DK141532B - Fremgangsmaade til fremstilling af 21-hydroxy-16-pregnen-20-onderivater - Google Patents

Description

(¾) (11) FREMLÆGeELSESSKRIFT 1 41532 DANMARK (δυ ,nt 0, 3 c 07 J 13/00 t(21) Ansøgning nr. 1405/76 (22) IndtevsrWden 29· mar. 19^6 (23) Løbedsg 29- mST. T97^

(44) Ansøgningen fremlagt og . > , _.«A

fremlseggeisesekrtftet offentliggjort den 14. &ΡΓ · I 'JCM

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet togasnt fra dm

9. maj 1975* 2521231» M

- j - (71) SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT» Berlin und Bergfcamen, Muellerstrasse 1?Q-T78, 1 Berlin 65, BE.

(72) Opfinder: Robert Nlckolson, Marienfelder Allee 43/45, 1 Berlin 48» BE.

(74) Fuldmogtig under sagens behandling:

Firmaet Chas. Hude. _' (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 21 -hydroxy-16-pregnen-20-onderiva· ter.

Opfindelsen angår én særlig fremgangsmåde til fremstilling af 21-hydroxy-16-pregnen-20-onderivater med den almene formel I

CH,0R2 1 i n C=0 1 ^^ 2 hvor R er en methylgruppe eller en ethylgruppe, R er et hydrogenatom, en eventuelt med en hydroxygruppe substitueret lavere alkyl-gruppe eller en lavere alkanoylgruppe, og St betegner resten af ABC-ringen af en 19-norpregnan, der er mættet eller indeholder 1-4 strukturelt mulige dobbeltbindinger og om ønsket er substitueret i 6- 2 141532 og/eller 10-stillingen med methylgrupper og/eller i 3- og/eller 11-stillingen med hydroxygrupper, lavere alkoxygrupper, lavere acyloxy-grupper, nitriloxygrupper, oxogrupper, lavere alkylendioxygrupper, lavere alkylidendioxygrupper eller phenylendioxygrupper.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen får man ud fra let tilgængelige 17-ketosteroider i en 2-trinssyntese i meget gode udbytter de ønskede 21-hydroxy-16-pregnen-20-onderivater med den almene formel I.

Fra tysk patentskrift nr. 2154382 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af analoge forbindelser, hvor man går ud fra teknisk meget vanskeligt tilgængelige 17a-dihalogenacetyl-170-acyloxysteroider. Disse bliver i et teknisk vanskeligt gennemførligt reaktionstrin dehalogeneret partielt, og derpå bliver i et yderligere reaktionstrin under afspalt-ning af den 173-konfigurerede acyloxygruppe og halogenatomet Δ"-dobbeltbindingen indført.

I tysk patentskrift nr. 2256866 beskrives en fremgangsmåde, hvor 17-ketosteroidet omsættes med en a-lithiummonoalkylvinylether. Den således opnåede 17-hydroxy-20-methylenolether kan overføres i 17-hydroxy-20-keto-21-sulfonen, hvoraf sulfongruppen fjernes ved behandling med alu-miniumamalgam. Ifølge den i det tyske patentskrift nr. 2256866 beskrevne fremgangsmåde kan der altså kun indføres én 17-hydroxyprogresteron-sidekæde,og de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede 21-hydroxy-16-pregnen-20-onderivater kan kun fremstilles med stort teknisk besvær.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man kondenserer et 17-ketosteroid med den almene formel II

r1 h (ii) —

hvori R1 har ovennævnte betydning, og St' betegner resten af ABC-rin-gen af en 19-norpregnan, som er mættet eller indeholder 1-4 strukturelt mulige dobbeltbindinger og om ønsket er substitueret i 6-og/eller 10-stillingen med methylgrupper og/eller i 3- og/eller 11-stillingen med hydroxygrupper, lavere alkoxygrupper, lavere acyloxygrupper, nitril= oxy grupper, lavere-trialkylsilyloxygrupper, tetrahydropyranyloxygrupper, lavere alkyJ.endioxygrupper, lavere alkylidendioxygrupper eller phenylenxioxygrupper, med en lithiumforbindelse med den almene formel III

