DK141629B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfasubstituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno-eller-6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfasubstituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno-eller-6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK141629B DK141629B DK341273A DK341273A DK141629B DK 141629 B DK141629 B DK 141629B DK 341273 A DK341273 A DK 341273A DK 341273 A DK341273 A DK 341273A DK 141629 B DK141629 B DK 141629B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydro
- endoetheno
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 78
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- -1 preferably ehloro Chemical group 0.000 description 59
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DFXNZMRXFMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran-2-carbonyl chloride Chemical compound CC=1C=COC=1C(Cl)=O DFXNZMRXFMWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)furan Chemical compound ClCC1=CC=CO1 GANBJDIOIDQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 2-Methylfuran Chemical compound CC1=CC=CO1 VQKFNUFAXTZWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WBQMCHYYCSCXID-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-methylfuran Chemical compound CC=1OC=CC=1CCl WBQMCHYYCSCXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECUIJXZKLGURU-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)furan Chemical compound ClCC=1C=COC=1 WECUIJXZKLGURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[9-[4-(methanesulfonamido)phenyl]-2-oxobenzo[h][1,6]naphthyridin-1-yl]-2-methylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=C)C(C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=CC(C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)=CC=C1N=C2 SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical class C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
- C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141629 («) Tillæg til patent nr. 140408 DANMARK «') Int el.’ C 07 o 489/12 « (21) Ansøgning nr. 3412/73 (22) Indleveret den 20. jun. 1973 (23) Løbedag 20. jun. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaeggeleeeekrfftet offentliggjort den 12. naj 1 98Ο
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) ΜοΛ·* den
21. jun. 1972, 223OI54, DE
(71) C.H. BOEHRINGER SOHN, D-65O7, Ingelhelm am Rhein, DE.
(72) Opfinder: Adolf Langt)eln, Ingelhelm/Rhein 1, Theodor-Fliedner-Str. 45, DE: Herbert MerzT Ingelhelm/Rhein 1, Rheinstrasse 170, DE: Gerhard Wal* ther, Ingelhelm/Rhein 1, Albrecht-Duerer-Str. 16, DE: Klaus Stockhaus, Ingelhelm/Rhein 1, Tannenweg 11, DE.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Internationalt Patent-Bureau.
(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 7alfa-substituerede N-(furyl= methyl)-6,14-endoetheno- eller -6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf.
Patent nr. 14o.4o8 angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(heteroarylmethyl)-7a-acyl-6,14-endoetheno- eller endoethano-tetrahydronororipayiner eller -thebainer med den abaene formel I
„ - ch2—pHl·-*3 / i RO' υ OCi^ hvori R betegner hydrogen, methyl eller acetyl, R^ betegner hydrogen, methyl eller phenyl, Z betegner en -CH = CH- eller -Ο^-ΟΗ^ηιρρβ, Y betegner oxygen el- 2 141629
O
ler svovl og RJ betegner hydrogen eller methyl, eller syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er kendetegnet ved, at man
a) omsætter en forbindelse med formlen II
_NH
RO OCH3 hvori R, R"*" og Z har den ovenfor anførte betydning, med et derivat med formlen
III
X - CH2-j- -|-R3 τττ 3 hvori R og Y har den ovenfor anførte betydning, og X betegner et halogenatom, fortrinsvis ehlor, brom eller iod, eller en alkyl- eller arylsulfonyloxygruppe, fortrinsvis en tosylgruppe eller en trialkylammoniumgruppe, fortrinsvis en tri-methylammoniumgruppe, eller
b) omsætter en ketal med formlen IV
Η - 0Η2_|~Τ_ R3
W^tSrA t!'®4-"', U
RO OCH3 13 -45 hvori R, R , R , Z og Y har den ovenfor anførte betydning, og R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner alkyl med 1-10 carbonatomer, alkylen med 2-8 carbonatomer, eller betegner aryl, med en syre, eller
c) omsætter en forbindelse med formlen II med et derivat med formlen V
I —I — r3 V
. 3 hvori Y og R har den ovenfor anførte betydning, og formaldehyd, eller
d) omsætter en forbindelse med formlen II med et aldehyd med formlen VI
141629 3 N-ί- -I-Κ3 ΪΙ 3 hvori R og Y har den ovenfor anførte betydning, under tilstedeværelse af hydrogen eller myresyre, eller e) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Z betegner en gruppe, reducerer forbindelser med den almene formel I, hvori Z betegner en -CH = CH-gruppe,eller
f) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Z betegner en -CihCH-gruppe, omsætter forbindelser med formlen VII
