DK141624B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af morphinanderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af morphinanderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141624B DK141624B DK440172AA DK440172A DK141624B DK 141624 B DK141624 B DK 141624B DK 440172A A DK440172A A DK 440172AA DK 440172 A DK440172 A DK 440172A DK 141624 B DK141624 B DK 141624B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- give
- methanol
- ether
- Prior art date
Links
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical class C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 title claims description 7
- 229940051807 opiod analgesics morphinan derivative Drugs 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- STBZIDOIKQNFCQ-HSALFYBXSA-N oxilorphan Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CC1 STBZIDOIKQNFCQ-HSALFYBXSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 3
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 21
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 6
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZREGHPIWNOPAHK-IXDOHACOSA-N 14-hydroxy-3-methoxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@@]2(O)[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 ZREGHPIWNOPAHK-IXDOHACOSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- STBZIDOIKQNFCQ-NRRUETGQSA-N (1S,10S)-17-(cyclopropylmethyl)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-triene-4,10-diol Chemical compound OC=1C=CC=2CC3[C@@]4(CCCC[C@@]4(C=2C=1)CCN3CC1CC1)O STBZIDOIKQNFCQ-NRRUETGQSA-N 0.000 description 2
- NPKIPXIGRMJHLC-FGTMMUONSA-N (1S,9R,10S)-4-methoxy-17-methyl-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-trien-10-ol Chemical compound C1CCC[C@@]2(O)[C@]3([H])N(C)CC[C@@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 NPKIPXIGRMJHLC-FGTMMUONSA-N 0.000 description 2
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XADIGBMVBVZWQK-XOJKTNQZSA-N 8,14-epoxy-3-methoxymorphinan Chemical compound C1CCC2O[C@@]22[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 XADIGBMVBVZWQK-XOJKTNQZSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DTVODKGBEXBXFW-BHIFYINESA-N (-)-3-methoxy butorphanol Chemical compound C([C@@]12C3=CC(OC)=CC=C3C[C@@]3([C@@]1(CCCC2)O)[H])CN3CC1CCC1 DTVODKGBEXBXFW-BHIFYINESA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJZYCVSLQIWGJ-BAGYTPMASA-N n-cyclobutylcarbonyl-14-hydroxy-3-methoxymorphinan Chemical compound C([C@@]12C3=CC(OC)=CC=C3C[C@@]3([C@@]1(CCCC2)O)[H])CN3C(=O)C1CCC1 NNJZYCVSLQIWGJ-BAGYTPMASA-N 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000001304 sample melting Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
01) FREMLÆ8GEL8ESSKRIFT 1M624 DANMARK lntc|! c 07 D 221/28 (21) Ansøgning nr, 4401/72 (22) Indleveret den 6· SeP· 1972 1^1 (23) Løbedag 6· Ββρ. 1972 ν' (44) Ansøgningen fremlagt og „ fremlaggeleesskriftet offentliggjort den 1 2 · maj 19°0
DIREKTORAT^ FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begeeret fre den
8. sep. 1971, 178837, US
13. jan. 1972, 217633, US
(71) BRISTOL-MYERS COMPANY, J>^5 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, US.
(72) Opfinder: Irwin J. Pachter, 101 Woodberry Lane, Fayetteville, N.Y., US: Bernard R. Belleau, 1076 Chelsea Drive, Ottawa, CA: Ivo Monkovio, 44 des Acacias,"Oandiac, Quebec, CA.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Th. Ostenfeld Patent bureau A/s.__ (64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af morphinanderivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte morphinanderivater, der er nyttige som analgetika og/eller narkotiske antagonister.
(-)-14-Hydroxy-3-methoxy-N-methylmorphinan og derivater deraf er omtalt af Y.K. Sawa og H. Tada i Tetrahedron, 24, pp. 6185-6196. I dette skrift angives forbindelsen 14-hydroxy-3-methoxy-N-methylmorphinan at være fremstillet ud fra 14-hydroxydehydrothebainon, et opium alkaloid.
Beskrivelsen til USA patent nr. 3.166.559 omhandler forbindelser med den generiske formel: 2 141624 fssSJ \ A Ca'Phc ) HQ V og r^N-CH,
/Tvv \7~\ B
ro' r1 hvor R betegner et hydrogenatom eller en (lavere)alkylgruppe (f.eks. methyl, ethyl, propyl), betegner et hydrogenatom, en aryloxygruppe (f.eks. phenyloxy, naphthyloxy) eller substitueret phenyloxy eller substitueret naphthyloxy, hvor substituenten er (lavere)alkyl (f.eks. methyl, ethyl, propyl), (lavere)alkoxy (f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy), nitro eller amino, X betegner et hydrogenatom eller en hydroxylgruppe, og hvor der i formel B findes en eller to dobbeltbindinger i C-ringen.
I beskrivelsen til britisk patent nr. 1.028.407 omtales forbindelser med den generiske formel
r~ti-CH9-Y
ro' V
hvor R betegner en alkylgruppe, som ikke indeholder mere end S carbon-atomer (f.eks. methyl, ethyl, propyl), R* betegner et hydrogenatom eller en aryloxygruppe (f.eks. phenyloxy eller naphthyloxy), R" betegner en methylengruppe, en carbonylgruppe eller en ketaliseret carbonyl-gruppe (f.eks. ethylendioxymethylen eller diethoxymethylen), X betegner et hydrogenatom eller en hydroxylgruppe, og Y betegner en alkylgruppe med ikke mere end 5 carbonatomer (f.eks. methyl, ethyl eller propyl), en arylgruppe (f.eks. phenyl eller naphthyl) eller en aralkylgruppe, hvor alkylbestanddelen ikke indeholder mere end 5 carbonatomer (f.eks. benzyl eller phenethyl), hvilke forbindelser udviser forskellige farmakologiske aktiviteter, såsom analgesisk aktivitet, antitussiv aktivitet og anti-inflammatorisk aktivitet.
3 14162Λ
Den foreliggende opfindelse angår nu en analogifremgangsmåde til fremstilling af morphinanderivater med formlen: nfif
U
hvor R1 betegner -CH2-CH=CH2, -CH2~-<] eller -CH2 “O , R2 betegner H eller alkyl med 1-6 carbonatomer eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man A) omsætter en forbindelse med formlen:
. f~~INH
,nÆ> (II) u 2' hvor R betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, med et alkylerings-eller acyleringsmiddel med formlen: W- z - x hvor W betegner en gruppe i form af -CH=CH2,-<^] eller-^^> , z be-
It tegner carbonyl (-C-) eller -CH2-, og X betegner chlor, brom eller iod, i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en organisk tertiær amin til dannelse af en forbindelse med formlen: z ’w R20''k^iJv‘)K (III) u 2' hvor R , Z og W har den ovennævnte betydning og 4 141624 o
II
B) såfremt Z betegner carbonyl (-C-)omsætter forbindelsen (III) med lithiumaluminiumhydrid i et inert organisk opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen:
-N-CHg-W
fT I A0Ii CIV) R^o ·,
U
21 hvor R og W har den ovenfor angivne betydning, eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf, hvorefter man, om ønsket spalter etherfunktionen i forbindelse (IV) · ved behandling med hydrogenbromidsyre, bortribromid eller pyridinhydrochlorid til dannelse af forbindelsen med formlen: -N-R1 θβ °Η fu) HO *i u hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.
De omhandlede forbindelser med den almene formel (I) har uventet vist sig at være værdifulde som analgetika og/eller narkotiske antagonister.