3 141532 Η--- ι---OR3 LT^^OR4 ^111^

hvori R^ og R4 hver betegner en lavere alkylgruppe eller sammen betegner en lavere alkylen- eller alkylidengruppe til forbindelser med den almene formel IV

OR4 OR3 iT 1 1

R ..-C “CH

,w’ st> i>—1 hvori St’, R1, R^ og R4 har ovennævnte betydning, og i vilkårlig rækkefølge hydrolytisk afspalter enolethergrupper R^ og/eller R4, eliminerer 17β-hydroxygruppen, fortrinsvis efter acylering,under dannelse af A3^-dobbeltbindingen og om ønsket afspalter tilstedeværende beskyttelsesgrupper.

Med en eventuelt i 3- og/eller 11-stillingen I resten St’ tilstedeværende alkoxygruppe skal fortrinsvis forstås en gruppe, som har 1-6 carbonatomer i alkoxygruppens alkylrest. Bgnede alkoxygrupper er f.ekfl. methoxygruppen, ethoxygruppen,propyloxygruppen, isopropyloxygruppen, butyloxygruppen, isobutyloxygruppen og den tertiære butyloxy gruppe.

Med en eventuelt i 3- og/eller 11-stillingen i resten St’ tilstedeværende acyloxygruppe skal fortrinsvis forstås en gruppe med 1-6 car benatomer i acylresten. Egnede acyloxygrupper er f.eks. formyloxygruppen, acetoxygruppen, propionyloxygruppen, butyryloxygruppen, trimethylacet*3 oxygruppen, den tertiære butylacetoxygruppe, pentanoy1oxygruppen og hexanoyloxygruppen.

Med en i resten St’ substitueret lavere-tri-alkylsilyloxygruppe skal fortrinsvis forstås en gruppe, som til enhver tid har tre ens alkylgrupper med 1-4 carbonatomer. Trimethylsilyloxygruppen foretrækkes specielt.

Med en eventuelt i 3- eller 11-stillingen tilstedeværende lavere alky= lendioxygruppe eller alkylidendioxygruppe skal fortrinsvis forstås en gruppe med 2-6 carbonatomer i alkylenresten. Egnede rester er f.eks. ethylendioxyresten, 1,3-propylendioxyresteil, 2-methyl-1,3-propylen= dioxyresten og 2,2-dimethylpropylidendioxyresten.

4 141532 Såfremt resten St' i 3-stillingen indeholder en fortrinsvis β-stillet fri hydroxygruppeV kan den i givet fald desuden have yderligere dobbeltbindinger i 5(6)- eller 5(10)- og/eller 9(11)-stillingen.

Såfremt resten St' i 3-stillingen har en af de ovennævnte forestrede eller forethrede hydroxygrupper, kan den desuden have yderligere dobbeltbindinger i 1,3,5(10)- og/eller 9(11)-stillingen eller i 2,5(10)-og/eller 9(11)-stillingen eller i 3- og/eller 5- og/eller 9(11)-stillingen.

Såfremt St'-resten i 3-stillingen har en af de ovennævnte ketalisere-de oxogrupper, kan den desuden have yderligere dobbeltbindinger i 5(6)— eller 5(10)- og/eller 9(11)-stillingen.

Når der fra 10-stillingen i resten St' ikke udgår nogen dobbeltbinding, har denne rest i ΙΟβ-stillingen et hydrogenatom eller en methylgruppe.

Med en alkanoylgruppe R skal fortrinsvis forstås en alkanoylgruppe med 1-6 carbonatomer (som f.eks. formylgruppen, acetylgruppen, pro= pionylgruppen eller butyrylgruppen).