—* - ch2-|FTJ— *3 RO OCHj 3
hvori R, R og Y har den ovenfor anførte betydning, med vinylketoner med formlen VIII
CH2 - CH - C - R1 T1II
hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, efter Diels-Alder, eller
g) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R betegner hydrogen, fra forbindelser med formlen IX
i—/ - ch2—FT- r3 / nr ix ° ’ r1
Sch-0 0 OCE^ . 1 3 eller ketaler heraf, hvori R , R , Y og Z har den ovenfor anførte betydning, og Sch betegner en alkyl-, aralkyl- eller estergruppe, fraspalter beskyttelsesgruppen, eller h) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R betegner methyl eller acetyl, methylerer eller acetylerer forbindelser med formlen I, hvori R betegner hydrogen, 4 141629 og eventuelt overfører de fremstillede forbindelser med formlen I i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde ifølge patent nr. 14o.4o8 til fremstilling af 7<*-substituerede N-furylmethyl-6,14-endoetheno-eller 6,14-endoethano-tetrahydro-nororipaviner eller syreadditionssalte deraf og er ejendommelig ved, at der fremstilles forbindelser indeholdende . . . 2
en 7a-hydroxyalkylgruppe, med den i kravet angivne almene formel I, hvori R
3 betegner hydrogen eller methyl, R hydrogen, methyl, n-propyl, phenylethyl eller 4 phenyl, R hydrogen eller methyl og Z en -CH=CH- eller -C^-CI^-gruppe, eller syreadditionssalte deraf ved en af de i kravet angivne fremgangsmåder a)-f) eventuelt efterfulgt af overføring af de herved opnåede forbindelser med formlen I i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
Fra J.Arner. Chem. Soc-, bind 89, side 3273 ff (1967) er det kendt, at forbindelser med den almene formel
_N-R
/ ^ \_/-R3 hvori R bl.a. betegner allyl eller cyclopropylmethyl og R^ hydrogen eller methyl, 2 3 R og R hydrogen, alkyl, aralkyl eller phenyl og Z en -CH=CH- eller -C^-Cl^-gruppe, udmærker sig ved til dels meget stærk centralanalgetisk og desuden også morfinantagonistisk virkning.
Det har nu vist sig, at forbindelser med den i kravet angivne almene formel I samt syreadditionssalte deraf har i forhold dertil værdifulde terapeutiske egenskaber, idet forbindelserne med formlen I har en stærkere analgetisk virkning end de kendte forbindelser.
Der kan dannes isomere i stilling 7. α betyder, at det drejer sig om forbindelser, hvor hydroxyalkylgruppen ligger under papirplanet.
Ved den i kravet under a) nævnte fremgangsmåde udføres omsætningen med den beregnede mængde eller et ringe overskud af alkyleringsmidlet med formlen XXI, hensigtsmæssigt i nærværelse af syrebindende stoffer. Anvendelige som syrebindende middel er aminer, som f.eks. triethylamin, dicyclohexylethylamin, eller metalcarbonater, såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, eller metalhydrogen-carbonater, fortrinsvis natriumhydrogencarbonat, eller metalhydroxyder eller -oxider. Omsætningen udføres fordelagtigt i et inert opløsningsmiddel eller en inert opløsningsmiddelblanding, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid, dimethylsulfoxid eller dimethylformamid. Fortrinsvis anvendes blandinger af tetra- 5 141629 hydrofuran og dimethyIformamid. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for vide grænser; temperaturer mellem 0 C og opløsningsmidlets eller opløsningsmiddelblandingens kogepunkt foretrækkes. Efter omsætningen isoleres og krystalliseres reaktionsprodukterae ved hjælp af kendte metoder.
Omsætningen b) mellem forbindelser med formlen II og formaldehyd og derivater med formlen IV sker i svagt sur, især eddikesur, opløsning, fortrinsvis i 50%'s eddikesyre. Egnede opløsningsmidler er endvidere alkoholer, vand, tetra-hydrofuran og dioxan, der også kan anvendes i blanding. Derivaterne med formlen IV anvendes i den beregnede mængde eller i ringe overskud opløst eller suspenderet i opløsningsmidlet. Formaldehyd kan komme til anvendelse som paraformaldehyd eller fortrinsvis som en vandig opløsning i den beregnede mængde eller i overskud. På tale som reaktionstemperaturer kommer -10°C til opløsningsmidlets eller opløsningsblandingens kogepunkt; fortrinsvis arbejdes ved 25°C. Efter omsætningen isoleres og krystalliseres reaktionsprodukteme ved hjælp af kendte metoder.
Reaktionen c) kan udføres i vandig opløsning; den kan dog også udføres i egnede organiske opløsningsmidler eller opløsningsmlddelblandinger eller i 100 Vs myresyre uden tilsætning af andre opløsningsmidler. Af aldehyderne med formlen V anvender man beregnede mængder eller et overskud, fortrinsvis op til 1,5 mol aldehyd pr. mol forbindelse med formlen II. Myresyre anvendes hensigtsmæssigt i overskud på 2-5 mol. Man arbejder ved temperaturer mellem 50 og 200°C, fortrinsvis ved 80-150°C. Reaktionsprodukterne isoleres og krystalliseres efter kendte metoder.