Det foretrækkes, at o f 1. R i trin A betegner methyl, det inerte organiske opløsningsmiddel er methylenchlorid, dichlorethan eller en (lavere)alkanol, den organiske tertiære amin er pyridin eller triethylamin, og reaktionen udføres ved en temperatur i intervallet fra ca. 15°C til ca. tilbagesvalingstemperatur, eller 2. det organiske opløsningsmiddel i trin A er methanol, ethanol, n-propanol eller isopropanol, den tertiære amin er triethylamin, og reaktionen udføres ved ca. tilbagesvalingstemperatur i fra ca. 5 til ca. 20 timer.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indeholder morphi- nanbasiskernen, som nummereres og angives ved følgende planformel: 5 U1624 ΙιίΆ* 5
Skønt der er tre asymmetriske carbonatomer (markeret med stjerner) i morphi-nanmolekylet, er kun to diastereoisomere (racemiske) former mulige, fordi iminoethanosystemet knyttet til stilling 9.og 13, geometrisk er bundet til en cis-(1,3-diaksial)-fusion. Disse racemater kan derfor kun afvige ved ringenes B og C samlingspunkt med andre ord ved konfigurationen af carbonatom 14. Den eneste variable vil være cis- og transforbindelsen imellem 5 (13)- og 8 (14)-bindingerne (Analgetics, Ed. George de Stevens, Academic Press, New York, side 137 (1965). Når 5 (13)- og 8 (14)-bindingerne indbyrdes er i transstilling, har man forbindelser, der almindeligvis betegnes som "isomorphinaner". På den anden side har man, når 5 (13)- og 8(14)-bindingerne indbyrdes er i cis-stilling, forbindelser der almindeligvis betegnes som "morphinaner". Anvendelsen af en grafisk angivelse har til hensigt at indbefatte den dl-raceraiske blanding og de adskilte d- og 1-isomere deraf.
Betegnelsen "farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt" har til hensigt at indbefatte alle de uorganiske og organiske syresalte af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, hvilke salte almindeligvis anvendes til fremstilling af ikke-toxiske salte af farmaceutiske præparater indeholdende aminfunktioner. Belysende eksempler på sådanne salte er salte dannet ved at blande forbindelsen med formel I med saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, phosphorsyrling, hydrogenbromid-syre, maleinsyre, æblesyre, ascorbinsyre, citronsyre eller vinsyre, pamoinsyre (pamoic acid), laurinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, oliesyre, myristinsyre, laurylsvovlsyre, naphthalinsulfonsyre, linolsyre eller linolensyre og lignende.
6 14TS24 I det foreliggende betyder betegnelsen "inert organisk opløsningsmiddel" et organisk opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen, således at det fremkommer uomdannet fra reaktionen. Sådanne opløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, tetrachlormethan, benzen, toluen, ether, ethylacetat, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylacetamid, dimethylforamid og lignende, når der anvendes et syrehalogenid. Når der udføres en alkyleringsreaktion kan det benyttede inerte opløsningsmiddel også indbefatte (lavere)alkanoler, såsom methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol og lignende. Betegnelsen "organisk tertiær amin" betyder en som protonacceptor ved alkylerings-og acyleringsreaktioner almindeligt anvendt tertiær amin. Sådanne aminer er tri(lavere)alkylaminer, f.eks. trimethylamin, triethylamin og lignende, pyridin, dimethylanilin, N-methylpiperidin og lignende.
Udgangsmaterialet morphinaner med formel (II) kan fremstilles på følgende måde: Man A) omsætter en forbindelse med formlen: •2Jl ju« Jl (v) ? hvor R' betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, med trifluoreddike-syreanhydrid eller trifluoracetylhalogenid, hvor halogenidet er chlor, brom eller iod, i et inert organisk opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen: COCF-j ftXJu 2 hvor R' har den ovennævnte betydning.
B) epoxidiserer forbindelse (VI) med en perbenzoesyre i et inert organisk opløsningsmiddel ved fra ca. 10°C til ca. 40°C til dannelse af en forbindelse med formlen: 7 141624 iFo tvn) 2 hvor RT har den ovennævnte betydning, C) deacylerer forbindelse (VII) ved behandling med natrium-borhydrid i en (lavere)alkanol til dannelse af en forbindelse med formlen: CVHI) 2 hvor Rf har den ovennævnte betydning, og D) omsætter forbindelse (VIII) med lithiumaluminiumhydrid ved forøget temperatur i et inert organisk opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen: <"> u 2 hvor R’ har den ovennævnte betydning.
Acyleringsmidlet i trin A) er fortrinsvis trifluoreddikesyre-anhydrid, og det inerte organiske opløsningsmiddel er fortrinsvis ether, dioxan eller tetrahydrofuran, især tør ether, i trin B) er perbenzoesyren fortrinsvis m-chlorperbenzoesyre, som anvendes i et molært overskud på ca. 101 i methylenchlorid eller dichlorethan ved ca. stuetemperatur, i trin C) er den (lavere)alkanol fortrinsvis methanol, ethanol, n-propanol eller isopropanol, især absolut ethanol, i hvilket trin der anvendes en temperatur ved ca. tilbagesvalingstemperatur i fra ca. 3 til ca. 10 minutter, og i trin D) er det organiske opløsningsmiddel fortrinsvis ether, dioxan eller især tetrahydrofuran, i hvilket trin der anvendes en temperatur ved ca. tilbagesvalingstemperatur i fra ca. 10 til ca. 60 minutter, fortrinsvis ca. 15 minutter.
U1&24 8
Udgangsmaterialerne med formel (V) kan fremstilles ved en fremgangsmåde, hvor man A) dehydrerer en forbindelse med formlen: ^ι^-^Γί-οο2κ10 , [ f βΟ, ΛΤΥΊ 2 10 hvor R* har den ovenfor anførte betydning og R betegner (lavere) alkyl, med et dehydreringsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen: rf% rø • ^
. I
2 10 hvor R* og R har den ovennævnte betydning, og B) hydrolyserer forbindelse (X) ved behandling med et alkali-metalhydroxid i en højtkogende alkanol med 6 til 12 carbonatomer ved en temperatur ved ca. tilbagesvalingstemperatur.
I trin A) er dehydreringsmidlet fortrinsvis POCl^, thionylchlorid eller KHSO^, i en tertiær amin i form af pyridin, n-methylpiperidin, triethylamin eller N,N-dimethylanilin, og hvor • 2 R betegner CH^, ligger temperaturen fortrinsvis i intervallet fra ca. 15°C til ca. 40°C, og i trin B) er hydroxidet fortrinsvis natrium- eller kaliumhydroxid.
Det er i teknikken velkendt, at det er muligt for nogle narkotiske analgetica forbindelser at besidde både agonistiske og antagonistiske egenskaber. En agonist er en forbindelse, som efterligner et narkotisk analgeticum og besidder analgetiske egenskaber. En antagonist er en forbindelse, som modvirker de analgetiske og euphoriske egenskaber hos et narkotisk analgeticum. Det er muligt for en forbindelse at besidde begge egenskaber. Et godt eksempel på en sådan forbindelse er cyclazocin.
9 U1624
Hydrochloridsaltene af forbindelse (18 ), (19.), (19 a), (19 b) og ( 21) (se eksemplerne nedenfor) afprøvedes in vivo til bestemmelse af deres agonistiske og/eller antagonistiske egenskaber.