Resterne R^ og R^ betegner hver en lavere alkyigruppe, som fortrinsvis indeholder 1-4 carbonatomer (som f.eks. methylgruppen,ethylgruppen, propylgruppen eller butylgruppen) eller R^ og R^ betegner sammen en alkylen- eller alkylidengruppe, fortrinsvis med 1-6 carbonatomer. Egnede alkylen- eller alkylidenrester er f.eks. methylenresten, ethylen-resten, ethylidenresten, 1,3-propylenresten, 1,1-propylidenresten, 2,2-propylidenresten, 1,1-butylidenresten, 2,2-butylidenresten, 2-methyl-1,3-propylidenresten og 2,2-dimethylpropylidenresten.

Med en eventuelt med en hydroxygruppe substitueret lavere alkyigruppe R skal forstås en gruppe, som er identisk med den lavere alkylrest R , eller som bliver dannet af en alkylenrest R3 og R4 ved hydrolyse 4 af -OR -bindingen.

5 141532

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er teknisk set væsentligt enklere at gennemføre end de kendte metoder til fremstilling af 21-hydroxy- l6-pregnen-20-onderivater med den almene formel I (DAS 2.154.392).

Det første trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres fortrinsvis på følgende måde:

Der fremstilles en opløsning af lithiumforbindelsen med den almene ftrrnel III, ved at en forbindelse med den almene formel V

H \ ^-OR4 1 (V) H ^ ^ OR3 X Λ hvori R og R har ovennævnte betydning, i et inaktivt opløsningsmiddel omsættes med en alkyllithiumforhindelae,og et 17-ketosteroid med den almene formel II får lov til at indvirke på den således opnåede opløsning.

Som alkyllithiumforbindelser egner sig fortrinsvis forbindelser, hvis alkylrester har 1-8 carbonatomer, som f.eks. butyllithium, sekundær-butyllithium eller specielt tertiær-butyllithium eller tertiær-åmyi= lithium.

Til dette reaktionstrin egner sig som inaktive opløsningsmidler f.eks. hydrocarboner (som pentan, hexan, cyclohexan, benzen eller toluen), ethere (som.diethylether, diisopropylether, dibutylether, glycoldi^ methylether, dioxan eller tetrahydrofuran) dipolære aprotiske opløsningsmidler (som dimethylformamid eller hexamethylphosphorsyretriamid), tertiære aminer (som trimethylamin, N-methylmorpholin eller Ν,Ν,Ν,Ν-tetramethylethylendiamin) eller blandinger af disse opløsningsmidler.

Det første trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres fortrinsvis ved en reaktionstemperatur fra -80°C til +50°C.

Det første trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver overraskende gode udbytter af forbindelser med den almene formel IV.

6 141532

Forbindelserne med den almene formel IV overføres i steroider med den almene formel I, idet man i vilkårlig rækkefølge hydrolytisk afspalter 3 4 enolethergrupperne R og/eller R og, fortrinsvis efter acylering,eli- 16 minerer 17β-hydroxygruppen under dannelse af Δ -dobbeltbindingen.

Den hydrolytiske afspaltning af enolethergrupperne R? og/eller R^ sker under sådanne betingelser,som sædvanligvis anvendes til spaltning af enolethere. Man kan således f.eks. omsætte enolethrene i et inaktivt vandholdigt opløsningsmiddel med mineralsyrer (som saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller perchlorsyre), sulfonsyrer (som methan= sulfonsyre eller p-toluensulfonsyre) eller stærkt sure carboxylsyrer (som oxalsyre eller trifluoreddikesyre) ved en reaktionstemperatur fra 0°C til 150°C, fortrinsvis ved 50°C til 120°C.

Som egnede inaktive opløsningsmidler anvendes til dette reaktionstrin f.eks. lavere alkoholer (som methanol, ethanol eller isopropanol), polære ethere (som dioxan, tetrahydrofuran, glycolmonomethylether eller glycoldimethylether), dipolære aprotiske opløsningsmidler (som dime= thylformamid, N-methylpyrrolidon, N-methylacetamid eller hexamethyl= phosphorsyretriamid), lavere carboxylsyrer (som f.eks. myresyre eller eddikesyre) eller blandinger af disse opløsningsmidler.

