DK142620B - Fremgangsmåde til fremstilling af morphinanderivater. - Google Patents

Description

(¾ (11) FRE«U*6GEISES!KBIFT 11*2620 V3/ DANMARK (6t) int.ci.3 c 07 d 221/28 (21) Ansøgning nr. 3299/77 (22) Indleveret den 20. Jul· 1977 1¾¾) '24) L*b>d>e β0Β* (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 1 · d©C. 1 980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) ftfOritet begæret fra den

8, sep. 1971, 178837# US

13. jan. 1972, 217633# Us (71) BRISTOL-MYERS COMPANY, 345 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, US.

(72) Opfinder: Irwin J. Pachter, 101 Woodberry Lene# Fayetteville, N. Y., US: Bernard R. Belleau, 1076 Chelsea Drive, Ottawa, CA: Ivo Monkovic, 44 dee Acacias, Candiac, Quebec, CA.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Th. Ostenfeld Patentbureau A/s.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af morphinanderivater.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte morphinanderivater, der er nyttige som analgetika og/eller narkotiske antagonister med formindsket tilvænning^pdtential.

(-)-14-hydroxy-3-rmethoxy-N-methylmorphinan og derivater deraf er omtalt af Y.K. Sawa og H. Tada i Tetrahedron, 24, pp. 6185-6196. I dette skrift angives forbindelsen 14-hydroxy~3-methoxy-Nrmethyl-morphinan at være fremstillet ud fra 14-hydroxydehydrothebainon, et opium alkaloid.

Beskrivelsen til U.S.A. patent nr. 3.166.559 omhandler forbindelser med den almene formel: 2 142620 N-ch3 r^\N-CH3 /} \ \ / \ ^ °s f/ S\ V / \

\A c / \ / \ *7 B

RO R1 RO R1 hvor R betegner et hydrogenatom eller en (lavere) alkylgruppe (f.eks. methyl, ethyl, propyl), R^ betegner et hydrogenatom, en aryloxygruppe (f.eks. phenyloxy, naphthyloxy) eller substitueret phenyloxy eller substitueret naphthyloxy, hvor substituenten er (lavere) alkyl (f.eks. methyl, ethyl, propyl), (lavere) alkoxy (f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy), nitro eller amino, X betegner et hydrogenatom eller en hydroxylgruppe, og hvor der i formel B fihdes en eller to dobbeltbindinger i C-ringen.

I beskrivelsen til britisk patent nr. 1.028.407 omtales forbindelser med den generiske formel

ry-CH7-Y

S · RO R1 hvor R betegner en alkylgruppe, som ikke indeholder mere end 5 carbon-atomer (f.eks. methyl, ethyl, propyl), R* betegner et hydrogenatom eller en aryloxygruppe (f.eks. phenyloxy eller naphthyloxy), R" betegner en methylengruppe, en carbonylgruppe eller en ketaliseret carbonyl-gruppe (f.eks. ethylendioxymethylen eller diethoxymethylen), X betegner et hydrogenatom eller en hydroxylgruppe, og Y betegner en alkylgruppe med ikke mere end 5 carbonatomer (f.eks. methyl, ethyl eller propyl), en arylgruppe (f.eks. phenyl eller naphthyl) eller en aralkylgruppe, hvor alkylbestanddelen ikke indeholder mere end 5 carbonatomer (f.eks. benzyl eller phenethyl), hvilke forbindelser udviser forskellige farmakologiske aktiviteter, såsom analgesisk aktivitet, antitussiv aktivitet og anti-inflammatorisk aktivitet.

3 142620

De. i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelserer N-substituerede-14-hydroxy-3-substituerede morphinan-derivater med formlen N - R1

R 0 XXXXI

yy r4 CH3 hvor R1 betegner -CH^-^-R^, eller -CHg > hvor R^ betegner H eller CH^ og R^ betegner H, eller alkyl med 1-6 carbon-atomer eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indeholder mor-phinanbasiskernen, som nummereres og angives ved følgende planformel: i i 5 V 7

Skønt der er tre asymmetriske carbonatomer(markeret med stjemei) i morphi-nanmolekylet, er kun to diastereoisomere (racemiske) former mulige, fordi iminoethanosystemet knyttet til stilling 9 og 13, geometrisk er bundet til en cis-(l,3-diaksial)-fusion. Disse racemater kan derfor kun afvige ved ringenes B og C samlingspunkt med andre ord ved konfigurationen af carbonatom 14. Den eneste variable vil være cis- og transforbindelsen imellem 5 (13)- og 8 (14)-bindingerne (Analgetics, Ed. George de Stevens, Academic Press, New York, side 137 (1965).

Når 5 (13)- og 8 (14)-bindingerne indbyrdes er i transstilling, har man forbindelser, der almindeligvis betegnes som "isomorphinaner". På den anden side har man, når 5 (13)- og 8 (14)-bindingerne indbyrdes er i cisstilling , forbindelser der almindeligvis betegnes som "morphinaner". Anvendelsen af en grafisk angivelse har til hensigt at indbefatte den dl racemiske blanding og de adskilte d og 1-isomere deraf.