Ved reaktionen ifølge d) anvendes reduktion med komplekse metalhydrider, især med lithiumaluminiumhydrid. Der anvendes enten den beregnede mængde eller fordelagtigt et overskud af hydridet, fortrinsvis op til det dobbelte af den beregnede mængde. Man arbejder hensigtsmæssigt i egnede inerte opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger, f.eks. ethere, fortrinsvis tetrahydrofu-ran. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for vide grænser. Temperaturer mellem 0?C og opløsningsmidlets eller opløsningsmiddelblandingens kogepunkt foretræk kes.
Når R’ i forbindelserne med formlen VI eller Via betegner en acylgruppe, fraspaltes ved reduktionen af amidgruppen med komplekse metalhydrider samtidig 0-acylgruppen,
Til reduktionen e) kommer alle sædvanlige metoder til overførsel af ketoner i sekundære alkoholer på tale. Reduktionen kan ske med nascient hydrogen eller ved hydridpålejring.
Ester- eller etherspaltningen f) udføres med alkali, idet egnede opløsningsmidler kan anvendes. Omsætningen med natronlud eller kalilud i nærværelse af di-ethylenglycol foretrækkes. Methanol og ethanol er ufordelagtige som opløsningsmidler, da der i disse opløsningsmidler kan iagttages molekylære oralejringer i det samlede molekyle. Af samme grunde er spaltningsfremgangsmåder i stærkt surt pH-om-råde uhensigtsmæssige.
6 U1629
De til udførelse af de enkelte fremgangsmåder nødvendige udgangsmaterialer er for en overvejende dels vedkommende kendt fra litteraturen. Såfremt tilsvarende udgangsforbindelser hidtil ikke er beskrevet, kan de fremstilles efter fra litteraturen kendte analoge fremgangsmåder.
Til fremstilling af forbindelser med formlen II går man ud fra tilsvarende N-methylderivater, omsætter dem med bromcyan til N-cyano-northebainer, der forsæbes alkalisk under kraftige betingelser.
Udgangsforbindelserne med formlen VI opnår man ud fra derivater med formlen II og carboxylsyreafledte forbindelser med formlen
Udgangsforbindelser med formlen Via kan vindes ud fra kendte Diels-Alder-ad-dukter med formlen XI
_N-H
fVAy«-
r'cK OCEL
og carboxylsyreafledte forbindelser med formlen X.
Udgangsforbindelserne med formlen Vllb er tilgængelige ved omsætning mellem forbindelser med formlen XI og forbindelser med formlen III.
Endelig er udgangsforbindelser med formlen IX tilgængelige ved alkylering • af kendte forbindelser med formlen XII
-N-H
R3 XII
Sch-(J OCH3 med et derivat med formlen III.
6,14-endoetheno-afledte af forbindelser med formlen II,VI, Via,
Vllb, IX, XI og XII (hvori Z betegner en -CH=CH-gruppe) kan ved katalytisk hydrogenering overføres i de tilsvarende mættede 6,14-endoethano-derivater (hvor Z er en -CI^-C -gruppe).
141629 7
Forbindelserne med de almene formler III, IV, V og X er alle kendte. Mange af disse stoffer udgør handelsprodukter.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I er baser og kan på sædvanlig måde overføres i deres syreadditionssalte. Til saltdannelse egnede syrer er f.eks. mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromid-syre, hydrogeniodidsyre, hydrogenfluoridsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valériane-syre, pivalinsyre, capronsyre, caprinsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, melein-syre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, oxaleddikesyre, pyro-druesyre, benzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, phthalsyre, kanelsyre, salicylsyre, p-aminobenzoesyre, ascorbinsyre, 8-chlortheophyllln, methansulfonsyre, ethanphos-phonsyre og lignende.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I og syreadditionssalte deraf udøver en terapeutisk nyttig virkning på centralnervesystemet. De er anvendelige som manifrie analgetika og antitussiva. Nogle af de omhandlede forbindelser udviser desuden en udpræget morfinantagonisme på gnavere, som f.eks. mus og rotte. Ved den farmakologiske analgesiafprøv-ning på forsøgsdyr, såsom mus og rotter, viser samtlige de omhandlede forbindelser sig at være uvirksomme i Haffner-Test (Deutsche Medizlnische Wochenschrift bd. 55, s. 731 (1929)). Forbindelserne udviser dog i følsomme farmakologiske analgesitests, f.eks. hot-plate-test (J. Pharmacol. Exp. Therap. bd. 80, s. 300 (1944)) eller Wrighting-test (J. Pharmacol. Exp. Therap. bd. 154, s. 319 (1966)) en entydig dosisafhængig analgetisk virkning. Efter den herskende mening (Adv. Chem. Ser. bd. 49, s. 162-169(1964)) er uvirksomheden i Haffner-testen et sikkert tegn på, at forbindelserne ingen morfinlignende mani-forekomster fremkalder. Gennem de positive resultater i hot-plate-testen eller Wrlghting-testen bevises dog på den anden side, at der virkelig er en analgetisk virkning til stede.