Ved hydrolysen dannes i et overraskende højt udbytte de tilsvarende 20- oxoforbindelser. Alt efter strukturen af det anvendte udgangsprodukt med den almene formel IV kan det dog forekomme, at de isomere 21- oxoforbindelser optræder i ringere mængder. Disse kan så isomeri-seres ved opvarmning i pyridin, lutidin eller collidin til de ønskede 20-oxoforbindelser.

Ved hydrolysen kan eventuelt i resten St’ tilstedeværende enolether-grupper, trialkylsilyloxygrupper, ketalgrupper, tertiære butyloxygrup-per, tetrahydropyranyloxygrupper eller estergrupper spaltes hydrolytisk og tilstedeværende dobbeltbindinger forskydes på kendt måde.

Alt efter valget af hydrolysebetingelser og strukturen af substituents ten R kan 21-etherforbindelsen fås under hydrolysen. Vil man opnå en fuldstændig hydrolyse af denne binding, er det hensigtsmæssigt at anvende sådanne forbindelser med den almene III som udgangsforbindelser, x 4 hvori R og R sammen betegner en alkylidengruppe. Ellers kan det også ofte være hensigtsmæssigt før spaltningen af begge enolethergrup- 3 4 perne R og R at acylere forbindelserne under samtidig ombytning af x ethergruppen R^ og at eliminere den acylerede 17β-hydroxygruppe under dannelse af ^-dobbeltbindingen.

7 141532

Principielt er det muligt til eliminering af 173-hydroxygruppen at anvende sådanne metoder, som på kendt måde anvendes til elimineringen af 17a-hydroxygrupper fra 17a-hydroxy-pregnan-20-onderivater.

Denne eliminering gennemføres fortrinsvis således, at man acylerer 17P-hydroxyforbindelseme og eliminerer 17P~acyloxygruppen.

Til acylering af forbindelserne kan der anvendes sådanne metoder, som sædvanligvis anvendes til acylering af tertiære hydroxygrupper. Acyle-ringen sker fortrinsvis, ved at man omsætter forbindelserne i et inaktivt opløsningsmiddel med de tilsvarende syrechlorider, syreanhydri-der eller blandede syreanhydrider (som f.eks. blandede anhydrider af carboxylsyrer med trifluoreddikesyre, methansulfonsyre eller p-toluensyre) i nærværelse af mineralsyre (som saltsyre, svovlsyre eller per= chlorsyre), stilfonsyrer (som f.eks. methansulfonsyre eller p-toluen= sulfonsyre), af stærkt sure carboxylsyrer (som f.eks. trifluoreddike-syre) eller af p-dimethylaminopyridin. Til acyleringen anvendes fortrinsvis sådanne syrechlorider eller syreanhydrider, som er afledt af alkancarboxylsyrer med 1-6 carbonatomer (som f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre eller smørsyre). Som egnede syrechlorider eller syreanhydrider skal f.eks. nævnes: Eddikesyre-myresyreanhydrid, ace= tylchlorid, acetanhydrid, eddikesyre-p-toluensulfonsyreanhydrid, ed= dikesyre-trifluoreddikesyreanhydrid, propionylchlorid eller butyry1= chlorid.

Til denne reaktion egner sig som inaktive opløsningsmidler f.eks. hydrocarboner (som benzen, toluen eller xylen), chlorerede hydrocar= boner (som methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, tetrachlor^ ethan eller chlorbenzen), ethere (som diethylether, dibutylether, dioxan, tetrahydrofuran eller glycoldimethylether), dipolære aprotiske opløsningsmidler (som acetonitril, dimethylformamid, N-methylpyrroli= don eller hexamethylphosphorsyretriamid), s^rfrehlorideme eller syre-anhydrideme selv eller de til disse forbindelser svarende carboxylsyrer eller blandinger af disse opløsningsmidler.