4 142620

Betegnelsen "farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt" har til hensigt at indbefatte alle de uorganiske og organiske syresalte af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, hvilke salte almindeligvis anvendes til fremstilling af ikke-toxiske salte af farmaceutiske præparater indeholdende aminfunktioner. Belysende eksempler på sådanne salte er salte dannet ved at blande forbindelsen med formel I med saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, phosphorsyrling, hydrogenbromid-syre, maleinsyre, æblesyre, ascorbinsyre, citronsyre eller vinsyre, pamoinsyre (pamoic acid), laurinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, oliesyre, myristinsyre, laurylsvovlsyre, naphthalinsulfonsyre, linolsyre eller linolensyre og lignende.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man A) omsætter en forbindelse med den almene formel:

NH

! J XXXXIIa 7 hvor R' betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, med et alkylerings-eller acyleringsmiddel med formlen:

W - (Z) - X

hvor W betegner en gruppe med formlen: R4 CH3 -<J-R4 , eller hvor R4 har den ovenfor anførte betydning, Z betegner carbonyl eller og X betegner chlor, brom eller iod, i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af en organisk tertiær amin til dannelse af en forbindelse med den almene formel: 5 142620

-N - (Z) - W

R'^o : i 7 hvor R' , W og Z har den ovennævnte betydning, B) epoxiderer den opnåede forbindelse med en perbenzoesyre i et inert organisk opløsningsmiddel til dannelse af et epoxid med den almene formel:

r—N - (Z) - W

R’ o 2 hvor R’ , Z og W har den ovennævnte betydning, C) omsætter det opnåede epoxid med lithiumaluminiumhydrid ved forhøjet temperatur i et inert organisk opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med den almene formel:

r—N - CH2 - W

R'^ XXXXIIIc 2 hvor R' og W har den ovennævnte betydning, hvorefter man om ønsket spalter etherfunktionen i forbindelse XXXXII|c ved behandling med hydrogenbromidsyre, bortribromid eller pyridinhydrochlorid til dannelse af forbindelsen med formlen: ——N - R1 XXXXIa

H0 ! I

O

6 142620 hvor R* har den ovennævnte betydning, eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.

Det har overraskende vist sig, at syntesen er effektiv og kommercielt gennemførlig. Det er endvidere en fordel, at udgangsmaterialet for fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra den let tilgængelige 7-methoxy-3,4-dihydro-l[2H]-naphthalenon, mens man tidligere har været afhængig af opiumsalkaloider som udgangsmaterialer til fremstilling af narkotiske analgetika.

Den totale fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne N-cyclopropylmethyl-14-hydfoxy-3-methoxymorphinan og 3-14-dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan ud fra 7-methoxy-3,4-dihydro-l[2H]-naphthalenon er nedenfor skitseret i skema I og II.

7 , l'y -» * : "

' ^ '^Q)TK

8

U262Q

SKEMA IT

{OThoJ (nXTy*'00^ ch30/V\>i/n KJi\

vin \y i J

-p^eg·* jf^£if^P7

__^^jyiALoK

WI1 ^/xvlll kA

ho-AAI-^0»

XIX

9 142620

De roest foretrukne forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er: 2 1 1. Forbindelserne med formel XXXXI, hvor R betegner H og R betegner -CH2—<[] , eller hydrogenchloridsaltet deraf.

2. Forbindelsen med formel XXXXI, hvor R^ betegner H og R* betegner -CH2-<> , eller hydrogenchloridsaltet deraf.

I det foreliggende betyder betegnelsen "inert organisk opløsningsmiddel" et organisk opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen, således at det fremkommer uomdannet fra reaktionen. Sådanne Opløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, tetrachlormethan, benzen, toluen, ether, ethylacetat, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylacetamid, dimethylforamid og lignende, når der anvendes et syrehalogenid. Når der udføres en alkyleringsreaktion kan det benyttede inerte opløsningsmiddel også indbefatte (lavere)alkanoler, såsom methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol og lignende. Betegnelsen "organisk tertiær amin" betyder en som protonacceptor ved alkylerings-og acyleringsreaktioner almindeligt anvendt tertiær amin. Sådanne aminer er tri(lavere)alkylaminer, f.eks. trimethylamin, triethylamin og lignende, pyridin, dimethylanilin, N-methylpiperidin og lignende.

De ovennævnte udgangsmaterialer med formel XXXXIIa kan fremstilles ved at man dehydrerer en forbindelse med formel Villa .. c~^r*-co2r10

2 x XrX

i] Villa 2 10 hvori R* har den ovenfor anførte betydning og R betegner lavere alkyl med et dehydreringsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen 10 142620 2 10 hvor R' og R har den oven nævnte betydning og hydrolyserer forbindelse Xa ved behandling med et alkalimetalhydroxid i en højt kogende alkohol med 6-12 carbonatomer ved en temperatur omkring tilbagesvalingstemperaturen.

Det er i teknikken velkendt, at det er muligt for nogle narkotiske analgetica forbindelser at besidde både agonistiske og antagonistiske egenskaber. En agonist er en forbindelse, som efterligner et narkotisk analgeticum og besidder analgetiske egenskaber. En antagonist er en forbindelse, som modvirker de analgetiske og euphoriske egenskaber hos et narkotisk analgeticum. Det er muligt for en forbindelse at besidde begge egenskaber. Et godt eksempel på en sådan forbindelse er cyclazocin.