Af den efterfølgende tabel fremgår resultaterne af afprøvningerne. Sammenligningsforbindelserne er pentazocin: 2-dimethylalkyl-5,9-dimethyl-2,-hydroxybenzomorphan, nalorphin: 7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol, levallorphan: 17-allyl-morphinan-3-ol, cyclazocin: 2-cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-2'-hydroxybenzomorphan og naloxon: 17-allyl-4,5a-epoxy-3-14-dihydroxy-morphinan-6-on. De angivne talværdier er det antal mg/kg legemsvægt af forbindelsen, som frembringer en agonistisk eller antagonistisk virkning hos 50¾ af de mus og rotter, som anvendtes ved afprøvningen (ed50).
s 10 i *9*1624 zL. · c ffl H M) · \0 Is U f4 Λ
OdtOvO CS O LO ^ * ** O OQ> 8>* ° - * ^ > ' Gi <5} ^ « CO £ £ .
52 G ~ ^,] ® u o Sn CH o »4
C Λ A Ή UO
•5 O * g®
Lj4 4J ·» ^ r-r μ +j t^oo to t'* ® °° ' OO ·ι-4 O CM Γ-- LO σι too r4 · O 4-*
Sf-t L) O O O tO O tOO O O d ® W H » . - ·. CM - - IO - - " - d "d r4 do tn o or-oor-too 00 +-> o tn S 3- ri O in O r4 .5 3 Λ /-Λ £S S *® g d < /-< utj "5 g .LO M4 * * -Γ+ •H /y» o CM \D 3" ! I O tOr-4 n C60U1U1 *> Q, 0 . - «Ir-f * * tn ft· o o “ a m Mtn
3 U * 9 1 s s |S
+j « nS S 1/5 >t B
ui o c tao o bo
5 ° G o Λ £ w A
r; .Lfl CM LO O CM 3“ Ά !-4Βί
O O i-» O I rf ι-f Ό N r-tO ICO. r~\ LO ' H
b<) . - «.LO«» ~ ’'N * * _® nj tn O O O O r-4 O O O O CJ ι-4 C-d _ jj ")|| 5-* . v_j .r+ E-t 'T a <" ø tn Λ on 5 bO d ft · SP ^ (3 bo O ft 1-4 C .rt AJ Λ o +4 . d ft β ft
bo . >0 Ί· o 00 Ό bp W X
& om oitnvOr-frMoo cn m ·η SO^WW
W · t—i «-4 fvl Γ-3 Γ-+ CM r-+ U S Co
o «, “ * * ; a I
LO ø ® o TJ · Q Cir-t +-> ft r4rl □ ort τ> o 'd d o !* - ί -s i ss
μη At ft «S
0¾ S O 44 μ μ g (j · <9· r4 40 CM Ø g *3 t)4 d s. £4 M 3 CM OOO N w CM ft >> f* Λ X £ . - . 3- - « co - » - <H X d bOft O 03 U) O O i”· tO 1-4 i—4 r-4 O i—40 d O At 3 , O S *rt · Ξ d Π3 <D d^o g -r4 0 ft At S 3 S 44 ft - 2 O* -3 ·
H r4 +4 .O
>» *3 d · β *3 -ft 0< o o i-t o d cn At . cm io 00 4 r- - rd .¾ At tn « Q oj I |ρ4γ4Όι-4Ι 3-1 ft g 0 -3 d bd m <Dr4tno rr , v C« ft <44 0 tn .5 ri It · tH ® btli d O [S HH® g o i 1 μ ν-< ø tn d ft tj.ri tn tn tu 1^· t—t 44 d .ri 3 >Γ4 ·Η t—t LO d 1) d bfl l, o* tn 4-> tn 1-40 Λ 44 o r-l 44044 tJOO dr4-rtd L{ X bO'd/—> bo -43/-( 44--/,0 r4 ® * tn dr4 · A d *|4 /—« 1-4 d B 3 'n
•Η ® M 4 44 0 r4 -A ίϊ-g® »i® ? θ iu I
4JXd WS'rtWS *d 5-4 CMJ-tdt44Al tn ft.rt «d di 4J »d id m 3 ®tJ 4 -Ar^4J44d -Hid •r344At'd44 3- +4 A< 3- cn tn tn dol'd u (Jin d ljin o n oo tn d o ai tu o>*h o tn ή · 0)0 0ο·>σ)«·>ΐΛβθ)·>ο tn 3 f4 m tn a W3t4 tn 10^1M0^33-Or4l00r4at+03- r-t-rt O O r4f4 <1s> 1W n ^ Λ H ^ Ά&
tn « ø ø. tn^-J
T) LO > 1>; TJ
do O O; d · 0 -4 -4 d tn 63 ® ®- 6® μ 0 S S 54*3 ø o S tn tn o o rrt d CW -r4 -H tt-j d d »a d ft ® •H d rd d «*>· O ?. s! JS ·Η d ft *3 o · bO bi o tn μ υ-μμ u lOtAddiobo o o At o od m Mftr4 mo d -3 d d 3-4 ø d μ r4 d X Wrt < C W tn > d jo 44 o d ” —4 o μ£ 3' 3 S n ® « o « ·· · · · ftM rHlHMNft2:Al UZ Al cm to 3- 11 141624
Det fremgår tydeligt af afprøvningen, at forbindelserne (19) (19a)og (21) besidder svag subkutan analgetisk virkning, men er relativt kraftige parenterale antagonister. Samtidig udviser forbindelse (18) kraftig analgesi, men svag antagonisme ved parenteral indgivelse.
De kraftigste narkotiske antagonister ifølge tabellen er^-3,14-dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (19 a). Forbindelsen er aktiv både oralt og parenteralt. Det normale parenterale dosisinterval for voksne mennesker ligger fra ca. 0,25 til 10 mg tre til fire gange pr; dag. Oralt ligger dosen i intervallet fra ca. 2 til ca. 50 mg tre eller fire gange pr. dag.
Det har været angivet i litteraturen, at forbindelsen haloperidol, 4/4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperiding7-4'-fluorbutyrophenon (Merck Index, 8th Edition, side 515) har fundet nogen experimentel anvendelse ved afbødningen af narkotikamisbrug-abstinenssymptomer. Det kan derfor være ønskværdigt at kombinere haloperidol med de ifølge opfindelsen fremstillede narkotiske antagonister, især^-3,14-dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan til dannelse af et produkt, som ikke kun modvirker narkotikamisbrug, men samtidig tilvejebringer støtteterapi i fravær af opiater.
Haloperidol indgives almindeligvis oralt i en mængde på fra 0,5 til 5,0 mg to eller tre gange daglig afhængende af sygdomsgraden. En dosis haloperidol i dette interval vil blive indgivet samtidig med en effektiv dosis af den narkotiske antagonist til frembringelse af det ønskede resultat.
Andre kombinationer vil indbefatte de narkotiske antagonister i kombination med beroligende midler, såsom chlordiazepoxid og diazepam, eller phenathiaziner, som chlorpromazin, primazin eller methotrime-prazin.