Forbindelserne med formlen I samt deres syreadditionssalte kan anvendes enteralt eller parenteralt. Dosis for den orale anvendelse ligger ved 1-400 mg, fortrinsvis 25-200 mg. Forbindelserne med formlen 1 og deres syreadditionssalte kan også kombineres med andre smertestillende midler eller aktive stoffer af anden art, f.eks. sedativa, tranquillizere, hypnotika. Egnede galeniske lægemiddelformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikpiller, opløsninger, dråber, suspensioner eller pulvere. Her kan de sædvanligt anvendte galeniske hjælpe-, bære-, sprængnings- eller smøremidler eller stoffer til opnåelse af en depotvirkning finde anvendelse ved deres fremstilling. Fremstillingen af sådanne galeniske lægemiddelformer sker på sædvanlig måde ifølge kendte metoder.
8 141629
De efterfølgende eksempler forklarer fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.
Eksempel 1
Fremgangsmåde a) N-Furfuryl-6,l4-endoetheno-7a-(1-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin-hydrochlorid.
3,69 g (0,01 mol) 6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahy<iro-nororipavin, 1,26 g natriumhydrogencarbonat (0,015 mol) og 1,28 g furfurylchlorid (0,011 mol) koges under tilbagesvaling i 35 ml tetrahydrofuran/dimethylformamid (2:1) i 5 timer under omrøring. Derefter inddampes der i vakuum, og resten rystes med methylenchlorid og vand. Den organiske fase fraskilles, vaskes to gange med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Resten opløses i 20 ml absolut ethanol, syrnes med 2 ml 5 n etherisk saltsyre og tilsættes forsigtigt ether. Man opnår 2,4 g hydrochlorid i et udbytte på 49,3 % af det teoretiske med et smp. på 224-226°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåde a) N-Furfuryl-6,l4-endoetheno-7a~(hydroxymethyl)-tetrahydro-nor**£pavin-hydrochlorid.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethe-no-7a-(hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylchlorid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 35 % med et smp. på 212-218°C.
Eksempel 3
Fremgangsmåde a) N-(3-Furylmethyl)~6,14-endoetheno -7a-(hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 35% af det teoretiske og et smp. på 222-227°C.
Eksempel 4
Fremgangsmåde a) N-(2-Methyl-3-furyIraethyl)-6,14-endoetheno-r7a-(hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-methyl-3-chlormethylfuran hydro- 9 U1629 chloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 51% af det teoretiske og et smp. på 220-225°C.
Ekserape1 5
Fremgangsmåde a) N-(3-furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 56,5% af det teoretiske og et smp. på 250-252°C.
Eksempe1 6
Fremgangsmåde a) N-Furfuryl-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylchlorid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 59,6% af det teoretiske og et smp. 242-244°G.
Eksempe1 7
Fremgangsmåde a) N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-norori-pavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7oc-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-methyl-3-chlorraethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 48% af det teoretiske og et smp. på 180°C.
Eksempel 8
Fremgangsmåde a) N-(3-Furylmethyl)-6,14-endoethano-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 46% af det teoretiske og et smp. på 198°C.
Eksempel 9 141629 ίο
Fremgangsmåde a) N-Furfuryl-6,14-endoetha no- Ίχ- (1-hydroxye thyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7a-(1-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylchlorid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 48% af det teoretiske og; et smp. på 250-252°C.
Eksempel
Fremgangsmåde a) N-(2-methyl-3-furylmethyl)-6,14-endoethano-7a-(1-hydroxyethyl)-tetrahydro-norori-pavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7a-(1-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-raethy1-3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 40% af det teoretiske og et smp. på 250-255°C.
Eksempel 11
Fremgangsmåde a) N-(3-Furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-1-methy1-ethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 63% af det teoretiske og et smp. på 215-218°C.
Eksempel 12
Fremgangsmåde a) N-(2-Methy1-3-furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methy1-ethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-methyl-3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 72,5% af det teoretiske og et smp. på 215-218°G.
IX
141629
Eksempel 13
Fremgangsmåde a).
N-(3-Furylmethyl)-6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methylethy1)-tetrahydro-norori-pavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran hydro-chloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 60,2% af det teoretiske og et smp. på 215-220°C.
