4,2#.

Cl6H25N0.HBr kræver: C = 58,4#, H = 8,0#, N = 4,3#.

Eksempel 10 21 141401 3- (m-Hydroxyphenyl) -1,2,3~trlmethylhex£thydro-lH-azepin.

2,1 g af azepinen fra eksempel 9 opvarmes under tilbagesvaling med 50#'s hydrogeribromidsyre i 2 timer. Efter afkøling fås 2,06 g farveløse, grove rhomber af hydrobromidet, smeltepunkt 234-236°C. Produktet kan fås enten som nåle med smeltepunkt 23O--231°C, eller som rhomber med smeltepunkt 234-240°C, rensede 250°C, efter omkrystallisation fra methanol. Det er blevet påvist, at disse to krystalformer er identiske, ved indbyrdes omdannelse, IR spektrum og analyse.

Fundet: C = 57*3#* H = 7,8$, N = 4,2#.

Clc.Ho,N0.HBr kræver: C = 57*3#* H = 8,0#, N = 4,6#.

15 23

Eksempel 11.

3-Butyl-3-(m-methoxyphenyl)-1-methylhexahydro-lH-azepin.

(a) Ethyl-5-eyano-5-(m-methoxyphenyl)-nonanoat fremstilles ved den i eksempel 3 (a) beskrevne metode, under anvendelse af natriumamid (ud fra 5,36 g natrium) i 400 ml flydende ammoniak, 45 g 2-(m-methoxyphenyl)-hexanitril og 53*4 g etbyl-4-iodbutyrat. Produktet fås som en farveløs olie (48,7 g), kogepunkt 150-166°C/ 0,01 mm Hg.

(b) 30,0 g af produktet Ifølge eksempel 11 (a) hydrogeneres i nærværelse af ca. 6 g Raney-nikkel og 400 ml cyclohexan ved den i eksempel 3 O3) beskrevne metode. Produktet omkrystalliseres fra et-ylacetat, hvorved der fås 15*12 g 6-butyl-6-(m-methoxyphenyl)--hexahydro-2H-azepin-2-on, smeltepunkt 108-109°C.

(c) 12,2 g af produktet fra eksempel 11 (b) i 200 ml tørt tetrahydrofuran reduceres med 12 g aluminiumlithiumhydrid i 200 ml tør ether på den i eksempel 3 (c) beskrevne måde. Produktet destilleres, kogepunkt 130-l40°C/0,25 mm Hg, hvorved der fås 7,14 g 3-butyl-3-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin som en farveløs, mobil olie.

(d) 7,14 g af den sekundære base fra eksempel 11 (c) methyleres reduktivt som beskrevet i eksempel 1 (e). 5*01 g 3-butyl~3-(m-methoxyphenyl) -1-methylhexahydro-lH-azepin, der fremkommer som en rå olie fra reaktionsblandingen, omdannes til. sit oxalat, smeltepunkt 147--150°C.

Fundet: C = 65,5$, H = 8,6$, N = 3*75$.

cl8H29N0* C2H2°4 C - 65,^, H = 8,6%, N = 3,8%.

141401 ??

Eksempel L2.

3-Butyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-methylhexahydro-lH-azepin.

^,1 g af oxalatet fra eksempel 11 (d) opvarmes under tilbagesvaling med 40 ml 50%'s hydrogenbromidsyre i 2 timer. Produktet isoleres ved den i eksempel 2 beskrevne metode og omdannes til den frie base. Omkrystallisation fra petroleumsether (kogepunkt 80-100°C) giver 1,7 S 2-butyl-5-(m-hydroxyphenyl)-1-methylhexahydro--IH-azepin, smeltepunkt 116-118°C.

Pundet: C = 78,0%, H = 10,5%, N = 5,25%.

C17H27N0 c = 78,1%, H = 10,4%, N = 5*4%.

Eksempel 15.

3-Ethyl-3- (m-methoxyphenyl) -hexahydro-lH-azepin.

(a) Ethyl-5-cyano-5-(m-methoxyphenyl)-heptanoat fremstilles på den i eksempel 5 (a) beskrevne måde under anvendelse af natriumamid (ud fra 5,74 g natrium) i 150 ml flydende ammoniak og 26,3 g 2-(m-methoxyphenyl)-butyronitril. Produktet destilleres, kogepunkt l48-155°C/0,01 mm Hg, hvorved der fås 27,1 g af en farveløs væske.

(b) 20,5 g af produktet fra eksempel 13 (a) i 200 ml cyclo-hexan hydrogeneres i nærværelse af ea. 6 g Raney-nikkel på den i eksempel 3 (b) beskrevne måde. Det produkt, der fremkommer efter destillation, omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås 10,0 g 6-ethyl-6-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on, smeltepunkt 87-88°C.

(c) 9,1 g af azepinonen fra eksempel 15 (b) i 50 ml tørt te-trahydrofuran og 50 Ml ether sættes dråbevis til en omrørt suspension af 7,5 g aluminiumlithiumhydrid i 50 ml tør ether. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 3 timer oparbejdes reaktionsblandingen på den i eksempel 3 (c) beskrevne måde og destilleres, hvorved der fås 7,66 g 3-ethyl-3-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin som en farveløs olie, kogepunkt 108-110°C/0,01 mm Hg.

UU01 25

Udgangsmaterialet til afsnit (o), 6-ethyl-6-(m-methoxyphenyl)--hexahydro-2H-azepin-2-on, kan også fremstilles som følger: (a) En blanding af 16,0 g ethyl-5-eyano-5-(m-methoxyphenyl)--heptanoat, 11,9 ml koncentreret svovlsyre og 2,0 g palladium-på--trækul-katalysator i 125 ml methanol hydrogeneres ved stuetemperatur og et tryk på 5,5 kg/cm2 i en Parr-hydrogenator. Katalysatoren filtreres fra, vaskes med methanol, og filtratet og vaskevæskerne forenes og inddampes i vakuum. Remanensen gøres basisk med 0,880 ammoniakopløsning, ekstraheres med ether, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 15* 2 g 5-aminomethyl--5-(m-methoxyphenyl)-heptanoat.

(b) Ovennævnte amino-ester opvarmes under tilbagesvaling i 200 ml toluen i 24 timer, den frigjorte ethanol/toluen-azeotrop fjernes ved destillation i en egnet kolonne. Overskuddet af toluen afdampes i vakuum, og remanensen krystalliseres fra en blanding af ethylacetat og petroleumsether, kogepunkt 60-80°C, hvorved der fås 8,05 g 6-ethyl-6-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on, smeltepunkt 87-89°C.

Eksempel 14.

5-Ethyl-5-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin.

2,2 g af produktet fra eksempel 13 (c) opvarmes under tilbagesvaling med 50#’s hydrogenbromidsyre i 1,5 time. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed og geninddampes med 3 portioner pro-pan-2-ol. Den fremkomne olie opløses i propan-2-ol og fortyndes med ether. 2,5 g 3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin fås som 24 141401 sit hydrobromid, smeltepunkt l83-l85°C.

Fundet: C = 55,9$, Η = 7,43$, Ν = 4,35$.

Cl4H2lN0*HBr 0 = 56* OØJ H = 7,4$, N = 4,7$.

Eksempel 15.

3-Ethyl~3- (m-hydroxyphenyl) -1-methylhexahydro-lH-azepin.