Fremstilling af udgangsmaterialer 3,4-dihydro-7-methoxy-2,2-tetramethylen-l(2H)-naphthalenon (2) 12 U162Å
En nitrogenatmosfære opretholdtes under hele den følgende omsætning. Til en omrørt og til tilbagesvaling opvarmet suspension af 12 g (0,5 mol) natriumhydrid i 100 ml tør benzen sattes i løbet af 30 minutter 16,6 g (0,2 mol) vandfri t-amylalkohol. Reaktionsblandingen omrørtes og tilbage-svaledes i 15 minutter og derpå tilsattes dråbevis en opløsning af 35,2 g (0,2 mol) 7-methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon i 100 ml tør benzen. Efter yderligere 15 minutter, tilsattes 54,0 g (0,25 mol) 1,4-dibrombutan i løbet af et tidsrum på 15 minutter efterfulgt af 100 ml tør benzen. Den resulterende reaktionsblanding omrørtes og til-bagesvaledes i 50 timer. Den afkøledes så, vaskedes to gange med vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og koncentreredes ved formindsket tryk. Den residuale gule olie opløstes i 400 ml petroleumsether (kogepunkt 30-60°C), behandledes med trækul, filtreredes, og opløsningsmidlet afdampedes. Den resulterende klare lysegule olie (45,7 g) destilleredes ved formindsket tryk, og fraktionen kogende ved 120-123°C/ 0,05 mm Hg opsamledes. Denne fremgangsmåde gav 29,4 g (65%) farveløs spiroketon (2).Det infrarøde spektrum (IR) og det kernemagnetiske resonansspektrum (NMR) stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for C. 78,22; H. 7,88.
Fundet: C. 77,96; H. 7,93.
l-hydroxy-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-tetramethylen-l-naphtha- lenacetonitril (5)
CN
Til en omrørt opløsning af 13,8 ml (0,022 mol) 1,6 M n-butyllithium i hexan ved -80°C under nitrogen sattes hurtigt 13,8 ml vandfri tetra-hydrofuran (THF) øjeblikkeligt efterfulgt af en opløsning af 0,82 g (0,02 mol) acetonitril i 20 ml THF, som tilsattes i løbet af 7 minutter. Efter omrøring i 1 time ved -80°C, behandledes den resulterende hvide suspension i løbet af 5 minutter med en opløsning af 4,60 g (0,02 mol) spiroketon (2)i 20 ml THF. Kuldebadet fjernedes, og opløsningen omrørtes i 10 minutter, før den udhældtes i isvand syrnet med saltsyre.
13 141624
Lagene adskiltes, og det vandige lag ekstraheredes med tre 25 ml portioner benzen.
Efter tørring over vandfri natriumsulfat, opnåedes ved afdampning af opløsningsmidlet og omkrystallisation af det resterende faststof i chloroform 4,4 g (801) hvidt faststof(3) , smeltepunkt 140-142°C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
s
Analyse beregnet for 75,24; H. 7,80; N. 5,16.
Fundet: C. 75,12; H. 7,91; N. 4,89.
1-(2-aminoethyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-tetramethylen-1-naphthol (4)
Til en omrørt suspension af 0,57 g (0,015 mol) lithiumaluminium-hydrid i 20 ml vandfri tetrahydrofuran (THF) under nitrogenatmosfære sattes en opløsning af 2,71 g (0,01 mol) forbindelse (3). i 20 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur (r.t.). Den afkøledes så og behandledes med 0,6 ml vand efterfulgt af 0,6 ml 5N natriumhydroxid og til slut 1,8 al vand. Det uorganiske materiale frafiltreredes og vaskedes grundigt med ether. Filtratet ekstraheredes med to 15 ml portioner IN saltsyre. Ekstrakten blev gjort basisk med vandig ammoniak, og den frie base optoges i ether.
Efter tørring over vandfrit natriumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet, opnåedes 2,2 g lysegul olie (4). Den omdannedes til oxalat-saltet i acetone og rekrystalliseredes i methanol. Denne fremgangsmåde gav 2,9 g (761) hvidt faststof indeholdende 1 mol krystallisations-methanol, smeltepunkt 178-180.
Ved et andet eksperiment opnåedes forbindelse (4) ud fra forbindelse (2) uden isolering af forbindelse (3) , som følger: 4,6 (0,02 mol) spiroketon(2) i 20 ml tetrahydrofuran omdannedes til nitrilen (3) i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne' fremgangsmåde. Til den resulterende kolde opløsning (-80°C) af forbindelse 14 utm (3) sattes 1,14 g (0,03 mol) lithiumaluminiumhydrid i små portioner. Efter fuldførelse af tilsætningen, omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 4 timer. Efter oparbejdning som ovenfor, opnåedes 5,7 g (75¾ total) af oxalatsaltet af forbindelse (4¾ smeltepunkt 179-180°C. Ved begge fremgangsmåder stemte IR- og NMR-spektrene overens med det ønskede produkt.
Analyse beregnet for (*17^25^2*CH^OH: C. 63,31; H. 7,70; N.3,69. Fundet: C. 63,41; H. 7,43; N.3,79.
4a-(2-aminoethyl)-1,2,5,4,4a,9-hexahydro-6-methoxyphenanthren (5) ®3oA[0|
Metode A:
Forbindelse (4) /1,50 g (0,00548/7 (fri base frigjort fra 2 g oxalatsalt) i 5 ml ether behandledes med 1,5 ml koncentreret HC1 under nitrogenatmosfære ved 55°-60°C i 5 timer. Til den afkølede blanding sattes i rækkefølge 10 ml ether og 10 ml vand. Efter omrystning, adskiltes de to lag. Det sure lag blev gjort alkalisk med vandig ammoniak og ekstraheredes med ether. Etherlaget tørredes (K^CO^) og koncentreredes til dannelse af 1,30 g lysegul olie(5). Den omdannedes til et oxalatsalt i acetone. Krystallerne frafiltreredes og vaskedes med en lille mængde methylenchlorid. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Udbytte 1,7 g (961) hvidt faststof, smeltepunkt 18743°C.
Analyse beregnet for C/^NO.c. 65,69; H. 7,25; N. 4,03.
Fundet: C. 64,44; H. 7,47; N. 4-,43.
Metode B: 120 g af oxalatsaltet af forbindelse (4) opslæmmedes i 700 ml vand og dertil sattes 400 ml benzen og 60 ml koncentreret ammoniak. Blandingen omrørtes, indtil al faststoffet var forsvundet (ca. 15 minutter), og derpå adskiltes lagene. Det vandige lag ekstraheredes med 15 U1S24 yderligere 100 ml benzen, og de kombinerede benzenlag rystedes med 200 ml mættet natriumchloridopløsning, filtreredes over °S ^on" centreredes i vakuum. Den residuale olie (ca. 90 g) opløstes i 300 ml ether i en 1 liter rund kolbe, og under afkøling med et is-vandbad og omskvulpning tilsattes omhyggeligt 90 ml koncentreret HC1 og derpå tilbagesvaledes forsigtigt på dampbad i 3 timer i et lukket system under anvendelse af en oliebobler. Lagene adskiltes så, og til det vandige lag sattes 150 ml vand. Efter afkøling frafiltreredes faststoffet og vaskedes med 50 ml acetonitril til dannelse af 80-85 g af HC1-saltet. Fra moderluden kan en yderligere høst af produktet opnås ved frigørelse af den frie base og gentagelse af den ovenstående HC1-behandling. Produktet rekrystalliseredes som hydrochloridet i methanol-ether, smeltepunkt 135°C (dekomponering).
Analyse beregnet for C^y^jNO.HCl.CHjOH: C,66,34; H. 8,66; N. 4,29. Fundet: C. 66,34; H. 8,02; N. 4,46.