Eksempe1 14
Fremgangsmåde a).
N-Furfury1-6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7cx-(l-hydroxy-l-methylethyl)~tetrahydro-nororipavin og furfurylchlorid hydro-chloridetaf ovennævnte forbindelse i et udbytte på 63,2% af det teoretiske og et smp. på 215-220°C.
Eksempe1 15
Fremgangsmåde a).
N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methy1-ethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-methyl-3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 44% af det teoretiske og et smp. på 218-222°C.
Eksempe1 16
Fremgangsmåde a).
N-(3-Furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylbutyl)1-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endætheno-7a-(l-hydroxy-l-methylbutyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 42% af det teoretiske og et smp. på 200-207°C.
Eksempel 17
Fremgangsmåde a).
N-Furfury1-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylbutyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno- 141629 12 7α-(1-hydroxy-1-methylbutyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylchlorid hydro-chloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 54,4% af det teoretiske og et smp. på 185-187°C.
Eksempel IS
Fremgangsmåde a).
N-(2-Methy1-3-furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylbutyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylbutyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-methyl-3-chlormethylfuran ovennævnte forbindelse i et udbytte på 47,5% af det teoretiske med et smp. på 220-222°G.
Eksempel 19
Fremgangsmåde a).
N-(3-Furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-l-mathyl-3-phenyl-propyl)-tetra-hydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-l-methyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran ovennævnte forbindelse i et udbytte på 52% af det teoretiske med et smp, på 245-247°C.
Eksempe1 20
Fremgangsmåde a).
N-Furfuryl-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-l-methyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-l-methyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylchlorid ovennævnte forbindelse i et udbytte på 74% af det teoretiske med et smp. på 222-224°C.
Eksempel 21
Fremgangsmåde a).
N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno- 141629 13 7α-(1-hydroxy-l-methyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-methyl-3-chlor-methylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 40% af det teoretiske og et smp. på 232-234°C.
Eksempel 22
Fremgangsmåde b)· N-(5-Methylfurfuryl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
3,69 g (0,01 mol) 6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin opløses i 10 ml 50%'s eddikesyre og tilsættes under omrøring 1,0 g 30%'s vandig formaldehydopløsning (0,01 mol CHjO). lian tildrypper langsomt under omrøring 0,82 g (0,01 mol) 2-methylfuran og rører videre ved stuetemperatur i 15 timer. Derpå gøres der alkalisk med koncentreret ammoniak under istiIsætning. Basen ekstraheres med methylenchlorid, den organiske fase vaskes flere gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Besten opløses i ethanol, symes med ethanolisk saltsyre og tilsættes ether til uklarhed. Han opnår 3,2 g hydrochlorid 1 et udbytte på 62% af det teoretiske med et smp. på 191-195°C.
Eksempel 23
Fremgangsmåde c).
N-Furfuryl-6,14-endoe theno-7ct- (l-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
3.69 g (0,01 mol) 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-l-methylethyl)-tétrahydro-nororipavin røres med 1,0 g (0,02 mol) 98%’s myresyre i oliebad ved 150°C til en homogen smelte. Derpå tilsætter man 1,06 g (0,011 mol) furfurol og opvarmer 30 minutter ved 150°C. Derefter opvarmer man til kogning med 25 ml vand og 25 ml 2 N saltsyre, og blandingen udhældes varmt i en skilletragt, idet man efter-skyller med varmt vand. Efter afkøling gør man alkalisk med ammoniak og udryster med methylenchlorid. Efter vask med vand, tørring over natriumsulfat og inddampning i vakuum bliver en mørk olie tilbage, der efter opløsning i ethanol renses på en kiselgursøjle. De fraktioner, der indeholder den ønskede forbindelse, forenes, inddampes og symes med etherisk saltsyre, og der tilsættes forsigtigt ether. Man opnår 430 mg af ovennævnte forbindelse med et smp. på 219-225°C.
Eksempel 24
Fremgangsmåde d).
N-(3-Methylfurfuryl)-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
3.69 g (0,01 mol) 6,14-endætheno-7a-(l-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahydro- 141629 14 nororipavin opslenmes i 35 ml methanol og tilsættes en opløsning af 2,5 g kalium-carbonat i 4 ml vand. Til denne suspension drypper man i løbet af 20 minutter 1,74 g (0,011 mol) 3-methylfuran-2-carboxylsyrechlorid under køling. Efter 3 timers omrøring inddamper man blandingen i vakuum og opløser resten i methylenchlorid.