" \

Vil man acylere forbindelserne under samtidig ombytning af OK -gruppen, kan man eventuelt gennemføre dette, ved at man gennemfører den ovennævnte acylering f.eks. i nærværelse af carboxylsyre-p-toluensulfon= syreanhydrider og/eller i nærværelse af Lewis-syre, som f.eks. bortri= fluorid-etherat, bortrichlorid, bortribromid, ;)em(IIl)-chlorid, titan (iV)-chlorid eller zihkchlorid.

Ved acyleringen acyleres foruden 17P-hydroxygruppen også de øvrige 141532 8 frie hydroxygrupper (som f.eks. 21-hydroxygruppen).

Den efterfølgende afspaltning af 17P-acyloxygrupperne til Δ -steroiderne sker ligeledes ifølge i og for sig kendte arbejdsmetoder. Som foretrukket afspaltningsmetode skal f.eks. nævnes omsætningen af forbindelserne med alkalisalte af lavere carboxylsyrer, f.eks. natrium= acetat eller specielt kaliumacetat) i dipolære aprotiske opløsningsmidler (som dimethylformamid, N-methylpyrrolidon eller hexamethyl= phosphorsyretriamid ved en reaktionstemperatur på ca. 20°C til 150oC.

Efter endt afspaltning kan i steroidet tilstedeværende acyloxygrupper om ønsket ikke kun ved hjælp af den ovenfor skildrede hydrolysemetode, men også ved basebehandling afspaltes på i og for sig kendt måde. Som mulige hydrolyse metoder skal f.eks. nævnes hydrolysen med alkoho= liske alkalialkanolatopløsninger (som f.eks. natriummethylatopløsning eller natriumethylatopløsning) eller hydrolysen med vandig alkali= hydroxid-, alkalicarbonat- eller alkalibicarbonatopløsning (som f.eks. kaliumhydroxid-, kaliumcarbonat-, kaliumbicarbonat-, natriumhydroxideller natriumcarbonatopløsning) i nærværelse af lavere alkoholer, dipolære aprotiske opløsningsmidler eller chlorerede hydrocarboner (som methylenchlorid eller chloroform).

De 21-hydroxy-l6-pregnen-20-onderivater med den almene formel I er kendte værdifulde mellemprodukter til fremstilling af farmakologisk virksomme steroider.

De efterfølgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1, a) En opløsning af 10,0 ml absolut pentan, 10,0 ml absolut tetrahy= drofuran og 0,9 ml dimethoxyethylen afkøles til -35°C og hertil dryppes under Argon i løbet af 5 minutter 4 ml af en 2 molær opløsning af tertiær-butyllithium i hexan. Blandingen omrøres i 10 minutter ved -20°C og behandles med en opløsning af 400 mg 3-(2’-tetrahydropyranyloxy)-5-androsten-17-on i 5 ml absolut tetrahydro= furan. Reaktionsblandingen omrøres yderligere i 10 minutter og hældes i iskold fortyndet vandig ammoniumchloridopløsning^ekstraheres med eddikeester, hvorefter eddikeesterfasen vaskes, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Herved fås 360 mg 20,21-dime= 9 141532 thoxy-3- (2 * -tetrahydropyr anyloxy)-r7a-pregna-5,20-dien-17P-ol som råprodukt.