4a-[2-(ethoxycarbonylamino)-ethyl]-1,2,3,4,4a,9-hexahydro-6-methoxy-phenanthren (6) fQj |) HHCOfcEt
Til en omrørt opløsning af 51,4 g (0,2 mol) amin (5)og 19,75 g (0,25 mol) pyridin i 200 ml methylenchlorid sattes dråbevis 27,125 g (0,25 mol) ethylchlorformiat ved is-vandbadtemperatur (5-10°C). Efter omrøring i 10 minutter ekstraheredes opløsningen med 100 ml fortyndet saltsyre efterfulgt af 100 ml vand. Methylenghloridopløsningen tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes til dannelse af en olie, som opløstes i en ether-petroleumsetherblanding og filtreredes igennem en celit-trækulblanding til dannelse af en lysegul olie i kvantitativt udbytte (65,8 g). IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for ^g^yNO^: C. 72,9; H. 8,26; N. 4,25.
Fundet: C. 72,71; H. 8,27; N. 4,25.
16 utm 10,10a-a-epoxy-4a[2- (ethoxycarbonylamino)-ethyl] -1,2,5,4,4a,9,10 , 10a-octahydro-6-methoxyphenanthren (7)
Til en omrørt og afkølet (5-10°C) opløsning af 65,8 g (0,2 mol) af forbindelse(6) i 150 ml methylenchlorid sattes i små portioner 25 g (0,22 mol) 55! m-chlorperbenzoesyre. Den resulterende blanding fik lov at stå ved stuetemperatur i fem timer. Efter filtrering vaskedes filtratet med en 10! natriumsulfitopløsning, indtil en prøve for peroxider med iod-stivelsespapir var negativ. Opløsningen vaskedes så med en 5! vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og til slut med vand og en mættet natriumchloridopløsning. Efter tørring over vandfri natriumsulfat, inddampedes methylenchloridopløsningen i vakuum. Den residuale gule olie optoges i ether, og den resulterende opløsning fortyndedes med petroleumsether. Den tågede blanding filtreredes igennem en celit-trækulblanding og inddampedes til tørhed til dannelse af en olie i en mængde på 65,8 g (95,4!). IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for ^20^27^41 C. 69,50; H. 7,88; N. 4,05.
Fundet: C. 70,10; H. 7,97; N. 3,97.
N-ethoxycarbonyl-14-hydroxy-3-methoxyisomerphinan (8) XOTho£| 141624 17
Den følgende omsætning udførtes under en nitrogenatmosfære. Til en omrørt og til tilbagesvaling opvarmet suspension af 1,76 g (73,34 mmol) natriumhydrid i 200 ml tør benzen sattes en opløsning af 5,87 g (66,67 mmol) tør t-amylalkohol i 50 ml tør benzen. Da hydrogenudviklingen var taget af (ca. 15 minutter) tilsattes i løbet af 4 timer dråbevis en opløsning af 23,0 g (66,67 mmol) epoxid (7) i 500 ml tør benzen. Efter fuldendelse af tilsætningen, omrørtes reaktionsblandingen og tilbagesvaledes i 18 timer. Efter afkøling tilsattes 400 ml isvand,og benzenlaget vaskedes med vand og derpå med en mættet natriumchloridopløsning. Efter tørring over vandfri natriumsulfat og inddampning ved formindsket tryk, opløstes den residuale olie i ether, og den resulterende opløsning fortyndedes med petroleumsether. Den uklare opløsning filtreredes gennem en celit-trækulbiånding og inddampedes til dannelse af 20,0 g (87¾) af en gul olie. En prøve destilleret wed 160°C/0,05 mm tryk gav en olie, som størknede ved henstand, smeltepunkt 50°C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for: ^0^27^4: C. 69,54; H. 7,88; N. 4,05.
Fundet: C. 69,21; H. 8,01; N, 3,95.
N-ethoxycarbonyl-3-methoxy- Δ! -morphinan (9) ^ν^/ΛΝ-COgEt
Til en afkølet og omrørt opløsning af 48,0 g (0,139 mol) af den rå (8) -forbindelse i 96 ml tør pyridin sattes dråbevis 48 ml POClj under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 7 dage, fortyndedes med 200 ml benzen og hældtes derpå omhyggeligt ud i isvand. Vandlaget ekstraheredes med 100 ml benzen.
De kombinerede benzenekstrakter vaskedes med mættet natriumchloridopløsning og tørredes så over vandfri natriumsulfat. Fjernelsen af opløsningsmidlet gav en brun olie, som opløstes i ether. Den resulterende opløsning fortyndedes først med petroleumsether (kogepunkt 30-60°C), indtil den blev uklar og filtreredes så igennem en celit-trækulblånding. Afdampning af opløsningsmidlet gav 36,0 g (79¾) farveløs olie. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
141624 18
Analyse beregnet for C. 73,37; Η- 7,70; Ν· 4,28.
Fundet: C. 73,22; Η. 8,33; N. 4,12.
3-methoxy- A8’^-morphinan (10)
O
En blanding af 32,7 g C0,1 mol) rå(9)-forbindelse, 160 ml n-octanol og 28,0 g KOH-perler tilbagesvaledes under nitrogenatmosfære i 45 minutter. Efter afkøling behandledes blandingen med vand og ether (600 ml). Vandlaget bortkastedes, og det organiske lag ekstraheredes med 300 ml 2N HC1 og 2 x 300 ml vand. De kombinerede vandige ekstrakter gjordes basiske med vandig ammoniak, og den frie base optages i ether til dannelse af 20 g råt produkt efter tørring over K^CO^ og inddampning. Produktet omdannedes til et oxalatsalt i vandfri ether. Det resulterende salt rekrystalliseredes i en acetone-methanolblanding til dannelse af 12 g produkt (34,81), smeltepunkt 180-182°C. Rekrystallisation i en methanol-acétoneblanding gav en prøve smeltende ved 187-389°C. IR-og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for ci7H21N0*C2H2° : C* 66>07» H. N. 4>06·
Fundet: C. 66,28; H. 6,72; N. 4,11.
5-methoxy-N-trifluoracetyl- Δ8»14 -morphinan (11) Λϊ-COCFj 141624 19
Til en opløsning af 5,1 g (20 nmol) af den sekundære aain(iø)i 60 ml tør ether tilsattes 24 g (280 mmol) Na^O^. Blandingen afkøledes og omrørtes kraftigt og 32 ml (228 mmol) trifluoreddikesyreanhydriø tilsattes så hurtigt som muligt uden at herredømmet over reaktionen mistedes. Kølebadet fjernedes, og den kraftige omrøring fortsattes i .20 minutter. Reaktionsblandingen udbældtes i chloroform, det overskydende anhydrid destrueredes med is, og chloroform-H)plø§ningen vaskedes med vand, tørredes, og inddampedes til dannelse af en olie vejende 6,33 g. Olien dækkedes med 15 ml ether, og den krystalliserede ved henstand. Den filtreredes til dannelse af et faststof vejende 4,96 g (701), smeltepunkt 94-96-C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for Cj^gH^NO^: C. 64,95; H. 5,74; N. 3,99.
Fundet: C. 65,34; H. 6,76; N. 3,03.
8,14-epoxy-5-methoxy-N-trifluoracetyliBondiinan (12) 1 S • '
Fremgangsmåden er den samme, som fremgangsmåden beskrevet ved fremstillingen af forbindelse (7) »og der anvendes følgende materialer: 3,85 g (10,96 mmol) forbindelse XX, 2,07 g (12 mmol) 851 m-chlorperbenzoesyre, og 30 ml methylenchlorid. Reaktionstiden var 6 timer.
Efter den sædvanlige oparbejdelse dækkedes den residuale olie med 5 ml ether. Der fremkom krystaller, som samledes ved filtrering.
En analytisk prøve fremstilledes ved rekrystallisation i methanol, smeltepunkt 102-105°C, udbytte: 3,35 g (82,61). IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for CjgK^gFjNO^: C. 62,12; H. 5,49; N. 3,82.