Hydrogenchloridsaltene af dl-3,14-dihydroxy-N-cyklopropylmethyl-morphinan (XIX), den tilsvarende 1-isomer (XlXa) og den tilsvarende d-isomer (XlXb) afprøvedes in vivo til bestemmelse af deres agonistiske og/eller antagonistiske egenskaber. Af den efterfølgende tabel fremgår resultaterne af afprøvningerne. Sammenligningsforbindelserne er pentazocin: 2-dimethylalkyl-5,9-dimethyl-2’-hydroxybenzomorphan, nalorphin: 7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol, levallorphan: 17-allylmorphinan-3-ol, cyclazocin: 2-cyclopropylme-thyl-5,9-diemthyl-2'-hydroxybenzomorphan og naloxon: 17-allyl-4,5a-epoxy-3-14-dihydroxymorphinan-6-on. De angivne talværdier er det antal mg/kg legemsvægt af forbindelsen, som frembringer en agonis tisk eller antagonistisk virkning hos 50¾ af de mus og rotter, som anvendtes ved afprøvningen (ED,-g).

Η* 11 · S |ΐ42820 c; do ό r- u μ rc; O cd O d <M LO ©- - ·> O © © bOr-4 . ·. »i i cm d ^t· cg cn 4-> 4-> cd tn ft <m <-· (II & · +f * +j © ' u o op-·, ft r-l O ft ft *~1 te cd H 'fr a si ti, m ti vo .η © cd © σι ίμ +J ·» ^ r-4 μ +j r^oo t'- σι <^o '—'

O O · H O ΙΛ O) tO O r-4 · C? 4J

Jg μ (J O O O Kl O O O Cd © LO r-4 -> . r λ CN LO " ·* ·* ·> ft o C« I—i bfl WO ΟΓ'··· r-l O O O O 4-1 © 10 g -tf

ft © in O >H

•5 2 λ /-» g . e .© ,X ft <; ^ u T?

μ o · CO . m . . -H

•η OC' cm · i i o « h W cduintn > ft © · " *> I * · μ m ft o o » »o in oo " rX O O )il ?ll Ό P rX Ό « e * < “ <B g w sp ^ •H >N μ 2^ 4J X cd S « P; s

in O C M O W

H © 43 S CO ft ft .LOCM O CM'd-'H i—led o (J r-4 ΟΙ O N r-l O ICO, i—, 1/1 w p, bo - ·* LO'»·' -· - · λ ©

Cd ino O l-IOO O O U r-4 ft -C

r-\ 4J P, . V_< .Η H

. r> © tn .ft oo < bo ti Ά ·

Si ti Μ O V* Ή r- ·Η Μ -G O 4-1 C x ft Bft

bo · o oo d bO ft X

g O co o i ι-n cg oo cn in ή SoM-ιω *_' .(-4 4-4 CM 1—4 ^ί· CM r-4 ft 0 Cd o Q i * a 5· *." LO © © O T} · Q ft r-4 4-1 ti r-4 r-4 ω o cd Ό o d cd o

Jcæ ^4 Jd © Αί υ p. cd ft S S cd

μ,α (X *- © S

0 3 S o +j ft ft gcd.rt r-l co CM © 0 "d <4-4 cd >N ft U CM O CM LO CM μ r-4 -ft χ .p . ·. »Tt· oo « ·> " cn X cd bflft ow tn O O r-~ r-4 r-4 Ο tHO ft OrXP! _J O S ·Η · pj ti d © ft d 3 ·η © μ Λ! < 3 g cw μ « Η ιΤ ·Η ·

(Η μ -Ο > X

>> d cd . ti (-4 4-1 © <

O i—i © cd in tX

. CM -d-c- » „ft ,Χ ,Χ M « ft CM I I vOrHI ’d-l ft( g © Ή ti bd © ih in o ri <4-4 μ Mh <u in H Pi cd · Mh © oo ft p· o p> μ i-ι ©

Si ti i 1 4J r© © tn cd ft μ·Η in tn <l>1— 1 -M C4

•h 3 Ή Ή ι—4 lo cd © cd OO

>ο* in 4-i tn ·—i cn -ft 4-· o r-4 4-10 4-1 bO O Cd r-4 Ή 3

Si (30 "d r-* 00 ·Γ4Ί)η ft'—'rftr-4©·

in ftr-4 4 s i4n r-4 ft ft 3 -H id W

•H © 00 i—4 4-1 O i—I 4-i μ 4-> O tdOlcd-D

μ X β μ g ·η μ g ocdg'H (Μμιΰ^μ) tn ft(*H ocd © 4-1 ocd © T5©4-1i—4 *r-4 0-*4-14-lCd *H i G * fl Ό 4J —' +j 4X *d· coin in

God o'—'tncdi—*m cmoo incdo ©© ©·η ocn*H . ©© ©o r - lo © © r o ιηΌμμιημ οο3μ in ρ oio -t ιηοΓ-ιαμο^ ιη·η o o ι-ιμ <is> ί» ?i cl « ' J5 ” ΐ ΐ JS« m « © © cn1^ i3 lo > > d G cn o o ft · © >H *H ft in g d © © 0 © r-ι μ © g g μ d © O S tn tn o o r© ti 1+4 *H Ή m 4-1 c cd 03 ft ft ©