Efter flere ganges vask-.med vand, fortyndet saltsyre, fortyndet natriumbicarbonat-opløsning og igen vand tørrer man den organiske fase over natriumsulfat og inddamper opløsningen i vakuum. Det rå amid opløses i 50\ml absolut tetrahydrofuran og dryppes til 0,76 g (0,02 mol) lithiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran (ved 5-10°C). Efter omrøring natten over tilsættes suspensionen forsigtigt og under iskøling 1,5 ml vand. Derpå tilsætter man 75 ml mættet diatunoniumtartratopløsning og lader henstå Intime til afsætning.Tetrahydrofuranlaget (øverst) fraskilles og inddampes, den vandige fase udrystes endnu to gange med methylenchlorid. Resten fra tetrahydrofuranfasen opløses i methylenchlorid, rystes med vand, adskilles, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den tilbageblivende base opløses i ethanol og syrnes med etherisk saltsyre. Der udkrystalliserer 2,2 g hydro-chlorid i et udbytte på 45% af det teoretiske med et smp. på 195°C.
Eksempel 25
Fremgangsmåde d).
N-(3-Methylfurfuryl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 24 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-methylfuroylchlorld og påfølgende reduktion af amidet med lithiumaluminiumhydrid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 77,6% af det teoretiske med et smp. på 230-232°G.
Eksempel 26
Fremgangsmåde d).
N-(3-Methylfurfuryl)-6,14-endoethano-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 24 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,!4-endoethano-7a-(1-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-methyl-furoylchlorid og påfølgende reduktion af amidet med lithiumaluminiumhydrid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 47,6% af det teoretiske med et smp. på 230-235°C.
Eksempel 27
Fremgangsmåde d).
N-(3-Methylfurfuryl)-6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-me thylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
141629 15
Efter den i eksempel 24 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-methylfuroylchlorid og påfølgende reduktion af amidet med lithiumaluminiumhydrid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 72,5% af det teoretiske med et smp. på 210-212°C.
Eksempe1 28
Fremgangsmåde d).
N-(3-Methylfurfuryl)-6,l4-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-raethylbutyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 24 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-l-methylbutyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-methylfuroylchlorid og påfølgende reduktion af amidet med lithiumaluminiumhydrid ovennævnte forbindelse i et udbytte på 50,47, af det teoretiske med et smp. på 204-206°C.
Eksempel 29
Fremgangsmåde d).
N-(3-Methylfurfuryl)-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-l-methyl-3-phenylpropyl)-tetra- hydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 24 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-methylfuroylchlorid og påfølgende reduktion af hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 61% af det teoretiske med et smp. på 247-248 C.
Eksempe1 30
Fremgangsmåde d).
N-3-Méthylfurfuryl-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 24 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethenø-7a-(1-hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-methylfuroylchlorid og påfølgende reduktion af amidet med lithiumhydrid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 34% af det teoretiske med et smp. på 195-199°G.
Eksempel 31
Fremgangsmåde f).
N-Furfuryl-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
4,63 g (0,01 mol) N-Furfuryl-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahydro-northebain opløses i 50 ml diethylenglycol, tilsættes 20 g stznatron 141629 16 og opvarmes 24 timet ved 220-240°C. Efter afkøling fortynder man med 500 ml vand og udrystér opløsningen flere gange med ether. Den vandige fase afpufres med am-moniumchlorid og udrystes med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes flere gange med vand, tørres over natriurasulfat og inddampes. Resten opløses i ethanol, syrnes med ethanolisk saltsyre og tilsættes ether til uklarhed. Man opnår 1,8 g hydrochlorid i et udbytte på 36,8% af det teoretiske med et smp. på 220-226°G.
Eksempel 32
Fremgangsmåde f).
N-Furfuryl-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
4,8 g N-Furfuryl-3-acety1-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin opvarmes en 1/2 time ved 150°C i 50 ml diethylenglycol med 1,12 g (0,02 mol) kaliumhydroxid. Man fortynder med 250 ml vand, udryster 2 gange med ether. Den vandige fase afpufres med ammoniumchlorid og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase rystes flere gange med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten optages i lidt ethanol, syrnes med ethanolisk saltsyre og tilsættes ether til uklarhed. Der udkrystalliserer 1,9 g hydrochlorid i et udbytte på 38,8% åf det teoretiske med et smp. på 220-225°C.
Eksempel 33
Fremgangsmåde d).
N-(3-Me thylfurfury1)-6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter eksempel 24 (fremgangsmåde d) (over 7«-hydroxyalky1-6,14-endO~ etheno-oripavin) fremstiller man ud fra 3,69 g (0,01 mol) 6,14-endoetheno-7oc-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin med 3-methylfuran-2-carboxylsyre-chlorid det tilsvarende amid. Dette opløses i 50 ml methanol, tilsættes 1 g palladium/kul (10%) og hydrogeneres i et rysteapparat ved stuetemperatur og atmosfæretryk til hydrogenoptagelsen bliver konstant. Man frafiltrerer katalysatoren, inddamper opløsningen og reducerer det hydrogenerede amid ifølge eksempel 27 med 1ithiumaluminiumhydrid til hydrochloridet af ovennævnte forbindelse. Man opnår 1,4 g i et udbytte på 28% af det teoretiske med et smp. på 210-212°G.
Eksempel 34
Fremgangsmåde e).
N-Furfuryl-6,14-endoétheno-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin.
4,35 g (0,01 mol) N-furfuryl-6,14-endoetheno-7a-acetyl-tetrahydro-oripavin opløses i 40 ml absolut tetrahydrofuran og dryppes til 1,5 g (0,04 mol) lithiumaluminiumhydrid i 60 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 3 timer.
Claims (1)
141629 17 Derpå tilsættes dråbevis 1,5 ml vand og tilsættes 75 ml mættet diammonium-tartratopløsning. Efter en times henstand fraskiller man det øvre tetrahydro-furanlag og inddamper det. Remanensen opløses i methylenchlorid, der har tjent til udrystning af den vandige fase, og rystes med vand. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres af methanol. Man opnår 3,3 g base i et udbytte på 76% af det teoretiske og med et smeltepunkt på 242-244°C. Analogifremgangsmåde ifølge patent nr. 14o.4o8 til fremstilling af 7a-substituerede N-furylmethyl-6,14-endoetheno- eller 6,14-endoethano-tetrahydro-nororipaviner eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser indeholdende en 7a-hydroxyalkyl-gruppe, med den almene formel ?-CH2-Π-^ — c'—r3 i H</ 0 ““3 2 3 hvori R betegner hydrogen eller methyl, R hydrogen, methyl, n-propyl, phenyl-4 ethyl eller phenyl, R hydrogen eller methyl og Z en -CH=CH- eller gruppe, eller syreadditionssalte deraf, ved,at man a) omsætter en forbindelse med formlen —N-H -Cf^—R3 II H0X 0 ØCH3 2 3 hvori R , R og Z har den ovenfor angivne betydning, og et derivat med formlen 4 18 141829 X-CH2-jj^~=jj-R4 III hvori R har den ovenfor angivne betydning,og X betegner et halogenaton^ fortrinsvis et chlor-, brom- eller iodatom, eller en alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe, fortrinsvis en tosylgruppe, eller en trialkylammonium-, fortrinsvis trimethylammoniumgruppejeller b) omsætter en forbindelse med formlen II med formaldehyd og en forbindelse med formlen [ΓΤ r4 iv V hvori R4 har den tidligere angivne betydning, éller c) omsætter en forbindelse med formlen II med et aldehyd med formlen \ /“O-* R 0 hvori R4 har den tidligere angivne betydning, i nærværelse af myresyre, eller d) reducerer en forbindelse med formlen 0 II 4 Λ \ / \ /R 3 A X V/ Z \-C -R VI Χ-ΛΖ oh r/ och3 hvori R -R og 2 har den tidligere angivne betydning og R? betegner hydrogen eller en acylgruppa, eller en forbindelse med formlen 7~ao~~O—r4 2 \-c°-r3 Via R’O 0 och3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2230154 | 1972-06-21 | ||
| DE2230154A DE2230154A1 (de) | 1972-06-21 | 1972-06-21 | N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141629B true DK141629B (da) | 1980-05-12 |
| DK141629C DK141629C (da) | 1980-09-29 |
Family
ID=5848276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK341273A DK141629C (da) | 1972-06-21 | 1973-06-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno- eller -6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3931189A (da) |
| JP (1) | JPS5614673B2 (da) |
| AT (7) | AT328100B (da) |
| BE (1) | BE801271A (da) |
| CH (7) | CH594672A5 (da) |
| DE (1) | DE2230154A1 (da) |
| DK (1) | DK141629C (da) |
| ES (3) | ES416106A1 (da) |
| FI (1) | FI57261C (da) |
| FR (1) | FR2189066B1 (da) |
| GB (1) | GB1431385A (da) |
| NL (1) | NL7308555A (da) |
| NO (1) | NO139050C (da) |
| SE (1) | SE412235B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4232026A (en) * | 1978-07-20 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Diazaditwistanes, and pharmaceutical compositions for treating pain in warm blooded animals containing them |
| JPS62298530A (ja) * | 1986-06-16 | 1987-12-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 坐薬用医薬組成物 |
| CN1233645C (zh) * | 2001-09-14 | 2005-12-28 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 新的东罂粟碱衍生物及其医药用途 |
| CN1939920B (zh) * | 2005-09-29 | 2011-08-31 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 东罂粟碱类化合物及其医药用途 |
| UA104004C2 (uk) | 2008-07-30 | 2013-12-25 | Пердью Фарма Л.П. | Аналоги бупренорфіну |
| JP2021104932A (ja) * | 2018-03-30 | 2021-07-26 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3474101A (en) * | 1960-09-05 | 1969-10-21 | Reckitt & Sons Ltd | Thebaine and oripavine derivatives |
| US3285914A (en) * | 1964-06-11 | 1966-11-15 | Smith Kline French Lab | 3-n-substituted derivatives of oripavine and thebaine |
| GB1136764A (en) * | 1965-08-13 | 1968-12-18 | Reckitt & Sons Ltd | Derivatives of thebaine and oripavine |
| GB1146272A (en) * | 1966-01-17 | 1969-03-26 | Reckitt & Sons Ltd | Novel thebaine and oripavine derivatives |
| GB1223445A (en) * | 1968-07-18 | 1971-02-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Improvements in or relating to derivatives of morphine, their salts, and processes for their preparation |
| DE2107989A1 (de) * | 1971-02-19 | 1972-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-(Furyl-methy])-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
-
1972
- 1972-06-21 DE DE2230154A patent/DE2230154A1/de not_active Withdrawn
-
1973
- 1973-06-06 AT AT462074*7A patent/AT328100B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 AT AT494473A patent/AT325219B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 AT AT461974*7A patent/AT328099B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 AT AT461874*7A patent/AT328098B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 AT AT462374*7A patent/AT329198B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 AT AT462274*7A patent/AT327409B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 AT AT462174*7A patent/AT328101B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-13 US US05/369,500 patent/US3931189A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-06-18 CH CH1460876A patent/CH594672A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-18 CH CH1460976A patent/CH585752A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-18 CH CH1460776A patent/CH586224A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-18 CH CH1461076A patent/CH585753A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-18 CH CH1460676A patent/CH587264A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-18 CH CH1461176A patent/CH594673A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-18 CH CH881573A patent/CH585751A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-20 SE SE7308709A patent/SE412235B/xx unknown
- 1973-06-20 GB GB2934673A patent/GB1431385A/en not_active Expired
- 1973-06-20 FI FI1989/73A patent/FI57261C/fi active
- 1973-06-20 DK DK341273A patent/DK141629C/da active
- 1973-06-20 ES ES416106A patent/ES416106A1/es not_active Expired
- 1973-06-20 NO NO2561/73A patent/NO139050C/no unknown
- 1973-06-20 JP JP6969173A patent/JPS5614673B2/ja not_active Expired
- 1973-06-20 NL NL7308555A patent/NL7308555A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-21 FR FR7322738A patent/FR2189066B1/fr not_active Expired
- 1973-06-21 BE BE132576A patent/BE801271A/xx unknown
-
1974
- 1974-04-05 ES ES425015A patent/ES425015A1/es not_active Expired
- 1974-04-05 ES ES425010A patent/ES425010A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO154883B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. | |
| JPH0739387B2 (ja) | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
| NO137694B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
| US3823150A (en) | 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof | |
| NO134055B (da) | ||
| DE2254298A1 (de) | Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| CS238601B2 (en) | Preparation method of o-methylate hydroxyaporphines | |
| DE3118521A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien | |
| SE410606B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av normorfinonderivat | |
| FI57261B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande n-(heteroaryl-metyl)-6,14-endoeteno/endoetano-7alfa-hydroxylalkyltetrahydronororipavin och -tebain och deras syraadditionssalter | |
| US3793328A (en) | 8benzoyl 1,2,3,4 tetrahydroquinoline | |
| Wibaut et al. | Syntheses of 3, 4‐dimethylpyridine, 2, 3‐dimethylpyridine and 2‐methyl‐3‐ethylpyridine | |
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| AU781663B2 (en) | New pyrimidin-4-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Demopoulos et al. | Synthesis of 6, 7, 8, 9‐tetrahydro‐N, N‐di‐n‐propyl‐1H‐benz [g] indol‐7‐amine, a potential dopamine receptor agonist | |
| SU503523A3 (ru) | Способ получени -(гетероарилметил)- -дезокси-нормофинов или -норкодеинов | |
| JPH0433795B2 (da) | ||
| CA1049017A (en) | Pyrrolo (3,4-b) pyridines and methods for their preparation | |
| Yoshida et al. | The cycloaddition reaction of N-imidoyl sulfoximides with diphenylcyclopropenone to yield pyrimidinone or pyrrolinone derivatives. | |
| NO137998B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tebain- og oripavin-derivater | |
| SU1017167A3 (ru) | Способ получени @ -5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2н-бензо/с/пиррола | |
| Bruson et al. | Trinitro-phenylethyl Amines from TNT1 | |
| US3268529A (en) | 3-cyanoalkyl substituted 4-(3h)-quinazolinones |