Fundet: C. 62,07; H. 5,38; N. 3,73.
20
nrs2A
8,14-epoxy-3-methoxymorphinan (13)
En blanding af 1,0 g (2,72 mmol) epoxid (12) og 0,103 g (2,72 mmol) natriumborhydrid i 5 ml absolut ethanol tilbagesvaledes i S minutter. Efter afkøling symedes reaktionsblandingen med fortyndet saltsyre og ekstraheredes så med ether. Det vandige lag fraskiltes og gjordes alkalisk ved tilsætning af vandig ammoniak og ekstraheredes så med methylenchlorid. De resulterende ekstrakter tørredes over Na2SO^ og koncentreredes i vakuum til dannelse af 800 mg olie (13), som ikke rensedes yderligere, men anvendtes direkte ved den næste omdannelse.
IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
14-hydroxy-3-methoxymorphinan (14)
En opløsning af 800 mg amin-epoxid ( 13 .) i 10 ml tetrahydrofuran sattes dråbevis ved stuetemperatur til en suspension af 500 mg lithium-aluminiumhydrid i 5 ml tør tetrahydrofuran. Efter fuldendelse af tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen og tilbagesvaledes i 15 minutter. Oparbejdning som sædvanlig gav 700 mg olie, som opløstes i ether og den resulterende opløsning filtreredes igennem en celit-trækul-blanding. Filtratet behandledes med en mættet opløsning af saltsyre i ether til dannelse af 720 mg hvidt hydrochloridsalt., som efter re-krystallisation i methanol smeltede ved 243-244°C (dekomponering).
IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for C17H23N02.HC1.l/2CH3OH: C. 64,50; H. 8,04; N.4,30. Fundet: C. 64,18; H. 7,81; N.4,25.
21
U1S2A
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres yderligere gennem de følgende eksempler.
Eksempel 1 N-cyclobutylcarbonyl-14-hydroxy-3-methoxymorphinan Cl5) 0 u
Til en omrørt og afkølet opløsning af 400 mg (0,00146 mol) af aminoalkoholen (14) i 0,16 g (0,002 mol) tør pyridin og 5 ml methylen-chlorid sattes dråbevis en opløsning af 0,19 g (0,0016 mol) syréchlorid af cyclobutylcarboxylsyre i 5 ml methylenchlorid. Efter omrøring i 10 minutter vaskedes reaktionsblandingen successivt med koldt fortyndet saltsyre, fortyndet vandig natriumhydroxid,vand og til slut med en mættet vandig natriumchloridopløsning. Efter tørring over Na2SO^ og afdampning af opløsningsmidlet opnåedes 400 mg af en olie, som krystalliserede ved henstand. Olien behandledes aed en lille mængde kold ether og filtreredes til dannelse af 320 mg (61,61) krystaller, som efter rekrystallisation i methanol smeltede ved 183-185°C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for C. 74,33; H. 8,22; N. 3,94.
Fundet: C. 74,19; H. 8,40; N. 3,75.
N-cyclobutylmethyl-14-hydroxy-3-methoxymorphinan Γ161 14t624 22
Til en suspension a£ 1,0 g lithiumalMiiniuahydrid i 5 ml tør tetrahydrofuran sattes ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære en opløsning af 2,14 g ( 6 mmol) amid (15) i 25 ml tetrahydrofuran.
Reaktionsbiandingen tilbagesvaledes så i 30 minutter og oparbejdedes som sædvanlig til dannelse af 2,0 g olie, som opløstes i ethek, og den resulterende opløsning filtreredes igennem en celit-trækuiblanding.
Behandling med tør HCl-gas gav 2,04 g hydrochlorid, smeltepunkt 235-237°C (dekomponering). Rekrystallisation i methanol forøgede smelte punktet til 248-250°C (dekomponering). IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for C^Hj^NO^.HCl. 1/21^0: C. 68,28; H. 8,60; N. 3,62. Fundet: C. 68,25; H. 8,40; N. 3,75.
Det analoge N-cyclopropylmethyl-14-hydroxy-3-methoxymorphinan-hydrochlorid (forbindelse 17) smelter ved 223-225°C. Rekrystallisation i methanol-ether forøgede smeltepunktet til 259-260°C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for ^.H^.HCl.l/ZHjO: C. 67,671 H. 8,37; N. 3,76.
„ Λ C, 67,70; H. 8,02; N. 3,72.
Fundet:
Eksempel 2 N-cyclobutylmethyl-5,14-dihydroxymorphinan (18)
En blanding af 1,0 g (2,58 mmol) forbindelse (16) og 10 ml 48¾ HBr tilbagesvaledes under nitrogenatmosfære i fem minutter. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med vand og gjordes basisk med vandig ammoniumhydroxid. Den vandige basiske blanding ekstrahere-des med chloroform og de forenede chloroformekstrakter tørredes over vandfri natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet optoges den residuale olie (730 mg) i tør ether, og den resulterende opløsning filtreredes igennem celit-trækul. Filtratet behandledes med en mættet opløsning af hydrogenchlorid i tør ether. Det således opnåede hydrochloridsalt opsamledes ved filtrering og rekrystallisere- 23 «'·« des i en methanol-acetoneblanding til dannelse af 565 mg ¢56,5%) krystaller smeltende ved 272-274°C (dekomponering). IR- og NMR-spektre-ne stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for C2^H2gN02.HCl.l/2CH2(HI: C. 67,97; H. 8,49; N.3,49. Fundet: C. 68,10; H. 8,14; N.3,80.
Den analoge N-cyclopropylmethyl-3,14-dihydroxymorphinan (forbindelse 19) smelter ved 157-159°C. Hydrochloridsaltet rekrystalliseret i methanol-acetone har et smeltepunkt på 179-181 C i!forbindelse med svind, som begynder ved 163°C. Produktet indeholder 1/2 molekyle krystallisationsmethanol. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for C2qH2^N02.HC1.1/2CH20H: C.67,32; H. 8,37; N.3,83. Fundet: C.67,56; H. 8,20; N.3,90.·
Eksempel 3 N-allyl-14-hydroxy-3-methoxymorphinan (20)
U
Til en omrørt blanding af 900 mg (3,3 mmol) aminoalkohol (14) og 1>7 g (16,5 mmol) triethylamin i 12 ml absolut ethanol sattes ved stuetemperatur og under nitrogenatmosfære en opløsning af 0,605 g (5 mmol) allylbromid. Efter fuldendelse af tilsætningen tilbagesvale-des reaktionsblandingen i 18 timer og inddampedes så til tørhed.
Resten blandedes med en 201 vandig natriumcarbonatopløsning,og den resulterende blanding ekstraheredes med adskillige portioner ether.
De forenede etherekstrakter tørredes over Na2SO^ og inddampedes til dannelse af 940 mg olie, som opløstes i ether. Den resulterende opløsning filtreredes igennem en celit-trækulblanding, og filtratet koncentreredes ved formindsket tryk. Den resterende olie omdannedes i ether til hydrochloridsaltet. Rekrystallisation fra en methanol-etherblan-ding gav 600 mg af et hvidt faststof smeltende ved 244-346°C (dekompo-nering). Udbytte var 51,9¾. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Analyse beregnet for C2QH27N02.HC1: C. 68,65; H. 8,07; N. 4,00.
Fundet: C. 68,01; H. 7,97; N. 3,90.