H CrCG a»O0®“E

43 »H ft ft »H Q * M 04 OKI

μ υ·πμ O co r-4 cd cd co oo o Orft'OOft 0 4-14-1 cd IH Nftr-4 M O ft *rl ft ft ft (—4 © cd μ ι—i cd X w« < ^ «3 tn > cd-Q 4-iOcd t-ι o, dx: xx ftd> o r-4 μι-ι 4-11-1 ©cd© X ιί · ...

ftX X ftZrJ UZ r-4 N to «* 142620 12

Det fremgår tydeligt af afprøvningen, at forbindelserne XIX og XlXa besidder svag subkutan analgetisk virkning, men er relativt kraftige parenterale antagonister. Den kraftigste narkotiske antagonist er ifølge tabellen £-3,14-dihydroxy-N-cyclopropylmethylmor-phinan (XlXa). Forbindelsen er aktiv både oralt og parenteralt.

Det normale parenterale dosisinterval for voksne mennesker ligger fra ca. 0,25 til 10 mg tre til fire gange pr. dag. Oralt ligger dosen i intervallet fra ca. 2 til ca. 50 mg tre eller fire gange pr. dag.

Det har været angivet i litteraturen, at forbindelsen haloperidol, 4/4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidinp7-4'-fluorbutyrophenon (Merck Index, 8th Edition, side 515) har fundet nogen experimentel anvendelse ved afbødningen af narkotikamisbrug-abstinenssymptomer. Det kan derfor være ønskværdigt at kombinere haloperidol med de ifølge opfindelsen fremstillede narkotiske antagonister, især^-3,14-dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan til dannelse af et produkt, som ikke kun modvirker narkotikamisbrug, men samtidig tilvejebringer støtteterapi i fravær af opiater.

Haloperidol indgives almindeligvis oralt i en mængde på fra 0,5 til 5,0 mg to eller tre gange daglig afhængende af sygdomsgraden. En dosis haloperidol i dette interval vil blive indgivet samtidig med en effektiv dosis af den narkotiske antagonist til frembringelse af det ønskede resultat.

Andre kombinationer vil indbefatte de narkotiske antagonister i kombination med beroligende midler, såsom chlordiazepoxid og diazepam, eller phenathiaziner, som chlorpromazin, primazin eller methotrime-prazin.

Fremstillingen af udgangsmaterialer: 5,4-Dihydro-7-methoxy-2,2-tetramethylen-1(2H)-napththalenon (II) 13 U2620

En nitrogenatmosfære opretholdtes under hele den følgende omsætning. Til en omrørt og til tilbagesvaling opvarmet suspension af 12 g (0,5 mol; natriumhydrid i 100 ml tør benzen sattes i løbet af 30 minutter 16,6 g (0,2 mol) vandfri t-amylalkohol. Reaktionsblandingen omrørtes og tilbage-svaledes i 15 minutter og derpå tilsattes dråbevis en opløsning af 35,2 g (0,2 mol) 7-methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon (I) i 100 ml tør benzen. Efter yderligere 15 minutter, tilsattes 54,0 g (0,25 mol) 1,4-dibrombutan i løbet af et tidsrum på 15 minutter efterfulgt af 100 ml tør benzen. Den resulterende reaktionsblanding omrørtes og til-bagesvaledes i 50 timer. Den afkøledes så, vaskedes to gange med vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og koncentreredes ved formindsket tryk. Den residuale gule olie opløstes i 400 ml petroleumsether (kogepunkt 30-60°C), behandledes med trækul, filtreredes, og opløsningsmidlet afdampedes. Den resulterende klare lysegule olie (45,7 g) destilleredes ved formindsket tryk, og fraktionen kogende ved 120-123°C/ 0,05 mm Hg opsamledes. Denne fremgangsmåde gav 29,4 g (651) farveløs spiroketon II. Det infrarøde spektrum (IR) og det kernemagnetiske resonansspektrum (NMR) stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for cx5Hig°2: C. 78,22; H. 7,88.

Fundet: C. 77,96; H. 7,93.

l-Hydroxy-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-tetramethylen-l-naphtha-lenacetonitril (III) øCh CH,0 >C \ / 5 HO /

Clt

Til en omrørt opløsning af 13,8 ml (0,022 mol) 1,6 M n-butyllithium i hexan ved -80°C under nitrogen sattes hurtigt 13,8 ml vandfri tetra-hydrofuran (THE) øjeblikkeligt efterfulgt af en opløsning af 0,82 g (0,02 mol) acetonitril i 20 ml THF, som tilsattes i løbet af 7 minutter. Efter omrøring i 1 time ved -80°C, behandledes den resulterende hvide suspension i løbet af 5 minutter med en opløsning af 4,60 g (0,02 mol) spiroketon II i 20 ml THF. Kuldebadet fjernedes, og opløsningen omrørtes i 10 minutter, før den udhældtes i isvand syrnet med saltsyre.

14 142620

Lagene adskiltes, og det vandige lag ekstraheredes med tre 25 ml portioner benzen.

Efter tørring over vandfri natriumsulfat, opnåedes ved afdampning af opløsningsmidlet og rekrystallisation af det resterende faststof i chloroform 4,4 g (80¾) hvidt faststof III, smeltepunkt 140-142°C IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for 7-^21^^2: ^5,24; H. 7,80; N. 5,16.

Fundet: C. 75,12; H. 7,91; N. 4,89.

1-(2-Aminoethyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-tetramethylen-1-naphthol (IV).

«V

Til en omrørt suspension af 0,57 g (0,015 mol) lithiumaluminium-hydrid i 20 ml vandfri tetrahydrofuran (THF) under nitrogenatmosfære sattes en opløsning af 2,71 g (0,01 mol) forbindelse III i 20 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur (r.t.). Den afkøledes så og behandledes med 0,6 ml vand efterfulgt af 0,6 ml 5N natriumhydroxid og til slut 1,8 ml vand. Det uorganiske materiale frafiltreredes og vaskedes grundigt med ether. Filtratet ekstraheredes med to 15 ml portioner IN saltsyre. Ekstrakten blev gjort basisk med vandig ammoniak, og den frie base optoges i ether. Efter tørring over vandfrit natriumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet, opnåedes 2,2 g lysegul olie IV. Den omdannedes til oxalat-saltet i acetone og rekrystalliseredes i methanol. Denne fremgangsmåde gav 2,9 g (76¾) hvidt faststof indeholdende 1 mol krystallisations methanol, smeltepunkt 178-180.

Ved et andet eksperiment opnåedes forbindelse IV ud fra forbindelse II uden isolering af forbindelse III, som følger: 4,6 (0,02 mol) spiroketon II i 20 ml tetrahydrofuran omdannedes til nitrilen III i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde. Til den resulterende kolde opløsning (-80°C) af forbindelse 15 142620 III sattes 1,14 g (0,03 mol) lithiumaluminiumhydrid i små portioner. Efter fuldførelse af tilsætningen, omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 4 timer. Efter oparbejdning som ovenfor, opnåedes 5,7 g (751 total) af oxalatsaltet af forbindelse IV, smeltepunkt 179-180°C. Ved begge fremgangsmåder stemte IR- og NMR-spektrene overens med det ønskede produkt.

Analyse beregnet for C^yH^NC^. C2H20^. CH^OH: C. 63,31; H. 7,70; N.3,69, Fundet: C. 63,41; H. 7,43; N.3,79.

4a-(2-Aminoethyl)-l,2,3,4,4a,9-hexahydro-6-methoxyphenanthren (V). Metode A:

Forbindelse IV /1,50 g (0,00548J7 (fri base frigjort fra 2 g oxalatsalt) i 5 ml ether behandledes med 1,5 ml koncentreret HC1 under nitrogenatmosfære ved 55°-60°C i 5 timer. Til den afkølede blanding sattes i rækkefølge 10 ml ether og 10 ml vand. Efter omrystning, adskiltes de to lag. Det sure lag blev gjort alkalisk med vandig ammoniak og ekstraheredes med ether. Etherlaget tørredes (I^CO-j) og koncentreredes til dannelse af 1,30 g lysegul olie V. Den omdannedes til et oxalatsalt i acetone. Krystallerne frafiltreredes og vaskedes med en lille mængde methylenchlorid. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Udbytte 1,7 g (96¾) hvidt faststof, smeltepunkt 187-i3°C.

Analyse beregnet for C. 65,69; H. 7,25; N. 4,03.

Fundet: C. 64,44; H. 7,47; N. 4,43.

Metode B: 120 g af oxalatsaltet af forbindelse IV opslæmmedes i 700 ml vand og dertil sattes 400 ml benzen og 60 ml koncentreret ammoniak. Blandingen omrørtes, indtil al faststoffet var forsvundet (ca. 15 minut ter), og derpå adskiltes lagene. Det vandige lag ekstraheredes med 16 142620 yderligere 100 ml benzen, og de kombinerede benzenlag rystedes med 200 ml mættet natriumchloridopløsning, filtreredes over og kon centreredes i vakuum. Den residuale olie (ca. 90 g) opløstes i 300 ml ether i en 1 liter rund kolbe, og under afkøling med et is-vandbad og omskvulpning tilsattes omhyggeligt 90 ml koncentreret HC1 og derpå tilbagesvaledes forsigtigt på dampbad i 3 timer i et lukket system under anvendelse af en oliebobler. Lagene adskiltes så, og til det vandige lag sattes 150 ml vand. Efter afkøling frafiltreredes faststoffet og vaskedes med 50 ml acetonitril til dannelse af 80-^85 g af HCl-saltet. Fra moderluden kan en yderligere høst af produktet opnås ved frigørelse.af den frie base og gentagelse af den ovenstående HC1-behandling. Produktet rekrystalliseredes som hydrochloridet i methanol-ether, smeltepunkt 135°C (dekomponering).

Analyse beregnet for C-^H2gN0.HCl.CH20H: C.66,34; H. 8,66; N. 4,29. Fundet: C. 66,34; H. 8,02; N. 4,46, 4a-[2-Ethoxycarbonylamino)-ethyl]-1,2,3,4,4a,9-hexahydro-6-methoxy-phenanthren (VI).

fQj jl KHCOaEt

Til en omrørt opløsning af 51,4 g (0,2 mol) amin V og 19,75 g (0,25 mol) pyridin i 200 ml methylenchlorid sattes dråbevis 27,125 g (0,25 mol) ethylchlorformiat ved is-vandbadtemperatur (5-10°C), Efter omrøring i 10 minutter ekstraheredes opløsningen med 100 ml fortyndet saltsyre efterfulgt af 100 ml vand. Methylenchloridopløsningen tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes til dannelse af en olie, som opløstes i en ether-petroleumsetherblanding og filtreredes igennem en celit-trækulblanding til dannelse af en lysegul olie i kvantitativt udbytte (65,8 g). IR- Og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for ^20^27^31 C. 72,9; H. 8,26; N. 4,25·

Fundet: C. 72,71; H. 8,27; N. 4,25.

17 142620 10. 10a-g-Epoxy-4a[2-(ethoxycarbonylamino)-ethyIH>2,5,4,43,9,10, 10a-octahydro-6-methoxyphenanthren (VII).

HHC02Et

Til en omrørt og afkølet (5-10°C) opløsning af 65,8 g (0,2 mol) af forbindelse VI i 150 ml methylenchlorid sattes i små portioner 25 g (0,22 mol) 85% m-chlorperbenzoesyre. Den resulterende blanding fik lov at stå ved stuetemperatur i fem timer. Efter filtrering vaskedes filtratet med en 10% natriumsulfitopløsning, indtil en prøve for peroxider med iod-stivelsespapir var negativ. Opløsningen vaskedes så med en 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og til slut med vand og en mættet natriumchloridopløsning. Efter tørring over vandfri : natriumsulfat, inddampedes methylenchloridopløsningen i vakuum. Den residuale gule olie optoges i ether, og den resulterende opløsning fortyndedes med petroleumsether. Den tågede blanding filtreredes igennem en celit-trækulblanding og inddampedes til tørhed til dannelse af en olie i en mængde på 65,8 g (95,4%). IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for C20^27^4: C. 69,50; H. 7,88; N. 4,05.

Fundet: C. 70,10; H. 7,97; N. 3,97.

N-Ethoxycarbonyl-14-hydroxy-3-methoxyisomorphinan (VIII) .

^y^^-CO Et ]QI H0£ 18 U2620

Den følgende omsætning udførtes under en nitrogenatmosfære. Til en omrørt og til tilbagesvaling opvarmet suspension af 1,76 g (73,34 mmol) natriumhydrid i 200 ml tør benzen sattes en opløsning af 5,87 g (66,67 mmol) tør t-amylalkohol i 50 ml tør benzen. Da hydrogenudviklingen var taget af (ca. 15 minutter) tilsattes i løbet af 4 timer dråbevis en opløsning af 23,0 g (66,67 mmol) epoxid VII i 500 ml tør benzen. Efter fuldendelse af tilsætningen, omrørtes reaktionsblandingen og tilbagesvaledes i 18 timer. Efter afkøling tilsattes 400 ml isvandjOg benzenlaget vaskedes med vand og derpå med en mættet natriumchloridopløsning. Efter tørring over vandfri natriumsulfat og inddampning ved formindsket tryk, opløstes den residuale olie i ether, og den resulterende opløsning fortyndedes med petroleumsether. Den uklare opløsning filtreredes gennem en celit-trækulblanding og inddampedes til dannelse af 20,0 g (87¾) af en gul olie. En prøve destilleret ved 160°C/0,05 mm tryk gav en olie, som størknede ved henstand, smeltepunkt 50°C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for: C^I^NO^: C. 69,54; H. 7,88; N. 4,05.

Fundet: C. 69,21; H. 8,01; N, 3,95.

N- Ethoxycarbonyl-3-methoxy-A8-morphinan (X).

Til en afkølet og omrørt opløsning af 48,0 g (0,139 mol) af den rå Vlll-forbindelse i 96 ml tør pyridin sattes dråbevis 48 ml P0C13 under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 7 dage, fortyndedes med 200 ml benzen og hældtes derpå omhyggeligt ud i isvand. Vandlaget ekstraheredes med 100 ml benzen.

De kombinerede benzenekstrakter vaskedes med mættet natriumchloridopløsning og tørredes så over vandfri natriumsulfat. Fjernelsen af opløsningsmidlet gav en brun olie, som opløstes i ether. Den resulterende opløsning fortyndedes først med petroleumsether (kogepunkt 30-60°C), indtil den blev uklar og filtreredes så igennem en celit- % trækulblanding. Afdampning af opløsningsmidlet gav 36,0 g (791) farveløs olie. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

19 142620

Analyse beregnet for C2QH2SN03: C. 73,37; H. 7,70; N. 4,28.

Fundet: C. 73,22; H. 8,33; N. 4,12.

3-Methoxy-A8,14-morphinan (XI).

. o .

En blanding af 32,7 g (0,1 mol) rå X-forbindelse, 160 ml n-octanoi og 28,0 g KOH-perler tilbagesvaledes under nitrogenatmosfære i 45 minutter. Efter afkøling behandledes blandingen med vand og ether (600 ml). Vandlaget bortkastedes, og det organiske lag ekstraheredes med 300 ml 2N HC1 og 2 x 300 ml vand. De kombinerede vandige ekstrakter gjordes basiske med vandig ammoniak, og den frie base optoges i ether til dannelse af 20 g råt produkt efter tørring over °S inddampning.

Produktet omdannedes til et oxalatsalt i vandfri ether. Det resulterende salt rekrystalliseredes i en acetone-methanolblanding til dannelse af 12 g produkt (34,81), smeltepunkt 180-182°C. Rekrystallisation i en methanol-acetoneblanding gav en prøve smeltende ved 187489°C. IR-og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for C^yH2^N0.C2H20^: C. 66,07; H. 6,71; N. 4,06.

Fundet: C. 66,28; H. 6,72; N. 4,11.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1 N-cyclopropylcarbonyl-3-methoxy-A8>147morphinan (XVI).

O

cHjcr^'^X

20 142620

Syrechloridet af cyclopropylcarboxylsyren (3,0 g, 28,7 mmol) sattes til en 'afkølet og omrørt opløsning af 6,4 g (25 mmol) Xl-for-bindelse Og 2,5 g (31,3 mmol) pyridin i 30 ml methylenchlorid i løbet af 10 minutter. Efter omrøring i yderligere 10 minutter vaskedes opløsningen successivt med vand, 15 ml 0,2 N NaOH, 10 ml IN HC1 og atter med vand. Efter tørring over Na2S0^ inddampedes opløsningsmidlet, og resten udkrystalliseredes i 15 ml ether. En samlet mængde på 7,73 g (95,75), smeltepunkt 125-128°C, opnåedes). Rekrystallisation i methanol forøgede smeltepunktet til 133-135°C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for C21H25N^2: H. 7,79; N* 4,33.

Fundet: C. 77,86; H. 7,87; N. 4,30.

N-Cyclopropylcarbonyl-8,14-epoxy-rS-methoxymorphinan (XVII).

0 4 4

Til en opløsning af 3,33 g (10,3 mmol) XVI-forbindelse i 35 ml CH2CI2 ved 0°C sattes 2,31 g 85¾ m-chlorperbenzoesyre (11,3 mmol). Blandingen omrørtes ved 0-5°C, indtil al persyren var opløst. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 6 timer. Oparbejdning på sædvanlig måde gav en olie, som.opløstes i 10 ml ether og fik lov at stå i 24 timer ved 5°C. Faststoffet frafiltreredes, hvilket gav 2,3 g produkt (661), smeltepunkt 134-136°C.

Rekrystallisation i en Ci^C^-etherblanding gav en prøve smeltende ved 140-142°C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for ^21^25^3* C. 74,31; H. 7,42; N. 4,13.

Fundet: C. 74,13; H. 7,39; N. 4,13.

2I 142620 N-cyclopropylmethyl-T4-hydroxy-3-methoxymorphinan (XVI11).

Til en omrørt suspension af 1,8 g LiAlH^ i 50 ml vandfri THF sattes dråbevis i løbet af 5 minutter en opløsning af 6,0 g (17 mmol) XVII-forbindelse i 10 ml THF. Blandingen tilbagesvaledes i l.time og oparbejdedes så på sædvanlig måde. Produktet opløstes i petroleums-ether (kogepunkt 40-60°C) og filtreredes igennem celit-trækul til dannelse af 5,73 g af en olie. Behandling med vandfri HC1 i ether gav 6,15 g (95,5%) af hydrochloridsaltet, smeltepunkt 223-225°C.

Rekrystallisation i methanol-ether forøgede smeltepunktet til 259-260°C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for c 2 9N02 ' * ·* / : C. 67,67; II. 8,37; N. 3,76.

Fundet: C. 67,70; H. 8,02; N. 3,72.

Eksempel 2 é 3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (XIX)

Metode A:

En blanding af 4,1 g (11,7 mmol) af hydrochloridsaltet af forbindelse XVIII opnået som beskrevet i eksempel 1 og 13,4 g vandfrit pyridinhydrochlorid opvarmedes under nitrogjfehatmosfære ved 187-195°C i 1 time. Den afkølede blanding opløstes i 40 ml vand, blev gjort basisk med vandig ammoniak og ekstraheredes 22 142620 med 2 x 40 ml ether. Tørring og afdampning af opløsningsmidlet gav 3,0 g halvfast produkt, som opløstes i ether. Efter behandling med trækul krystalliseredes produktet til dannelse af 2,54 g (69,41) fri base, smeltepunkt 157-159°C. Hydrochloridsaltet rekrystal-liseret i methanol-acetone besad et smeltepunkt på 179-181°C i forbindelse med svind, som begyndte ved 163°C. Produktet viste sig ved analyse at indeholde 1/2 molekyle krystallisationsmethanol. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for c20H27NO2.HC1.1/2CH30H: C.67,32; H. 8,37; N.3,83. Fundet: C.67,56; H. 8,20; N.3,90.

Metode B: I en afkølet (tør is-acetone) tre liter tre-halset kolbe forsynet med en mekanisk omrører, tildrypningstragt og en gasfælde anbragtes en opløsning af 133,1 g (0,5312 mol) BBr^ i 250 ml tør methylenchlorid. Derpå tilsattcs dråbevis under nitrogenatmosfære i løbet af 1 time en opløsning af 58 g (0,177 mol) af den fri base XVIII opnået som beskrevet i eksémpel 1 i 1,2 liter tør methylenchlorid.

Efter at tilsætningen var tilendebragt, omrørtes reaktionsblandingen i kulden i 1 time og derpå ved stuetemperatur i 3 timer. 1) Reaktionsblandingen afkøledes (isbad) og dekomponeredes omhyggeligt med 350 ml koldt vand. 2) Reaktionsblandingen overførtes til en fire liter Erlenmeyer kolbe og behandledes omhyggeligt med 200 ml koncentreret ammoniumhydroxid under afkøling og omrøring. Lagene adskiltes, og det vandige lag ekstraheredes med 200 ml methylenchlorid. De forenede organiske ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum til dannelse af en olie i kvantitativt udbytte.

Olien optoges i 250 ml acetonereagens, afkøledes og behandledes med 17 ml koncentreret saltsyre. Efter henstand i kulden i 18 timer samledes faststoffet ved filtrering og vaskedes med 2 x 60 ml kold acetone. Produktet rekrystalliseredes i 90¾ ethylalkohol. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Udbytte: 55,0 g (86,31), smeltepunkt 275-277°C (dekomponering).

Analyse beregnet for C2qH27N02.HC1: C. 68,65; H. 8,07; N. 4,00.

Fundet: C. 68,01; H. 8,17; N. 3,88.

1). I løbet af en time ved -70°C størknede borkomplekset og omrøring blev meget vanskelig. Kuldebadet fjernedes og omrøringen genoptoges efter blødgøring af massen. Reaktionsblandingen omrørtes så i tre timer ved stuetemperatur.

23 142620

Eksempel 3

Spaltning af dl-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan i dens optiske d og /^-isomere.

A) . ^-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylraorphinan (XlXa).

dl-3,14-dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (7,835 g, 25 mmol) i form af den frie base opløstes i 15 ml varm methanol. Hertil sattes en opløsning af 3,75 g (25 mmol) Λ-vinsyre i 15 ml varm methanol. Den resulterende opløsning fortyndedes med 30 al acetone og fik lov at stå ved 5°C i 60 timer til krystallisering. Opløsningen filtreredes, hvilket gav 3,2 g af et krystallinsk faststof (A). Moderluden inddampedes til tørhed og gjordes basisk med vandig ammoniak, hvilket gav ca. 5,0 g fri base (B).

Faststoffet (A) rekrystalliseredes ni gange i methanol-acetone til dannelse af 500 mg tartratsalt; * -63,2375 (C. 0,4; MeOH)'.

Den frie base frigjordes med ammoniak ,og rekrystalliseredes fra CH2C12, smeltepunkt 178-180°C, vægt 300 mg; "91 ».26 (C., 0,4408; CHClj). Detter er ^-isomeren (XlXa).

B) . d-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (XlXb).

Den frie base (B), 5,0 g, opnået i trin A ovenfor, opløstes i varm methanol og en ækvivalent mængde d-vinsyre opløst i varm methanol tilsattes. Herved fremkom 5,0 g tartratsalt, som rekrystalliseredes syv gange i methanol-acetone; /ο/22 = +63,679 (C. 0,4028, MeOH).

Den frie base frigjordes fra tartratsaltet, og basen rekrystalliseredes i CHClj, smeltepunkt 178-179°C; vægt 650 mg; +91,83°C· (C. 0,4168, CHClj).

Dette er d-isomerforbindelsen (XlXb).

Claims (2)

1. 24 142620 Fremgangsmåde til fremstilling af morphinanderivater med den almene formel: " N - R1 r2o XXXXI R4 CH3 hvor R"*· betegner -CH2-<^-R^, -CH-2-<\^ eller -CH2 hvor.R4 betegner H eller CH^ og R2 betegner H eller alkyl med 1-6 carbonatomer, eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man A) omsætter en forbindelse med den almene formel: NH R' XXXXI la 2 hvor R* betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, med et alkylerings-eller acyleringsmiddel med formlen: W - (Z) - X hvor IV betegner en gruppe med formlen: R4 CII3 -<3-R4 , eller \] hvor R4 har den ovenfor anførte betydning, Z betegner carbonyl eller -CH2~, og X betegner chlor, brom eller iod, i et inert opløsningsmiddel i'nærværelse af en organisk tertiær amin til dannelse af en forbindelse med den almene formel:
2. 25 U2620 -N - (Z) - W R' O ! 2 hvor R1 , W og Z har den ovennævnte betydning, B) epoxiderer den opnåede forbindelse med en perbenzoesyre i et inert organisk opløsningsmiddel til dannelse af et epoxid med den almene formel: t—N - (Z) - W R*2 2 hvor R* , Z og W har den ovennævnte betydning, C) omsætter det opnåede epoxid med lithiumaluminiumhydrid ved forhøjet temperatur i et inert organisk opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med den almene formel: -N - CH2 - W R'^ i l XXXXIIIc 2 hvor R' og W har den ovennævnte betydning, hvorefter man om ønsket spalter etherfunktioncn i forbindelse XXXXIIIc ved behandling med hydrogenbromidsyre, bortribromid eller pyridinhydrochlorid til dannelse af forbindelsen med formlen: j—N - R1 X XXXI a HO .O