(a) 5,1-3 g af azepinen fra eksempel 13 (c) methyleres reduktivt på den i eksempel 1 (e) beskrevne måde. Den fremkomne, rå olie omdannes til 4,9 g af hydrobromidet, smeltepunkt 142-143°G. Omkrystallisation fra propan-2-ol hæver smeltepunktet for det fremkomne 3-ethyl-3-(m-methoxyphenyl)-1-methylhexahydro-lH-aze-pin-hydrobromid til 143-144°C.

Fundet: C = 58,8$, H = 8,2$, N = 4,0$.

C15H23N0*HBr c = 58,6$, H = 8,0$, N = 4,3$.

(b) 2,85 g af methoxyforbindelsen fra eksempel 15 (a) opvarmes under tilbagesvaling med 15 ml 80$'s hydrogenbromidsyre i 2 timer og oparbejdes på den i eksempel 5 beskrevne måde. 2,47 g 3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-methylhexahydro-lH-azepin fås som sit hydrobromid, smeltepunkt 221-222°C.

Fundet: C = 57,4$, H ='7,8$, N = 4,3$.

C^H^NO.HBr kræver : C = 57,4$, H = 7,7$, N = 4,5$.

Eksempel 16.

3-(m-Hydroxyphenyl)-3-propylhexahydro-lH-azepin.

6,1 g af produktet fra eksempel 3 (c) opvarmes under til-. bagesvaling med 40 ml 50$’s hydrogenbromidsyre i 2,5 timer.Produktet oparbejdes som beskrevet i eksempel 15 (b), hvorved der fås 5,88 g hydrobromid af 3“(m-hydroxyphenyl)-3-propylhexahydro-lH-aze-pin, smeltepunkt 74-78°C, som et hygroskopisk, fast stof.

Fundet: C = 57,4$, H - 7,8$, N = 4,5$.

C, j-H-^NO.HBr kræver: C = 57, 4$, H - 7,7$, N = 4,5$. ib 23 .

Eksempel 17.

l-Carbethoxy-3-(m-hydroxyphenyl)-3-propyl-hexahydro-lH-azepin.

1 ml ethylehlorformiat i 10 ml chloroform sættes til en afkølet opløsning af 3,14 g af det ifølge eksempel 16 fremkomne produkt i 10 ml chloroform og 2,03 g triethylamin. Efter afsluttet tilsætning omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 2 timer. Ether tilsættes for at bundfælde triethylamin-hydrochlorid/ hydrobromidet, og filtratet vaskes med vand. Inddampning giver et 25 141401 glas, som destilleres, kogepunkt 210-220°C (badtemperatur) ved 0,005 mm Hg, hvorved der fås 1,54· g viskos olie.

Fundet: C = 70,2$, H = 8,95*, N = 4,35*.

C18H27N03 c = 70,85*, H = 8,95*, N - 4,65*.

Eksempel 18.

l-Allyl-3-(m-hydrpxyphenyl)O-propyjhexahydro-lH-azepin.

En blanding af 4,3 g af produktet ifølge eksempel 16, 1,655 g 3-bromprop-l-en og 8,1 g vandfrit kaliumearbonat i 100 ml butan-2-on opvarmes under tilbagesvaling under omrøring i 16 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og det faste materiale fjernes ved filtrering. Fjernelse af opløsningsmidlet giver en olie, som opløses i syre og ekstraheres med ether* disse etherekstrakter kasseres. Syrelaget gøres basisk med koncentreret ammoniakopløsning og ekstraheres med ether. Efter tørring fjernes etheren, hvorved der fås en viskos olie, som giver 2,5 g af et krystallinsk toluen--p-sulfonatsalt, smeltepunkt 126-127°C.

Fundet: C = 67,55*, H = 8,05*, N = 3,05*.

C18N27N0,C7H8°3S krævrer: c = 67,45*, H = 8,05*, N = 3,05*.

Eksempel 19.

3-(m-Hydroxyphenyl)-3-methylhexahydro-lH-azepin.

12,64 g af produktet ifølge eksempel 4 (c) i 120 ml 50$’s vandig hydrogenbromidsyre opvarmes under tilbagesvaling i 1 time.

Syren fjernes ved inddampning under formindsket tryk, og produktet tørres ved azeotrop destillation med propan-2-ol. Produktet (15,6 g) krystalliserer som sit hydrobromid, et hvidt, fast stof, ud fra propan-2-ol, smeltepunkt 203-204°C.

Fundet: C = 54,35*, H = 6,8$, N = 4,755*.

C13H19N0,HBr kræv'er,: c = 54,555*, H = 7,0J*, N * 4,55*.

Eksempel 20.

l-Allyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3~methyl-hexahydro-lH-azepin.

2,86 g af produktet fra eksempel 19 opvarmes under tilbagesvaling under omrøring med en blanding af 2,8 g vandfrit ka-liumcarbonat, 1,21 g 3-bromprop-l-en og 100 ml butan-2-on i 20 timer. Pet faste stof fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes 26 til en viskos olie. Olien opløses i ether, og det basiske materiale isoleres på sædvanlig måde. Destillation giver 1,62 g af en viskos olie, kogepunkt l60-l65°C/0,001 mm Hg.

Pundet: C = 78,4$, H = 9,5$, N = 5,65$.

Cl6H2^N0 kræver: C = 78,3$, H = 9,45$, N = 5,7$.

Eksempel 21.

3-(m-Hydroxypheny1)-2,3-dimethylhexahydro-lH-azepin.

4,6 g af azepinen fra eksempel 8 (c) opvarmes under tilbagesvaling med 10 ml 50$'s vandig hydrogenbromidsyre i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og den orange olie inddampes gentagne gange med propan-2-ol. Produktet krystalliserer fra en blanding af propan-2-ol og ether som et farveløst hydrobromid i et udbytte på 3,55 g, smeltepunkt 163-165°C.

Pundet: C = 55,9$, H = 7,4$, N = 4,7$.

Gl4H21WG,HBr kræver: c * 5,60$, H = 7,4$, N = 4,7$.

Eksempel 22.

l-Allyl-2,3-dimethyl-3-(m-hydroxypheny1)-hexahydro-IH-azepin.

1.5 g 2,3-dimethyl-3-fm-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin--hydrobromid (fremstillet ifølge eksempel 21) opvarmes under tilbagesvaling med 2,8 g vandfrit kaliumcarbonat og 0,6l g l-brom-2-propen i 75 ml propan-2-on i l6 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres og inddampes til en olie, som opløses i propan-2-ol og syrnes med 50$'s vandigt hydrogenbromid. Gentagen inddampning med små mængder propan-2- -ol fjerner de sidste spor af vand, og produktet krystalliseres fra • 800 mg propan-2-ol, smeltepunkt 212-2l4°C.

Fundet: C = 60,0$, H = 7,95$, N = 4,0$.

C.ryH-j-NO.NBr kræver: C = 59,9$, H = 7,7$, N - 4,1$.

1(2 5

Eksempel 23.

3- (m-Acetoxyphenyl)-3-ethylhexahydro-lH-azepin.

1.5 g af azepin-hydrobromidet fra eksempel 14 opvarmes i et lukket rør med en blanding af hydrogenbromid i 5 ml iseddike og 3 ml aeetylbromid i 2 timer ved 100°C. Røret afkøles, og reaktionsblandingen inddampes til tørhed ved stuetemperatur og formindsket tryk. 25 ml propan-2-ol tilsættes og afdampes ligeledes ved stuetemperatur. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af propan- -2-on og ether, hvorved der fås 1,36 g hvidlige nåle, smeltepunkt 120-125°C, Produktet omkrystalliseres fra en blanding af propan-2-on 27 UU01 og ether, hvorved der fås 725 mg 5-(m-acetoxyphenyl)-3-ethylhexa-hydro-lH-azepin, smeltepunkt 125-130°C (bliver ikke klar).

Fundet: C = 56,1$, H = 1,1%, N = 4,0$.

Cl6H25N024HBr kræver: c = 56,15$, H = 7,1$, N = 4,1$.

Eksempel 24.

5- (m-Acetoxyphenyl)-l-acetyl-3-ethylhexahydro-lH-azepln.

Azepin-hydrobromidet fra eksempel 14 opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer med 5 ml acetylbromid og 10 ml 45#'s hydro-genbromid i eddikesyre. Eddikesyren og acetylbromidet fjernes under formindsket tryk, og de sidste spor fjernes ved samdestillation med toluen. Remanensen destilleres, hvorved der fås 0,47 g af et bleggult glas, kogepunkt 170-l80°C/0,5 mm Hg.

Fundet: C = 71*25$, H = 8,4$, N = 4,6$.

C18H25N05 kraøver: c = 71,25$, H = 8,51$, N = 4,6$.

Eksempel 25.

5-(m-Hydroxyphenyl)-3-iso-propylhexahydro-lH-azepln.

(a) 37,8 g 2-(m-methoxyphenyl)-3-methylbutyronitril sættes dråbevis til en suspension af natriumamid (ud fra 4,6 g natrium) i 200 ml flydende ammoniak. Efter afsluttet tilsætning omrøres reaktionsblandingen ved -30°C i 0,5 time, derpå tilsættes dråbevis 50,8 g ethyl-4-iodbutyrat i 150 ml ether. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer og får lov at henstå natten over. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 3 (a). Produktet destilleres, hvorved der fås 28,6 g ethyl-5-eyano-5-m-methoxyphenyl-6--methylheptanoat, kogepunkt l46-l48°C/0,01 mm Hg.

(b) 24,8 g af ovennævnte ester hydrogeneres i 250 ml cyclohe-xan i nærværelse af ca. 6,0 g nikkel-katalysator som beskrevet i eksempel 4 (b). Fjernelse af opløsningsmidlet giver 4,69 g hvide krystaller, smeltepunkt 146-148°C. Omkrystallisation fra ethylaee-tat giver farveløse nåle af 6-(m-methoxyphenyl)-6-methylhexahydro--2H-azepin-2-on, smeltepunkt 148-150°C.

Fundet: C = 73,7$, H = 9,0$, N = 5,2$.

Cl6H2^N02 kræver: C - 73,35$, H = 8,9$, N = 5,4$.

(e) 6,8 g af ovennævnte azepinon. i 150 ml tetrahydrofuran re duceres med 5,0 g lithiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel 3 (c). Produktet destilleres, hvorved der fås 6,1 g farveløs olie, 28 14,401 kogepunkt 110-112°C/0,01 mm Hg. Produktet kan omdannes til et hy-drobromid og omkrystalliseres fra en blanding af propan-2-on og ether, smeltepunkt 170-171°C.

Fundet: C = 58,65$, H = 8,0$, N = 4,5$.

Cl6H25N0,HBr to‘æver: c = 58,6$, H = 8,0$, N = 4,5$· (d) 2,5 g af azepinen fra afsnit (c) opvarmes under tilbage svaling med 10 ml 50$’s vandig saltsyre i 1 time. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og de sidste spor af vand fjernes ved azeotrop destillation med propan-2-ol. 2,08 g af 5-- (m-hydroxyphenyl)-5-iso-propylhexahydro-lH-azepinen fås som sit hydrobromid som farveløse nåle, smeltepunkt 95-98°C fra en blanding af propan-2-ol og ether.

Fundet: C = 57,4$, H = 8,1$, N = 4,0$.

C-^H^NO.HBr kræver: C = 57,5$, H = 7,7$, N = 4,5$.

Eksempel 26.

5-(m-Hydroxyphenyl)-l-methyl-5-lso-propylhexahydro-lH-azepin.

(a) 5,0 g 5-(m-methoxyphenyl)-5-iso-propylhexahydro-lH--azepin (fremstillet ifølge eksempel 25(c)) omsættes med 3 ml 40%'s vandigt formaldehyd i nærværelse af 2,0 g 10%'s palladium på trækul i 80 ml ethanol i en Parr-hydrogenator som beskrevet i eksempel 1(e). Efter oparbejdning anvendes 3,0 g råt produkt til næste eksperiment.

(b) 5,0 g produkt fra omsætningen i afsnit (a) opvarmes under tilbagesvaling med 50$'s vandigt hydrogenbromid i 1 time. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og produktet opløses i vand og omdannes til den frie base. Efter ekstraktion med •benzen, tørring og fjernelse af opløsningsmidlet fås 5,0 g 5- (m-hydroxyphenyl)-l-methyl-5-isopropylhexahydro-lH-azepin som et fumarat, smeltepunkt l80-l82°C.

Fundet: C = 66,0$, H = 8,5$, N = 5,8$.

cl6H25N0* C4H4°4 kraø7er: c = 66,1$, H = 8,0$, N = 5,85$.

Eksempel 27.

5-Butyl~5~(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin.

1,61 g af azepinen fra eksempel 11 (c) opvarmes under tilbagesvaling med 5 ml 50$'s vandig hydrogenbromidsyre i 1,5 time. Opløsningsmidlet afdampes til en olie under formindsket tryk, og produktet tørres ved gentagen inddampning med portioner af propan--2-ol. 1,64 g'hydrobromid af J-butyl-J-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro--ΙΗ-azepin fås som hvidlige, hygroskopiske nåle, smeltepunkt 88-94°C.

29 141401

Fundet: C = 58,5556, H = 8,2$, N = 4,0$.

Cl6H25N0,HBr krærver: 0 = 58,7$, H = 8,0$, N = 4,5$.

Eksempel 28.

l-Allyl-5-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin.

En blanding af 5*0 g 5-ethyl-5- (m-hydroxyphenyl) -hexa-hydro-lH-azepin-hydrobromid (fremstillet ifølge eksempel 14Ί, 1,2 g allylbromid og 5,0 g kaliumearbonat i 40 ml acetone opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer. Overskydende acetone fjernes under formindsket o tryk, 1 ml eddikesyreanhydrid tilsættes, opvarmes i 1 time til 100 G og gøres derpå basisk med natriumcarbonatopløsning. Den udfældede olie ekstraheres over i ether, som derpå ekstraheres med fortyndet saltsyre. Syreekstrakten gøres derpå basisk og ekstraheres igen med ether. Den on ganiske ekstrakt tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved der fås 2,6 g råt allylderivat.

Remanensen opløses i den minimale mængde iso-propanol, og derpå tilsættes 50%'s hydrogenbromidsyre, indtil opløsningen er svagt sur. Den udfældede brune olie krystalliseres fra en blanding af acetone og ether og omkrystalliseres derefter fra en blanding af ethanol og ether, hvorved der fås 1,55 g l-allyl-5-ethyl--5-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin som sit hydrobromid, smeltepunkt 141-142°C.

Fundet: C = 60,1$, H = 7,7$, N = 5,9$.

C17H25N0.HBr kræver: C = 60,15$, H = 7,7$, N = 4,1$.

Eksempel 29.

5-Ethyl-l-formyl-5-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin.

En blanding af 1,5 g 5-ethyl-5-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro--lH-azepin (fremstillet ifølge eksempel 14^ og 10 ml Q5$'s myresyre opvarmes til l60°C i 16 timer. Afdampning af overskydende myresyre i vakuum giver en olieagtig remanens, som opløses i benzen, vaskes med vand, fortyndet natriumcarbonatopløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 1,2 g råt produkt. Fraktioneret destillation giver derefter 0,5 g af produktet, kogepunkt 240-250°C/0,001 mm Hg.

Fundet: C = 72,4$, H = 8,65$, N = 5,6$.

C15H2lN02 kræver: c = 72,8$, H = 8,5$, N = 5,7$.

UU01

Eksempel 30.

l-Carbethoxy^-ethyl^-fm-hydroxyphenyl^ -hexahydro-lH-azepin.

Til en omrørt og isafkølet opløsning af 4,0 g 3-ethyl-3--(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin-hydrobromid ('fremstillet ifølge eksempel 14) i 20 ml chloroform sættes en opløsning af 2,66 g triethyl-amin i 10 ml chloroform efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af 1,44 g ethylchlorformiat i 10 ml chloroform. Den opløsning, der fremkommer efter omrøring i 2 timer ved is-temperatur, får lov at henstå yderligere 16 timer ved stuetemperatur. Ether tilsættes for at bundfælde blandingen af triethylamin-hydrochlorid og triethylamin--hydrobromid, der derpå filtreres fra. Filtratet vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, inddampes under formindsket tryk og underkastes fraktioneret destillation, hvorved der fås 2,1 g 1--carbethoxy-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin, kogepunkt 172-l80°C/0,001 mm Hg.

Fundet: C = 70,3$, H = 8,8$, N = 4,9$. c17H24N03 lameri c = 70,35$, H = 8,3$, N = 4,8$.

Eksempel 3i.

3-Ethyl-3- (m-methoxy phenyl) -hexahydro-lH-azepin.

En opløsning af 12,3 S 6-ethyl-6-(m-methoxyphenyl)-hexa-hydro-2H-azepin-2-on i 30 ml natrium-tørret benzen sættes dråbevis til 56 ml benzenopløsning af 40,34 g natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminat. Blandingen opvarmes derefter under tilbagesvaling i 5 timer, og komplekset sønderdeles derpå ved tilsætning af 2N natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag skilles fra og ekstra-heres derpå med fortyndet saltsyre. Den sure ekstrakt gøres basisk ved tilsætning af 0,880 ammoniakopløsning og ekstraheres med ether, som efter tørring over magnesiumsulfat inddampes tinder formindsket tryk, hvorved der fås 7,0 g 3-ethyl-3~(m-methoxyphenyl)--hexahydro-lH-azepin, kogepunkt 108-110°C/0,01 mm Hg. Denne forbindelse er også blevet fremstillet ved lithiumaluminiumhydrid-reduktion af den samme 2H-azepin-2-on, som det er nærmere beskrevet i eksempel 13« 3-(m-Methoxyphenyl)-3-ethyl-hexahydroazepin.

141401 31

Eksempel 32.

(a) 70 g 2-(m-methoxyphenyl)-butyronitrll sættes dråbevis til en omrørt suspension af 18 g natriumamid i 160 ml tørt toluen ved 70°C. Efter afsluttet tilsætning omrøres blandingen ved 80°C i 1 time. 20 ml vandfrit tetrahydrofuran tilsættes for at gøre opløsningen homogen, afkøles og sættes langsomt i løbet af 2 timer til en omrørt opløsning af 72 g l-brom-4-chlorbutan i 200 ml toluen ved 10--15°C. Reaktionsblandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur og får lov at henstå natten over. 100 ml vand tilsættes, det organiske lag skilles fra og vaskes med fortyndet syre, tørres over magnesiumsulfat og destilleres, hvorved der fås 69,5 g farveløs olie, kogepunkt 150-151°C/0,005 mm Hg.

(b) 13,2 g af chlornitrilet fra afsnit (a) hydrogeneres ved et begyndeIsestryk på 3*5 kg/cm i nærværelse af 100 ml methanol indeholdende 75 nil koncentreret svovlsyre og 3 g 1Q#! s palladium på trækul. Hydrogenoptagelsen ophører, når 1 mol hydrogen er blevet absorberet. Katalysatoren filtreres fra og erstattes med en frisk portion på 3 g og yderligere 5 ml koncentreret svovlsyre. Yderligere 1 mol hydrogen absorberes. Efter fjernelse af katalysatoren og afdampning af methanolen under formindsket tryk opløses produktet

1 vand, gøres basisk med koncentreret ammoniakopløsning og eks-traheres med ether og tørres. Inddampning giver 14 g olie, der hovedsagelig består af 2-ethyl-2-(m-methoxyphenyl)-6-chlor-hexylamin. Produktet opløses i 2 N saltsyre og sættes dråbevis til 4 liter 1 N

natriumhydroxidopløsning ved 50°C. Temperaturen hæves i løbet af o o 2 timer til 100 C og blandingen opvarmes til 100 C i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles, koncentreres til 1 liter og ekstraheres med ether. Det basiske materiale isoleres ved en syre-base-ekstraktion af etheropløsningen og destilleres, hvorved der fås 3*7 g farveløs olie, kogepunkt 112-120°C(0,05 mm Hg. Hydrobromidet fås på den sædvanlige måde og er identisk med hydrobromidet ifølge eksempel 13 (c).

32 UU01

Eksempel 33.

(-)-3-Ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin (a) En opløsning af 172 g (i)-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin i 1 liter ethanol behandles med en opløsning af 118 g D(+)-vinsyre i ethanol. Den overskydende alkohol afdampes, remanensen behandles med isopropanol, afkøles, bundfaldet filtreres fra og renses til konstant optisk rotation ved gentagen omkrystallisation fra ethanol. Der fås 48,2 g D(+)-tartratsalt af (-)-3-ethyl-3-(m-hydroxy-phenyl)-hexahydro-lH-azepin med smp. 171-172 C, -28,9° (C = 2$ i dimethylformamid).

(b) 10,8 g af ovennævnte salt opløses i vand, gøres basisk med 0,880 ammoniumhydroxidopløsning og ekstraheres med ether. Den organiske ekstrakt vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres, inddampes, og den olieagtige remanens destilleres i vakuum, hvorved der fås 6,5 g (-)-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin, -62,2° (C = 2$ i chloroform).

Analyse:

Pundet: C = 76,gi, H = 9,9%, N = 6,3$ C14¾ 1^0 k;ps3ver: C = 77,2$, H = 9,9$, N = 6,0$.

Med materialet D(+)-vinsyre menes det naturmateriale, der almindeligvis sælges under denne betegnelse. Det har faktisk L-kon-figuration (se Merck Index, 8. udgave, 1968, side 1014).

Eksempel 34.

(+)-3-Ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin (a) De isopropanol-modervæsker, der fås efter fjernelse af D(+)-tartratet af (-)-hexahydro-azepinen fra eksempel 33, inddampes til tørhed, den olieagtige remanens opløses i vand og gøres derpå basisk ved tilsætning af 2 N natriumcarbonatopløsning. Blandingen ekstraheres derpå med benzen, ekstrakten vaskes med vand, tørres (MgSO^) og inddampes, hvorved der fås en olieagtig remanens. Opløsning af denne olie i ethanol, behandling med L(-)-vinsyre, afdampning af ethanolen og behandling af remanensen med isopropanol giver 43,5 g L(-)-tartratsalt af (+)-3-ethyl-3-ftn-hydroxyphenyl)-hexahydro--ΙΗ-azepin med smp. 171-172°C, +29,1° (C = 2$ i dimethyl- formamid).

(b) 15,8 g af ovennævnte salt opløses i vand, gøres basisk med 0,880 ammoniumhydroxidopløsning og ekstraheres med ether. Den organiske ekstrakt vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres og inddampes, og den olieagtige remanens destilleres i vakuum, uuoi hvorved der fås 8,1 g (+)-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH--azepin, + 6.5,6° (C = 2# i chloroform).

Analyse:

Fundet: C = 77,tø, H = 9,tø, N = 5,9# C14H21N0 kræver: c = 77,tø, H = 9,9#, N = 6,0#.

Eksempel 55.

(-)-l-Methyl-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin

En blanding af 3*2 g af produktet fra eksempel 33» 1*2 g 10#'s palladium på trækul, 3 nil 36#'s vandig formaldehyd og 100 ml ethanol omrystes i en hydrogenatmosfære ved et begyndelsestryk på 3.5 kg/cm . Den teoretiske mængde hydrogen absorberes på 10 minutter, hvorefter blandingen filtreres, og filtratet inddampes til tørhed.

Den tilbageblivende olie opløses i isopropanol og behandles med etherisk hydrogenchlorid, hvorved der fås 1,82 g hydrochlorid af (-)-l-methyl-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin med smp. 2l4-2l6°C og £~a-9° (C = 2# i vand) efter omkrystallisation fra ethanol.

Analyse:

Fundet: C = 66,9#, H = 9,1#, N = 5,2#.

C15H23N0,HC1 kræver: c = 66,8#, H = 9,3#, N = 5,2#.

Eksempel 36.

(+)-l-Methyl-5-ethyl-5-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin

En blanding af 2,0 g af produktet fra eksempel 34, 1,0 g 10#'s palladium på trækul, 2,0 ml 40#'s vandigt formaldehyd og 100 ml ethanol omrystes i en hydrogenatmosfære ved et begyndelsestryk på 3.5 kg/cm . Den teoretiske mængde hydrogen absorberes på 10 minutter, hvorefter blandingen filtreres, og filtratet inddampes til tørhed.

Efter geninddampning med 50 ml benzen krystalliserer remanensen. Omkrystallisation fra benzen giver 0,95 g (+)-l-methyl-3-ethyl-3- - (m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin med smp. 130-131°C, +24° (C = 1,9# i chloroform).

Analyse:

Fundet: C = 77,6#, H = 10,1#, N = 5,9# C-^H^NO kræver: C = 77,2#, H = 9,9#, N - 6,0#.

Behandling af en opløsning af ovennævnte base i isopropanol med etherisk hydrogenchlorid giver hydrochloridet af (+)-l-methyl--3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin, der efter omkrystal·- 3^ 141401 lisation fra en blanding af ethanol og ether har srap. 213-215°C og +9°C (C = 2$ i vand).

Analyse: Fundet: C = 66,5$,. H = 9,25$, N = 5,0$.

C15H23N0,HC1 kræver: c ® 66,8$, H = 9,3$, N = 5,2$.

Eksempel 37.

(-)-1-Α1ΐ7ΐ-5-βίΙΐ7ΐ-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin

En blanding af 3,0 g af produktet fra eksempel 33, 2,0 g kaliumcarbonat og 2,1 g allylbromid i 75 ral methylethylketon omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer. Blandingen afkøles derpå, filtreres og inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås en olieagtig remanens, der destilleres i vakuum (kogepunkt 140-160°C/- 4,0 x 10-^ mm Hg), og destillatet krystalliseres fra en blanding af benzen og petroleumsether (kogepunkt 40-60°C), hvorved der fås 1,2 g (-)-l-allyl-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin med smp. 69-70°C og /-α_7^ -33*2 (C = 2$ i chloroform).

Analyse:

Fundet: C = 78,6$, H = 9,7$, N = 5,5$ C17H25NO kræver: C = 78,7$, H = 9,7$, N = 5,4$.

Eksempel 58.

(+) -l-Allyl^-ethyl^-fm-hydroxyphenyl) -hexahydro-lH-azepin

En blanding af 3,0 g af produktet fra eksempel 34, 2,0 g kaliumcarbonat og 2,1 g allylbromid i 75,0 ml methylethylketon omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 12 timer. Blandingen afkøles derpå, filtreres og inddampes under formindsket tryk, hvorved der .fås en olieagtig remanens, der destilleres i vakuum (kogepunkt l40-150°C/5,0 x 10"4 mm Hg), og destillatet krystalliseres fra en blanding af benzen og petroleumsether (kogepunkt 40-60°C), hvorved der fås 2,0 g (+)-l-allyl-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-aze-pin med smp. 70,0-70,5°C og +33,3 (C = 2,4$ i chloroform).

Analyse:

Fundet * C = 78,8$, H = 9,8$, N = 5,3$ C17H25M0 kræver c = 78,7$, H = 9,7$, N = 5,4$.

55 U1401

Eksempel 39.

(-)-3-Ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-(prop-2-ynyl)-hexahydro-lH-azepin En blanding af 3,0 g af produktet fra eksempel 33, 2,0 g kaliumcarbonat og 2,1 g 3-bromprop-l-yn 1 tørt dimethylformamid omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Blandingen afkøles, filtreres, filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk, og den tilbageblevne olie destilleres i vakuum (kogepunkt l60-l80°C/4,0 x 10*"^ mm Hg), hvorved der fås 1,8 g (-)-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-l-(prop- 2-ynyl)-hexahydro-lH-azepin, -35»5° (C = 2,4# i chloroform).

Analyse:

Fundet: C = 80,0#, H = 9,0#, N = 5,2# C17H_^N0 kræver: C = 79,3#, H = 9,0#, N = 5,4#.

1 f 25

Eksempel 40.

(+)-3-Ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-l-(prop-2-ynyl)-hexahydro-lH-azepin En blanding af 3,5 g af produktet fra eksempel 34, 2,5 g kaliumcarbonat og 2,5 g 3-bromprop-l-yn i tørt dimethylformamid omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Blandingen afkøles derpå, filtreres, filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk, og den tilbageblevne olie destilleres i vakuum (kogepunkt l60-l80°C/ 5,0 x 10 mm Hg), hvorved der fås 2,5 g (+)-3-ethyl-3-(m-hydroxy-phenyl)-l-(prop-2-ynyl)-hexahydro-lH-azepin, /~a_7^ 4 + 33,3° (C = 2,4# i chloroform).

Analyse:

Fundet: C = 79,5#, H = 9,0#, N = 5,4# C17H23N0 kræver; C = 79,3#, H = 9,0#, N = 5,4#.

Eksempel 41.

(-)-3-Ethy1-3-(m-hydroxypheny1)-1-(3-methylbut-2-enyl)-hexahydro- -IH-azepin_

En blanding af 3,0 g af produktet fra eksempel 33, 2,0 g kaliumcarbonat og 2,2 g l-chlor-3-methylbut-2-en i 100 ml methyl-ethylketon omrøres og opvarmes ved 80°C i 14 timer. Den afkølede blanding filtreres derpå, filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk, og den tilbageblevne olie destilleres i vakuum (kogepunkt l80°C/5 x 10™^ mm Hg), hvorved der fås 2,2 g (-)-3-ethyl--3-(m-hydroxypheny1)-1-(2-methylbut-2-enyl)-hexahydro-lH-azepin, 141401 36 -51,7° (C = 2,4$ 1 chloroform).

Analyse:

Pundet: C = 78,8$, H = 10,2$, N = 4,9$ C19H29N0 kræver: C = 79,4$, H = 10,2$, N = 4,8$.

Eksempel 42.

(+) -3-Ethyl-3- (m-hydroxyphenyl) -1- (3-niethylbut-2-enyl) -hexahydro- _-lH-azepin _

En blanding af 2,19 g af produktet fra eksempel 34, 2,0 g kaliumcarbonat og 1,05 g l-chlor-3-methylbut-2-en i 50 ml methyl-ethylketon omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer. Den afkølede blanding filtreres derpå, filtratet inddampes til tørhed, remanensen opløses i 2 N saltsyre og vaskes med benzen. Den sure, vandige opløsning gøres basisk ved tilsætning af 2 N natriumhydroxid-opløsning, ekstraheres med ether, og den tørrede ekstrakt inddampes, hvorved der fås en tilbagebleven olie, der destilleres i vakuum (kogepunkt 240-245°C/5,42 x 10 ^ mm Hg), hvorved der fås 1,76 g (+)--3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-(2-methylbut-2-enyl)-hexahydro-lH--azepin, +54 (C = 2$ i chloroform).

Analyse:

Fundet: C = 79,7$, H = 10,4$, N = 5,1$ c19H29H0 kræver: C = 79,4$, H = 10,2$, N = 4,8$.

Eksempel 43.

(-)-l-Cyclopropylmethyl-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro- _-IH-azepin__ (a) En opløsning af 2,19 g af produktet fra eksempel 33 og 1,05 g triethylamin i chloroform behandles dråbevis med 1,06 g cyclopropanearboxylsyrechlorid, idet temperaturen holdes under 20°C. Reaktionsblandingen omrøres derpå ved stuetemperatur natten over, hældes ud i vand, det organiske lag skilles fra og vaskes med fortyndet saltsyre og vand. Inddampning af den tørrede chloroformopløsning giver 3,15 g olieagtig (-)-l-cyclopropylcarbonyl-3-ethyl--3- ( m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin.

(b) En opløsning af 3,45 g af ovennævnte olie i tør ether sættes til en omrørt suspension af 1,6 g aluminiumlithiumhydrid i 50 ml ether og opvarmes derpå under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen afkøles derpå, og komplekset sønderdeles ved tilsætning af 2 ml vand, 4 ml 2 N natriumhydroxid, og det udfældede uorganiske materiale fil- 37 U1401 treres fra. Inddampning af filtratet og omkrystallisation af remanensen fra benzen giver 1,75 g (-)-l-cyclopropylmethyl-3-ethyl--3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin med smp. 115-ll6°C og -34,7° (C = 2# i chloroform).

Analyse:

Fundet: C = 79,5$, H = 10,256, N = 5,256 ^18^27^ kræver: C = 79,1$, H = 10,0/6, N = 5» I56.

Eksempel 44.

(+)-l-Cyclopropylmethyl-3-ethyl-3-(rn-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH- _-azepin ____ (a) En opløsning af 3,5 g af produktet fra eksempel 34 og 1,65 g triethylamin i 40 ml chloroform behandles dråbevis med 1,68 g cyclo-propancarboxylsyrechlorid, idet temperaturen holdes under 10°C. Reaktionsblandingen omrøres derpå ved stuetemperatur i 2 timer, hældes ud i vand, det organiske lag skilles fra og vaskes med fortyndet saltsyre og vand. Inddampning af den tørrede chloroformopløsning giver 4,3 g olieagtig (+)-l-cyclopropylcarbonyl-3-ethyl-3-(m-hydroxy-pheny1)-hexahydro-lH-azepin.

(b) En opløsning af 4,3 g af ovennævnte olie i 80 ml tør ether sættes dråbevis til en omrørt suspension af 2,0 g aluminiumllthium-hydrid i 50 ml ether og opvarmes derpå under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen afkøles derpå, og komplekset sønderdeles ved tilsætning af 2,0 ml vand, 4,0 ml 2 N natriumhydroxid, og det udfældede uorganiske materiale filtreres fra, Inddampning af filtratet og omkrystallisation af remanensen fra benzen giver 1,3 g (+)-l-cyclopropyl-methyl-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin med smp. 117-ll8°C og £~ct_7^ +33° (C = 1% i chloroform).

Analyse:

Fundet: C = 79,4$, H = 10,156, N = 5,156

Cl8H27N0 kræver: c = 79,1$, H = 10,056, N = 5,156.

Eksempel 45.

(-)-3-Ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)—l(n-propyl)-hexahydro-lH-azepin

Omsætning af 3,0 g af produktet fra eksempel 33 med propyl-bromid i acetone indeholdende kaliumcarbonat på den i eksempel 37 angivne måde giver (-)-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-(n-propyl)-hexa-hydro-lH-azepin (kogepunkt 200-210°C/l,0 x 10-if mm Hg), -38° (C = 2$ i chloroform). Produktet krystalliseres fra benzen-petroleums- 141401 38 ether (kogepunkt 60-80°C), hvorved der fås 0,9 g farveløse rhomber, smp. 82-83°C, -38° (C = 2# i chloroform).

Analyse:

Pundet: C = 78,4.5$, H = 10,4#, N = 5,5# C17H27N0 ^cræver: C ~ 78,1#, H = 10,4$, N = 5,4$.

Eksempel 46.

(+)-3-Ethyl-5-(m-hydroxyphenyl)-1-(n-propyl)-hexahydro-lH-azepin

Omsætning af 5,0 g af produktet fra eksempel 34 med propyl-bromid i acetone indeholdende kaliumcarbonat på den i eksempel 37 angivne måde giver (+)-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-(n-propyl)-hexa-hydro-lH-azepin (kogepunkt 190-200°c/l,0 x 10-i|" mm Hg), +40° (C = 2$ i chloroform).

Produktet omkrystalliseres fra benzen-petroleumsether (kogepunkt 60-80°C), hvorved der fås 0,9 g, smp. 82-83°C, +38° (C = 2$ i chloroform).

Analyse:

Pundet: C = 78,5$, H = 10,6$, N = 5,5$ C17H27N0 kræver: c = 78,1$, H = 10,4$, N = 5,4$.

Eksempel 47.

(-)-l-Cyclopropylmethyl-3-ethyl-3-(m-acetoxyphenyl)-hexahydro-lH- _____-azepin_ 0,01 mol acetylchlorid sættes dråbevis ved 10-15°C til en omrørt opløsning af (-)-l-cyclopropylmethyl-3-ethyl-3-Cm-hydroxy-phenyl)-hexahydro-lH-azepin i 50 ml methylendichlorid og 2 ml tri-ethylamin. Reaktionsblandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur og henstår natten over. Efter udhældning i vand skilles det organiske lag fra, vaskes med vand, tørres derpå over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og olien omdannes til hydrochloridet ved opløsning i acetone og behandling med en opløsning af hydrogenchlorid i tør ether. Hydrochloridet fås i form af 1,2.5 g farveløse rhomber, smp. l64-l66°C, -28° (C = 2$ i vand).

Analyse:

Pundet: C = 68,5$, H = 8,7$, N = 4,1$ C20H29N02’HC1 c = 68,2$, H = 8,6$, N = 4,0$.

141401 39

Eksempel 48.

l-Cyclopropylmethyl-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH- _-azepln_ 2,42 g cyclopropancarboxylsyrechlorid sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 5 g 3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-aze-pin i 70 ml chloroform og 5 ml triethylamin, medens temperaturen holdes under 20°C. Når tilsætningen er afsluttet, omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i vand og det organiske lag skilles fra og vaskes med fortyndet saltsyre. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat, fjernes opløsningsmidlet, hvilket efterlader en remanens, som krystalliserer ved titurering med ether. Udbytte 5,5 g, smp. 129-131°C.

Analyse:

Fundet: C = 75.1$, H = 8,8$, N = 4,8$.

cl8H25N02 kræver: c = 75,25#,H = 8,8g, N = 4,9$.

4.0 g af det ovenfor fremstillede amid i vandfrit tetrahydro- furan sættes til en omrørt suspension af 1,1 g lithiumaluminium-hydrid i 70 ml vandfri ether. Når tilsætningen er afsluttet, opvarmes blandingen under tilbagesvaling i 3 timer og afkøles, og successivt tilsættes 1 ml vand, 2 ml 2 N natriumhydroxid og 2 ml vand. Det uorganiske materiale frafiltreres, og opløsningsmidlet fjernes, hvilket efterlader en farveløs olie. Olien opløses i isopropanol, og en ækvimolær mængde racemisk vinsyre tilsættes, og tartratet fås som farveløse rhomber. Udbytte 1,0 g, smp. 150-152°C.

Analyse:

Fundet: C = 62,1%, H = 7,9$, N = 3»1$

Cl8H25N0‘C4H6°6 kræver: c = 62,4#, H = 7»5$, N = 3,3$·

Eksempel 49.

3-Ethyl-3-(m-hydroxyphenyl·)-!-(prop-2-ynyl)-hexahydro-lH-azepin.

5.0 g 3-Ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin, 3,04 g 3-brom-l-propyn og 3>45 g vandfrit kaliumcarbonat i 80 ml tørt dimethylformamid omrøres sammen ved stuetemperatur i 24 timer.

Det faste stof frafiltreres, og dimethylformamidet fjernes ved formindsket tryk. Remanensen opløses i 2 N saltsyre og ekstraheres med ether. Det vandige lag gøres basisk og ekstraheres igen med ether. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat fjernes opløsningsmidlet ved formindsket tryk, og remanensen destilleres, hvilket giver U1401 et farveløst glas. Udbytte 3,9 g, kp. (= badtemperatur) 240-260°C ved 0,01 mm Hg.

Analyse:

Fundet: C = 80,0$ H = 9*1$, N = 5*3$ C-^H^NO kræver: C = 79,3%, H = 9,0%, N = 5,4$.

Eksempel 50· 3-Ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-(n-propyl)-hexahydro-lH-azepin 2,15 g 3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin, 1,35 g n-propylbromid og 2,0 g vandfrit kaliumcarbonat i en blanding af 60 ml tørt dimethylformamid og 40 ml tørt tetrahydrofuran opvarmes under tilbagesvaling i 14 timer. Efter fjernelse af fast stof oparbejdes reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 49* og remanensen destilleres, hvilket givet et farveløst glas. Udbytte 1,1 g, kp. 200--220°C ved 0,01 mm Hg.

Analyse:

Fundet: C = 78,4$, H = 10,7$* N = 5*1$ C17H27N0 kræver: C = 7δ,Χ$, H = 10,4$, N = 5*4$.

Eksempel 51« l-Allyl-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin.

6,0 g 3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin-hy-drobromld, 2,4 g allylbromid, 6,0 g vandfrit kaliumcarbonat og 80 ml acetone opvarmes under tilbagesvaling i 14 timer. Kaliumcar-bonatet frafiltreres, og acetonen fjernes ved formindsket tryk. Re-• manensen opløses i syre og ekstraheres med ether. Det vandige lag gøres basisk med ammoniak, og olien ekstraheres over i ether. Efter tørring fjernes opløsningsmidlet ved formindsket tryk, hvilket efterlader en olie, som behandles med ækvivalent mængde koncentreret hydrogenbromidsyre. Efter fjernelse af vandet ved formindsket tryk krystalliseres remanensen fra isopropanol-ether. Udbytte 5*5 g* smp. 168-169°C.

Analyse:

Fundet: C = 59,9$* H = 7,8$, N = 4,0$.

Cn„H r-NO.HBr kræver: C = 60,15$, H = 7,7$, N = 4,1$.

25 141401 41

Eksempel 52. .

3-Ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-l-('2-methylbut-2-enyl)-hexahydro-lH-_-azepln_____ 3-Ethy1-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-lH-azepin-hydrobromid, 1,82 g l-chlor-3-methyl-2-buten, 2,5 g vandfrit kaliumcarbonat, 0,1 g natriumiodid og l60 ml methylethylketon opvarmes under tilbagesvaling, med omrøring i 14 timer. Det faste stof frafiltreres, og det orga-t niske lag inddampes til en olie ved formindsket tryk. Remanensen opløses i 2 N saltsyre og ekstraheres med ether. Det vandige lag gøres basisk, og basisk materiale isoleres ved ekstraktion med ether. Efter tørring over magnesiumsulfat fjernes opløsningsmidlet,. og produktet destilleres, hvilket giver 2,3 g farveløs olie, kp. l80--190°C ved 0,01 mm Hg.

Analyse:

Fundet: C = 79,1$, H = 10,1$, N = 5,2$

CiqH2gN0 kræver: C = 79,4$, H = 10,2$, N = 4,9$.

Som angivet ovenfor har de omhandlede, hidtil ukendte forbindelser smertestillende virkning som vist ved standardforsøg på forsøgsdyr. Mange viser en smertestillende virkning, som svarer til virkningen af codeinphosphat, og synes ikke at skabe tilvænning og at være fri for visse uønskelige bivirkninger, der hyppigt forekommer ved smertestillende midler, såsom tendens til at forårsage konvulsioner og/eller konstipation.

Nedenstående tabeller opsummerer nogle af de farmakologiske forsøg, der er udført. Forbindelserne sorteredes, hvad angår smertestillende virkning ved en modifikation af "rottehaleslaget" ifølge D'Amour and Smith, J. Pharm. 72. : 74, 1941. Forsøgsmaterialet blev indgivet subcutant i et doseringsniveau på 25 mg/kg, og analgesi hos dyrene blev bestemt som en procentdel af den totale mulige analgesi, som kunne opstå i forsøgsperioden.

Tabel I

42 141401

Forbindelse Optisk % analgetisk reaktion hos rotter Opiumantago- fremstillet form på 25 mg/kg subcutant nistisk virk- . <20 20-29 30-39 40-49 50-59 ^60 ning på rotter ifølge eksem- c pel nr. _,_____ x| - +o) xx) - + 1 (e) (DL) + 2 (HBr-salt) (DL) + 2 (base) (DL) + 5 (DL) + + 6 (DL) + + 7 (DL) + 8 (DL) + 9 (DL) + 10 (DL) + + 11 (DL) + 12 (DL) + 13 (DL) + 14 (DL) + 15(a) (DL) + 15(b) (DL) + + 16 (DL) + 17 (DL) + 18 (DL) + 19 (DL) + 20 (DL) + + 21 (DL) + + 22 (DL) + + 23 (DL) + 24 (DL) + 25 (DL) + 26 (DL) + 27 (DL) + 28 .(DL) + + 33 (L) + 35 (L) + + 36 (D) + + 37 (L) + 38 (D) +°o) + 43 141401

Tabel I (fortsat)

Forbindelse Optisk % analgetisk reaktion hos rotter Opiumantago- fremstillet form på 25 mg/kg subcutant nistisk virk- ifølge eksem- <20 20-29 30-39 40-49 50-59 ^60 ning på rotter pel nr._;_ .

39 (L) + 40 (D) +°00) + 42 (D) + + 43 (L) + + 44 (D) + + 45 (L) + + 46 (D) + + 47 (L) + + 48 (DL) + + 49 (DL) + 50 (DL) + + . , 52 (DL) + + x) Ethoheptazin (kendt forbindelse) xx) Codeinphosphat (kendt forbindelse) o) 100 mg/kg subcutant oo) 1 mg/kg subcutant ooo) 12,5 mg/kg subcutant

Det vil af tabel I ses, at samtlige afprøvede forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er væsentligt kraftigere analgetisk virksomme end den beslægtede forbindelse ethoheptazin, når der tages hensyn til, at den kendte forbindelse er indgivet i en 4 gange så stor dosis.

Det vil endvidere ses, at en lang række af de afprøvede forbindelser udviser opiumantagonistisk virkning, hvilket indicerer, at de ikke vil skabe tilvænningsproblemer.

Tabel II sammenligner den analgetiske middeldosis (AD^g), den konvulsive middeldosis (CD5Q) og den dødelige middeldosis (LD^g) af visse forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse med de tilsvarende værdier for codeinphosphat og d-propoxyphen-hydro-chlorid. Ved disse forsøg blev forsøgsmaterialerne indgivet intra-peritonæalt til mus.

141401 44

Tabel II

CD50 ^50

Forsøgsmateriale AD^Q CD50 ^50 AD50 ^50

Codeinphosphat 25,5 Π2 127 4,39 4,98 d-Propoxyphen- -hydrochlorid 45»5 120 190 2,64 4,18

Produkt fremstillet iflg. eks. 2 25»5 28 95 1,10 .3»73 " " " " 7 22,8 53 150 2,32 6,58 " " " " 14 15» 92 x 61,25 x 3» 85 " " " " 16 37 x 140 x 3» 78 " " " " 18 40,1 50,4 127,3 1,26 3,18 " " " " 23 14,0 x 70 x 5,0 " " " " 28 12,0 70,0 70,0 5,8 5,8 x Intet tegn på konvulsive egenskaber.

En noget lignende sammenligning af disse forbindelsers anal-getiske og toksiske egenskaber på basis af oral indgivelse til mus vises i Tabel III.

Tabel III

CP50 LD50

Forsøgsmateriale A^50 ^50 ^50 A^50 ^50

Codeinphosphat 54 410 410 7,59 7,59 d-Propoxyphen- -hydrochlorid 125 - 285 2,28 2,28

Produkt fremstillet iflg. eks. 2 88 220 560 2,50 6,36 " " " " 7 65 240 530 3,69 8,15 " " " " 14 31,11 x 142,9 x 4,59 " 16 68 x 600 x 8,82 " " " " 18 160,3 254,6 >360 1,59 >2,24 x Intet tegn på konvulsive egenskaber 45 U1401

Det vil ses af ovenstående tabeller, at de her omhandlede forbindelser har meget kraftige smertestillende egenskaber, og at den smertestillende virkning nås hos i det mindste adskillige ved en dosering, der er meget mindre end de dødelige eller konvulsive doser.

Det har vist sig, at forbindelserne fremstillet ifølge eksemplerne 5, 6, 10, 20, 21, 22 og 28 også fremviser morphin-antagonistisk virkning. Dette er et stærkt tegn på, at sådanne forbindelser vil vise sig ikke at skabe tilvænning.

Det har længe været kendt, at mange smertestillende midler, f.eks. codein, har konstiperende virkning, og dette er sædvanligvis temmelig uønsket. Kvalitativt gælder, at d-propoxyphen har samme uønskede bivirkninger som codein. Der er blevet udført forsøg med et antal af de her omhandlede forbindelser ved to metoder for at vurdere denne virkning. Formindskelse i antallet af -ekskrementer fra individuelle rotter efter dosering med de her omhandlede forbindelser tages som et mål for konstiperende virkning. En alternativ metode, der er blevet anvendt, har været bestemmelse af'den hastighed, hvormed et indifferent, farvet stof (trækul) passerer gennem tyndtarmen efter dosering med forsøgsforbindelse. I alle sådanne forsøg, der er blevet udført, synes de her omhandlede, hidtil ukendte forbindelser at være mindre konstiperende end codein og d-propoxyphen.

Udover de ovenfor anførte forsøgsresultater har det også vist sig, at forbindelserne fra eksempel 36, 38, 40, 42 og 44, der alle er D-enantiomere, modvirker nogle af eller alle symptomerne på kraftig morphinforgiftning hos rotter, såsom åndedrætsdepression, hæmning af hornhinderefleks, muskelstivhed og formindsket motorisk aktivitet. Desuden har forbindelserne fra eksempel 35, 37, 39 og 43 (alle L-enantiomere) en større smertestillende aktivitet end de tilsvarende D-enantiomere (eksempel 36, 38, 40 og 44).

Forbindelserne fra eksempel 35» 36, 37 og 43 viser alle større aktivitet end pentazocin i et anti-konvulsionsforsøg på mus (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., (1957)» 729-731). Dette er et mål for kraftig smertestillende aktivitet.

Claims (1)

1. 46 1AU01 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af hexahydro-lH-azepin--forbindelser med den almene formel /CH—CH fH2 % o 1 _____χ --- \ J2. 0RX (I) r/ R hvor R1 betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med højst 6 carbonato-mer, en benzylgruppe eller en alkanoylgruppe med højst 6 earbonatomer, R betyder en alkylgruppe med højst 6 earbonatomer, κ betyder et hydrogenatom, en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med højst 6 earbonatomer, en cyclopropylmethylgruppe, en alkanoylgruppe med højst 6 earbonatomer, en alkoxycarbonylgruppe, hvis alkoxydel højst indeholder 6 earbonatomer eller en phenalkanoyl- med højst 6. earbonatomer i alkanoyIdelen, phenethyl- eller (3-benzoyl-ethylgruppe, idet hver af disse grupper kan være substitueret i benzenringen med op til 5 halogenatomer og/eller op til 5 alkyl-, alkoxy-eller halogenalkylgrupper med højst 6 earbonatomer, nitrogrupper, aminogrupper eller mono- eller dialkylaminogrupper, hvis alkylgrupper hver især højst indeholder 6 earbonatomer, og R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med højst 6 earbonatomer, eller syre-' additionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, kendetegnet ved, at a) en tetrahydro- eller hexahydroazepin med formlen /-γ1-1 N—-----— 1 2 hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger, X-Y betyder -N=CHR- eller R^N-C-, hvor R og R^ har de ovenfor anførte betydninger ir o