24 14162Λ
Eksempel 4 N-allyl-3,14-dihydroxymorphinan (21) HCr^^^i -
kJ
Til en opløsning af 3,814 g (12,135 mmol) forbindelse (20) i 90 ml tør CE^C^ ved -80°C sattes under nitrogenatmosfære dråbevis en opløsning af 9,4252 g (37,42 mmol) BBr^ i 20 ml tør CE^C^· Den resulterende reaktionsblanding fik langsom lov til at antage stuetemperatur i 18 timer. Den dekomponeredes med is-vand, lagene adskiltes, og CH7C17-opløsningen vaskedes med vand og mættet natriumchloridopløsning.
L· i* '
Den tørredes og .inddampedes til dannelse af 3,76 g olie. Denne omdannedes i acetone til HCl-saltet deraf. Det opnåede HCl-salt rekrystallise-redes i vand-acetone til dannelse af 1,15 g hvidt faststof. Moderluden koncentreredes, og forbindelsen omdannedes til den frie base. Den frie base kromatograferodes på A^O^ (Act. 4) og elueredes med CHCl^ til dannelse af en fraktion (1,35 g), som omdannedes til HCl-saltet deraf. HCl-saltet rekrystalliseredes i ^O-acetone, hvilket gav 950 mg. IR-og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.
Totale udbytte: 2,10 g (50%).
Analyse beregnet for C^g^tjNC^.HCl.l/^CHjOH: C. 66,56; H. 8,02; N. 3,98. Fundet: C. 66,65; H. 7,76; N. 3,88.
Spaltning af dl-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan i dens optiske d og/^-isomere.
A). J/-Z,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (19a) dl-3,14-dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (7,835 g,; 25 mmol) i form af den frie base opløstes i 15 ml varm methanol. Hertil sattes en opløsning af 3,75 g (25 mmol) ^-vinsyre i 15 ml varm methanol. Den resulterende opløsning fortyndedes med 30 ml acetone og fik lov at stå ved 5°C i 60 timer til krystallisering. Opløsningen filtreredes, hvilket gav 3,2 g af et krystallinsk faststof (A). Moderluden inddampedes til tørhed og gjordes basisk med vandig ammoniak, hvilket gav ca. 5,0 g fri base (B).
Claims (1)
- 25 141624 Faststoffet (A) rekrystalliseredes ni gange i methanol-acetone til dannelse af 500 mg tartratsalt; /aj22 “ -63,2375 (C. 0,4; MeOH). Den frie base frigjordes med ammoniak og rekrystalliseredes fra CH2C12, smeltepunkt 178-180°C, vægt 300 mg; ZsZp2=5 “91.26 (C., 0,4408; CHClj). Dette er ^-isomeren (19a). B). d-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (19b ). Den frie base (B), 5,0 g, opnået i trin A ovenfor, opløstes i varm methanol og en ækvivalent mængde d-vinsyre opløst i varm methanol tilsattes. Herved fremkom 5,0 g tartratsalt, som rekrystalliseredes syv gange i methanol-acetone; /q/22 s +63,679 (C. 0,4028, MeOH). Den frie base frigjordes fra tartratsaltet, og basen rekrystalliseredes i CHClg, smeltepunkt 178-179°C; vægt 650 mg; /ό/^2® +91,83°C. (C. 0,4168, CHClj). Dette er d-isomerforbindelsen (19b ). Analogifremgangsmåde til fremstilling af morphinanderivater med formlen: J— N-R1 O hvor R1 betegner -CH2-CH=CH2, -CH2 eller -CH2 R2 betegner H eller alkyl med 1-6 carbonatomer eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf £>-e ndetegnet ved, at man A) omsætter en forbindelse med formlen: ΓΓ^ΓΝΗ «W „„ O 2' 26 nt&24 hvor R betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, med et alkyleringseller acyleringsmiddel med formlen: W - Z - X hvor W betegner en gruppe i form af -03=01^ OeUfiK^>, Z be- ii tegner carbonyl (-C-) eller -CH2~, og X betegner chlor, brom eller iod, i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en organisk tertiær amin til dannelse af en forbindelse med formlen: (IH) u 2' hvor R , Z og W har den ovennævnte betydning og O II B) såfremt Z betegner carbonyl (-C-)omsætter forbindelsen (III) med lithiumaluminiumhydrid i et inert organisk opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen: -N-CH^-W C I *0H (IV) u 2' hvor R og W har den ovenfor angivne betydning, eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf, hvorefter man, om ønsket spalter etherfunktionen i forbindelse (IV) · ved behandling med hydrogenbromidsyre, bortribromid eller pyridinhydrochlorid til dannelse af forbindelsen med formlen: -N-R1 Ofr ho *i u
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK329977A DK142620B (da) | 1971-09-08 | 1977-07-20 | Fremgangsmåde til fremstilling af morphinanderivater. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17883771A | 1971-09-08 | 1971-09-08 | |
| US17883771 | 1971-09-08 | ||
| US21763372 | 1972-01-13 | ||
| US00217633A US3819635A (en) | 1971-09-08 | 1972-01-13 | 14-hydroxymorphinan derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141624B true DK141624B (da) | 1980-05-12 |
| DK141624C DK141624C (da) | 1980-10-13 |
Family
ID=26874723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK440172AA DK141624B (da) | 1971-09-08 | 1972-09-06 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af morphinanderivater. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3819635A (da) |
| JP (1) | JPS5310596B2 (da) |
| AU (1) | AU470102B2 (da) |
| BE (1) | BE788478A (da) |
| CA (1) | CA999578A (da) |
| CH (1) | CH590845A5 (da) |
| CY (1) | CY980A (da) |
| DD (1) | DD100255A5 (da) |
| DE (3) | DE2265256C2 (da) |
| DK (1) | DK141624B (da) |
| FR (1) | FR2154481B1 (da) |
| GB (2) | GB1412129A (da) |
| HK (1) | HK2679A (da) |
| IE (2) | IE36688B1 (da) |
| KE (1) | KE2911A (da) |
| MY (1) | MY7900027A (da) |
| NL (1) | NL162072C (da) |
| SE (2) | SE398877B (da) |
| YU (1) | YU45099B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3910920A (en) * | 1973-11-07 | 1975-10-07 | Bristol Myers Co | 3,14,17-Substituted-6,7-tetramethylenemorphinans |
| US3980641A (en) * | 1975-07-31 | 1976-09-14 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinans |
| US4017497A (en) * | 1975-11-18 | 1977-04-12 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| JPS52136176A (en) * | 1976-03-23 | 1977-11-14 | Bristol Myers Co | Method of improving 144hydroxymorphinan derivatives |
| US4058531A (en) * | 1976-03-23 | 1977-11-15 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US4139534A (en) * | 1977-02-17 | 1979-02-13 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US4052389A (en) * | 1976-03-23 | 1977-10-04 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 9,10-dihydroxy-1-(p-alkoxybenzyl)-perhydroisoquinoline oxazine-3-one |
| GB1593191A (en) * | 1977-03-23 | 1981-07-15 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Derivatives of morphine |
| GB1587831A (en) * | 1977-03-23 | 1981-04-08 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Morphine derivatives |
| US4115389A (en) * | 1977-05-02 | 1978-09-19 | Bristol-Myers Company | Process of N-demethylating (-)-1-(p-methoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline |
| US4338320A (en) * | 1978-11-15 | 1982-07-06 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them |
| US4228285A (en) * | 1979-02-28 | 1980-10-14 | Bristol-Myers Company | 14-Hydroxy-6-oxamorphinans and 14-hydroxy-6-oxaisomorphinans |