Råproduktet kan renses ved omkrystallisation fra ether. Det rene produkts smeltepunkt er 173,5-174°C.

b) En opløsning af 350 mg 20,21-dimethoxy-3-(2f-tetrahydropyranoyl= oxy)-17a-pregna-5,20-dion-17B-ol i 10 ml tetrahydrofuran behandles med 2,0 ml In HC1 og opvarmes i 2 timer til 50°C. Blandingen får lov til at afkøle og behandles med vandig natriumbicarbonatopløs-ning og ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridfasen vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Herved fås 320 mg 3β,173-dihydroxy-21-methoxy-17a-pregn-5-en-20-on som råprodukt,der efter omkrystallisation fra acetone/hexan smelte ved 164-165°C.

c) 250 mg 3β,173-dihydroxy-21-methoxy-17a-pregn-5-en-20-on opløses i 5,0 ml eddikesyre og 3,5 ml acetanhydrid,behandles med 0,01 ml 70?&Lg perchlorsyre og opløses i 20 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandles med vand og ekstraheres med methylen= chlorid. Methylenchloridfasen vaskes og inddampes i vakuum. Herved fås 210 mg 3P,170-diacetoxy-21-methoxy-27<x-pregn-5-en-20-on som råprodukt. Dette opløses uden yderligere rensning i 4,0 ml dimethyl= formamid, behandles med 350 mg vandfri kaliumacetat og opvarmes under Argon i 6 timer til 105°C. Blandingen hældes derpå i isvand og ekstraheres med eddikesyreethylester. Eddikeesterfasen vaskes, tørres over natriumsulfat, inddampes i vakuum og resten kromatogra-feres ved hjælp af hexan/acetone-gradienter over en kiselgelsøjle. Således fås 30-acetoxy-21-methoxy-5,l6-pregnadien-20-on med smeltepunkt 123-126,5°C (fra acetone/hexan) ; udbytte: 170 mg.

Eksempel 2.

a) 800 mg dioxol opløses i 25 ml absolut tetrahydrofuran, blandingen afkøles til -40°C og under Argon tildryppes en 2,0 molær opløsning af tertiær-butyllithium i 3,5 ml pentan og omrøres i 10 minutter ved -30°C. Blandingen behandles derpå med 500 mg af en opløsning af 3,3-ethylendioxy-5(10)-østren-17-on i 8,0 ml aboslut tetrahydro= furan. Derpå omrøres i 30 minutter ved -20°C og der syrnes forsigtigt med 2,5 ml 4n saltsyre og opvarmes 13 timer til 50°C. Reaktionsblandingen syrnes med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning ekstraheres med eddikeester og eddikeesterekstrakten vaskes, tørres 10 141532 og inddampes i vakuum« Således fås 435 mg 17β,21-dihydroxy-19-nor-17<x-pregn-4-en-3 , 20-dion som råprodukt, der efter rensning over en kiselgelsøjle ved hjælp af acetone/hexangradient smelter ved 155-157°C.

b) 400 mg 17P,21-dihydroxy-19-nor-17a-pregn-4-en-3,20 dion behandles med 6,0 ml iseddike, 3,0 ml acetanhydrid og 0,01 ml 70%ig perchlorsyre og opbevares i 3o minutter ved stuetemperatur. Blandingen fortyndes derpå med 20 ml methanol, behandles med 4,0 ml halvkoncentreret saltsyre og opvarmes i 5 minutter under tilbagesvaling. Den afkølede reaktionsblanding behandles med vand, ekstraheres med chloroform og chloroformekstrakten vaskes, tørres og inddampes i* vakuum. Således fås 345 mg 17P,21-diacetoxy-19-nor-17a-pregn-4-en-3,20-dion som råprodukt. Dette behandles uden yderligere rensning med 6,0 ml dime thylf ormamid og 450 mg vandfri kaliumacetat og opvarmes i 8 timer til 105°C. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel lb), og der fås 280 mg 21-acetoxy-19-nor-4,l6-pregnadien-3,20-dion, som efter omkrystallisation fra acetone/hexan smelter ved 167-170°C.

Eksempel 5.

a) Under de i eksempel 2a) beskrevne betingelser omsættes 750 mg 2,2-dimethyidioxol med 400 mg 3,5-ethylendioxy-5-androsten-17-on og efter oparbejdning fås 310 mg 17β,21-dihydroxy-17a-pregn-4-en-3,20-dion som råprodukt, b) Dette omsættes uden yderligere rensning og oparbejdes som beskrevet i eksempel 2b) og efter kromatografi af råproduktet over en kiselgelsøjle fås 21-acetoxy-4,l6-pregnadien-3,20-dionen med smeltepunkt 153-154°C. Udbytte: 150 mg.

Eksempel 4.

a) Under de i eksempel 2a) beskrevne betingelser omsættes 800 mg dioxan med 500 mg 3,3-ethylendioxy-5-androsten-17-on og efter oparbejdning fås 390 mg 17P-hydroxy-21-(2’-hydroxyethoxy)-17a-pregn-4-en-3,20-dion som råprodukt.

b) Dette behandles uden yderligere rensning med 20 ml methylenchlorid, 3,0 ml acetanhydrid og 50 mg bortrifluoridetherat (opløst i 1 ml 11 141532 methylenchlorid) og opbevares i 6 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældes derpå i isvand, ekstraheres med chloroform og chloroform-fasen vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Det således opnåede råprodukt opløses i 4,0 ml dimethylformamid, behandles med 350 mg vandfrit kaliumacetat og opvarmes i 6 timer til 105°C. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 3b) og således fås 21-acetoxy-4,l6-pregnen-3,20-dionen med smeltepunkt 152,5-153,5°C. Udbytte: 2 7 0 mg.

Eksempel 5.

250 mg 3,3(2',2'-dimethylethylendioxy)-5,9(ll)-androstadien-17-on omsættes under de i eksempel 2 beskrevne betingelser og således fås 21-acetoxy-4,9(ll),16-pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 130-131°C. Udbytte: 130 mg.

Eksempel 6.

250 mg 3P,17P-dihydroxy-21-methoxy-17a-pregn-5-en-3,20-dion behandles med 20 ml vandfri acetonitril og 1,2 g eddike syr e-p-toluensuli= fonsyreanhydrid og opbevares i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes derpå i vand, ekstraheres med chloroform, og chloroformfasen vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Resten opløses i 5 ml dime thylf ormamid, behandles med'400 mg vandfri kalium** acetat og opvarmes i 6 timer til 105°C. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 3b) og således fås 3β,21-diacetoxy-5,l6-pregnadien-20-on med smeltepunkt 149-151°C (fra acetone/hexan). Udbytte: 150 mg.

Claims (1)

12 141532 Pate n tkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af 21-hydroxy-l6-pregnen-20-on-derivater med den almene formel I ch2or2 r1 C-0 —1 1. hvori R betegner en methylgruppe eller en ethylgruppe, R betegner et hydrogenatom, en eventuelt med en hydroxygruppe substitueret lavere alkylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe, og St betegner resten af ABC-ringen af en 19-norpregnan, som er mættet eller indeholder 1-4 strukturelt mulige dobbeltbindinger og om ønsket er substitueret i 6- og/eller 10-stillingen med methylgrupper og/eller i 3- og/eller 11-stillingen med hydroxygrupper, lavere ålkoxygrupper, lavere acyloxygrupper, nitriloxygrupper, oxogrupper, lavere alkylen= dioxygrupper, lavere alkylidendioxygrupper eller phenylendioxy= grupper, kendetegnet ved, at man kondenserer et 17-ketosteroid med den almene formel II R1 0 rVS St' (II), \y—1 hvori R·*· har ovennævnte betydning, og St1 betegner resten af ABC-ringen af en 19-norpregnan, som er mættet eller indeholder 1-4 strukturelt mulige dobbeltbindinger og om ønsket er substitueret i 6- og/eller 10-stillingen med methylgrupper og/eller i 3- og/eller 11-stillingen med hydroxygrupper, lavere ålkoxygrupper, lavere acyloxygrupper, nitriloxygrupper, lavere-trialkylsilyloxygrupper, tetrahydropyranyloxygrupper, lavere alkylendioxygrupper, lavere alkylidendioxygrupper eller phenylendioxygrupper, med en lithium-forbindelse med den almene formel III