| US4272540A (en) * | 1979-04-24 | 1981-06-09 | Sisa, Incorporated | 14-Methoxymorphinan-6-one compounds and therapeutic methods of treating pain and drug dependence with them |
| US4322427A (en) * | 1981-04-16 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions and methods of use |
| KR100341950B1 (ko) * | 1993-07-19 | 2002-11-29 | 도레이 가부시끼가이샤 | 뇌세포보호제 |
| NZ268969A (en) * | 1993-07-23 | 1997-06-24 | Toray Industries | Morphinan derivatives and pharmaceutical compositions |
| CZ281174B6 (cs) * | 1993-08-13 | 1996-07-17 | Galena, A.S. | Způsob přípravy 3,14ß-dihydroxy-17-normorfinanu |
| JP2002504505A (ja) | 1998-02-25 | 2002-02-12 | アボット・ラボラトリーズ | ブトルファノール持続放出性製剤 |
| US20040167164A1 (en) * | 1998-05-05 | 2004-08-26 | Jose Pozuelo | Compositions and methods for treating particular chemical addictions and mental illnesses |
| WO2003097608A2 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| US7923454B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-04-12 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| US7501433B2 (en) * | 2002-05-17 | 2009-03-10 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| US8017622B2 (en) * | 2003-05-16 | 2011-09-13 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| CN103073496B (zh) * | 2013-02-18 | 2015-08-26 | 苏州立新制药有限公司 | 右美沙芬的制备方法 |
| US10307381B2 (en) | 2014-10-14 | 2019-06-04 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Patch |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3166559A (en) * | 1965-01-19 | J-lower alkoxy-x-phenyloxy-ix-hydroxy- | ||
| GB1028407A (en) * | 1962-04-06 | 1966-05-04 | Shionogi & Co | Improvements in or relating to morphinan derivatives and their preparation |
| FR1362540A (fr) * | 1963-04-05 | 1964-06-05 | Shionogi & Co | Dérivés n substitués du morphinane et leur production |
-
0
- BE BE788478D patent/BE788478A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-01-13 US US00217633A patent/US3819635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-08-23 CA CA150,036A patent/CA999578A/en not_active Expired
- 1972-09-01 AU AU46228/72A patent/AU470102B2/en not_active Expired
- 1972-09-06 IE IE103/76A patent/IE36688B1/xx unknown
- 1972-09-06 DK DK440172AA patent/DK141624B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-09-06 IE IE1213/72A patent/IE36687B1/xx unknown
- 1972-09-06 SE SE7211522A patent/SE398877B/xx unknown
- 1972-09-07 DE DE2265256A patent/DE2265256C2/de not_active Expired
- 1972-09-07 GB GB4161972A patent/GB1412129A/en not_active Expired
- 1972-09-07 YU YU227772A patent/YU45099B/sh unknown
- 1972-09-07 CY CY980A patent/CY980A/xx unknown
- 1972-09-07 GB GB1057175A patent/GB1412130A/en not_active Expired
- 1972-09-07 CH CH1315472A patent/CH590845A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-09-07 JP JP8916172A patent/JPS5310596B2/ja not_active Expired
- 1972-09-07 FR FR7231816A patent/FR2154481B1/fr not_active Expired
- 1972-09-07 NL NL7212176.A patent/NL162072C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-09-07 DE DE2243961A patent/DE2243961A1/de active Granted
- 1972-09-07 DE DE2265255A patent/DE2265255C2/de not_active Expired
- 1972-09-08 DD DD165557A patent/DD100255A5/xx unknown
-
1975
- 1975-06-02 SE SE7506292A patent/SE403286B/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-12-24 KE KE2911A patent/KE2911A/xx unknown
-
1979
- 1979-01-11 HK HK26/79A patent/HK2679A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY27/79A patent/MY7900027A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE398877B (sv) | 1978-01-23 |
| DE2265255C2 (de) | 1986-06-05 |
| IE36687L (en) | 1973-03-08 |
| KE2911A (en) | 1979-01-26 |
| CA999578A (en) | 1976-11-09 |
| JPS4834864A (da) | 1973-05-22 |
| DE2265256A1 (de) | 1977-01-27 |
| FR2154481B1 (da) | 1976-04-23 |
| NL162072C (nl) | 1980-04-15 |
| GB1412129A (en) | 1975-10-29 |
| NL7212176A (da) | 1973-03-12 |
| AU470102B2 (en) | 1976-03-04 |
| DE2243961C2 (da) | 1988-07-21 |
| FR2154481A1 (da) | 1973-05-11 |
| DD100255A5 (da) | 1973-09-12 |
| IE36687B1 (en) | 1977-02-02 |
| DE2243961A1 (de) | 1973-04-05 |
| BE788478A (fr) | 1973-03-06 |
| DK141624C (da) | 1980-10-13 |
| DE2265255A1 (de) | 1977-01-27 |
| YU45099B (sh) | 1992-07-20 |
| CY980A (en) | 1979-03-23 |
| SE403286B (sv) | 1978-08-07 |
| DE2265256C2 (de) | 1985-10-24 |
| GB1412130A (en) | 1975-10-29 |
| YU227772A (en) | 1982-02-28 |
| US3819635A (en) | 1974-06-25 |
| IE36688B1 (en) | 1977-02-02 |
| CH590845A5 (da) | 1977-08-31 |
| HK2679A (en) | 1979-01-19 |
| MY7900027A (en) | 1979-12-31 |
| SE7506292L (sv) | 1975-06-02 |
| JPS5310596B2 (da) | 1978-04-14 |
| NL162072B (nl) | 1979-11-15 |
| AU4622872A (en) | 1974-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3819635A (en) | 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| JPS5936675A (ja) | 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド | |
| US3272707A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for their use | |
| US3639407A (en) | Novel 1 2 3 4 5 6-hexahydro-6-phenyl-2 6-methano-3-benzazocines | |
| US4797488A (en) | Psychotropic polycyclic imides | |
| US3775414A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| US3247208A (en) | Piperidyl-naphthalene-1:8-dicarboxylic acid imides | |
| DE2311570A1 (de) | 4-aminochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| JPS62240665A (ja) | 新規化合物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 | |
| DK144094B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 3-hydroxy-8-oxamorphianer eller syreadditionssalte deraf | |
| DE1620198A1 (de) | Heterozyklische Verbindungen | |
| US2999091A (en) | 3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonane derivatives | |
| US3267107A (en) | 3-(4'-5'-methylenedioxy-phenyl)-7, 8-dimethoxy-1, 2, 3, 4,-tetrahydroisoquinolines | |
| US3823150A (en) | 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof | |
| US7476679B2 (en) | Octahydroisoquinoline compounds as opioid receptor modulators | |
| IE42978B1 (en) | Triaryl alkyl azabicyclo compounds | |
| AU622911B2 (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| US3225031A (en) | Phenyl-benzazepines and methods for their manufacture | |
| US4243808A (en) | 4-Pyridinamine derivatives | |
| FI76075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat. | |
| WO1990001025A1 (en) | Enamine quaternary compounds, methods of making and their use as muscle relaxants | |
| US4232160A (en) | Isoquinoline propionamides exhibiting analgesic properties | |
| IL41562A (en) | History of morphine, their manufacture and the pharmaceutical preparations containing them | |
| Kawakubo et al. | Potent anticonflict activity and lessening of memory impairment with a series of novel [1] benzothieno [2, 3-c] pyridines and 1, 2, 3, 4-tetrahydro [1] benzothieno [2, 3-c] pyridines | |
| DE2311881A1 (de) | Morphinanderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |