DK141725B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-(o-(2',3'-dihydroxypropyl-oxycarbonyl)-phenyl)-8-trifluormethylaminoquinolinderivater. - Google Patents

Description

01) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141725 DANMARK m ,nLCI*3 c 07 D 405/12 §(21) Ansøgning nr. 534/75 (22) Indleveret dm 14. feb. 1975 (23) Lebedag 2% dec. 1968 (44) Ansøgningen fremlagt og * * frsmlæggelseeeltrjftet offentliggjort den ^ . I you

Dl REKTORATET FOR u . .

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

29. dec, 1967, 134404, FR 29. mar. 1968, 146326, FR

(71) ROUSSEL-UCLAF S.A., 35, Boulevard des Invalides, Paris 7e, FR.

(72) Opfinder: Andre Allais, 65» rue du Garde-Chasse, Les Lilae (93).» FR:

Jean Meier, 24 rue des Fauvettes, Coeullly-Ghampigny (94), FR.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Patentagentfirmaet Magnus Jensens Eftf._ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-(o-'(2' ,3' -dihydroxypropyl= oxycarbonyl)-phenyl)-8-trifluormethylaminoquinolinderivater.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-(o-(2%3*-dihydroxypropyloxyoarbonyl)--phenyl)--8-trifluormethylaminoquinolinderivater ffié4 den i kravets indledning angivne almene formel 1°.

De ved fremgangsmåden ifelge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser har interessante farmakologiske egenrtfcaber. De har især en betydelig betændelseshæmmende virkning og en kraftig smertestillende virkning.

Blandt forbindelserne med den almene formel 1° skal fremhæves 4-(0-(2f ,3 •-dihydroxyprcpyloxyearbønyl )-phenyl)-amino-8-tri-fluormethylguinolin-aoetonid, smp, 108°C,

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

2 I4tr25

Alkylgruppen i de substituerede 4-pbenylaminoquinoliner II0 vælges blandt lavmolekylære alkylgrupper, og man benytter især 4-(o--methoxycarbonylamino)-8-trifluormethylquinoliner.

Det 2,2-P-Q-4-hydroxymethy1-1,3-d ioxolan, som man kondenserer med quinolinderivatet, er især 2,2-dimetby1-4-hydroxymethyl-1,3--dioxolan.

Omsætningen af 2,2-P-Q-4-byd roxymethy1-1,3-d ioxolan III med 4-(o-alkoxycarbonylphenylamino)-8-trifluormethyIquinolin II0, udføres med fordel i nærværelse af et basisk middel såsom et alkalime-talhydrid eller -amid eller et alkalimetal, idet man eliminerer den dannede alkanol fra reaktionsblandingen.

Fjernelsen af den dannede alkanol kan især opnås ved opvarmning af reaktionsblandingen over alkanolens kogepunkt, eller idet man afdestillerer den under formindsket tryk.

4-( o-alkoxycarbonylphenylamino)-8-trifluormethylquinoliner- ne II0 kan især fremstilles ved kondensation af et passende substitueret 4-chlorquinolin og et alkylanthranilat.

Man har sammenlignet de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med α-glyceridet af 4-(2’-carboxy-phenylamino)-7-chlorquinolin, som er beskrevet i dansk patentskrift 102.625. Det drejer sig om .et produkt, som går i handelen under navnet "Glafenin" (ikke indregistreret dansk varemærke).

..... I et forsøg for betændelseshæmmende virkning (forsøg med ødem frembragt af naphtoylheparamin) er den 40$ aktive dosis for "Glafenin" (DA^q) 55 mg/kg, og i forsøget for smertestillende virkning (forsøg med eddikesyre) er den 50$ aktive dosis af "Glafenin" (DA5t)J 50 mg/kg.

For den i eksemplet nedenfor beskrevne forbindelse er den smertestillende virkning 2 gange så stor som virkningen af "Glafenin", og den betændelseshæmmende virkning er ca. halvt så stor som for "Glafenin".

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er forbindelserne ifølge fransk medicinalskrift 4775 M overlegne, jvf. nedenfor.

Nedenstående eksempel illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

3 141725

Eksempel,

Acctonid af 4-(o-(2* ^-dihydroxypropyloxycarbonylj-pheny^-amino--8-trifluormethylquinolin.

Til 80 ml 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan sættes 100 ml toluen, hvorpå toluenet afdestilleres under formindsket tryk, så at tilstedeværende vand fjernes. Til det således opnåede vandfrie 2,2-dimethyl-4-rhydroxymethyl-lf3-dioxolan sættes under indiffe«^ rent atmosfære 0,25 g 50$fs oliesuspension af natriumhydrld og dernæst 21,5 g 4-(o-methoxyoarbonylphenylamino)-8-trifluormethylquino-lin. Der omrøres i 5 timer ved 85°C ved et vakuum på 50-100 mm Hg*

Han afkøler, tilsætter en vandig natriumekloridopløsning, øerører, ekstraherer den vandige fase med methylenehlorid, vasker methylen-ehloridekstrakterne med vand, tørrer dem og inddamper dem til tørhed ved destillation under formindsket tryk, vasker inddampningaresten med petroleumsether (kp. 65-75°C), tørrer des, krystalliserer den af isopropylether og får 23,8 g aeetonid af 4-(o-(2',3,-dihydroxypro-pyloxycarbonyl)-phenyl)-amino-8-trifluormethylquinolin med smp* 108°C.

Produktet fås i fora af farveløs· krystaller, som er opløselige i ethanol, chloroform, acetone og methylenehlorid, lidet oplø** eelige i isopropylether og uopløselige i vand.

Analyse: ^3^21^3¾^ = 4*6,42 heregnet: C$ 61,88 H$ 4,74 H 12,77 6,28 fundet: 61,9 4,8 12,9 6,4 ·

Denne forbindelse menes ikke at være beekrevet i littera- ' turen.

Udgangsproduktet, 4-(o-methoxyoarbonylphenylamino)-8-tri-fluormethylquinolin, fremstilles eom angivet i det følgende:

Trin A: o-trifluormethylanllinomethylenmalonsyreethylester.

En blanding af 54,8 g o-trifluormethylanilin og 73,5 g ethoxymethylenmalonsyreethylester opvarmes til 120°C under indifferent atmosfære. Man holder reaktionsblandingen på denne temperatur i 1 time, idet man ved destillation fjerner det dannede ethanol.

Man afkøler, afslutter elimineringen af ethanol ved destillation under formindsket tryk, afkøler og får 115 g o-trifluørmetfcylani-linomethylenmalonsyreethylester, som umiddelbart benyttes i det næste trin.

En prøve af dette produkt omkryetallieeres af petrøleums-ether (kp. 65-75°C). Smp. 94°C.

141725 4

Analyse: σΐ5%6^3^4 = 531,288 beregnet: C i» 54,38 Hfo 4,87 17,21 W° 4,23 fundet: 54,5 4,7 16,8 4,5

Denne forbindelse menes ikke at være beskrevet i litteraturen.

grin B: 5-carbethoxy-4-bydroxy-8-trif luorme thylquino lin.

En blanding af 115 g o-trifluormethylanilinomethylenmalon-syreethylester i rå tilstand som opnået i trin A og 115 ml phenyl-oxid opvarmes hurtigt under indifferent atmosfære. Ted 195°C begynder det dannede ethanol at afdestilleres. Efter ca. 30 minutters forløb er den indvendige temperatur 250°C, og reaktionsblandingen tilbagesvales, lilbagesvalingen opretholdes 1 time, hvorpå man afkøler, tilsætter 25 ml acetone, lader krystallisere og ved frasugning isolerer de dannede krystaller, som man vasker og tørrer* Der fås 71,5 g 3-carbethoxy-4-hydroxy-8-trifluormethylquinolin med smp* 210-214°C, som umiddelbart benyttes i det næste trin.

En prøve af dette produkt krystalliseres af ethanol. Smp.

216°C.

Analyse: = 285,218 beregnet: cJé 54,74 H% 3,53 Ή 19,98 4,91 fundet: 54,5 3,8 19,6 4,9

Denne forbindelse menes ikke at være beskrevet i litteraturen.

grin C: 5-carbo%y-4-hydroxy-8-trifluormethyltluinolin.

I en blanding af 300 ml vand og 100 ml 10 E vandig natriumhydroxidopløsning indfører man under indifferent atmosfære 70 g 3-carbethoxy-4-hydroxy-8-trifluormethylquinolin i rå tilstand som opnået i trin B, Man tilbagesvaler reaktionsblandingen i 2 timer 45- minutter. Den fremkomne opløsning hældes i en blanding af vand, is og 100 ml 11,8 E vandig saltsyre. Man isolerer den dannede udfældning ved frasugning, vasker den med vand og indfører den i en opløsning af 20 g natriumbicarbonat i 2 liter vand. Man opvarmer blandingen til 90°0, isolerer ved filtrering en smule uopløseligt materiale og syrher filtratet med eddikesyre, så at pH-værdien bliver 3,5. Den dannede udfældning isoleres ved frasugning, vaskes .og tørres, og man får 58 g 3-carboxy-4-hydroxy-8-trifluormethylguinolin med smp. 290-292°C, som umiddelbart benyttes i det næste trin.

- U1725 o

En prøve af dette produkt omkrystalliseres i varmen og i kulden af acetone under behandling med dyrekul· Der fås således rent 3-carboxy-4-hydroxy-8-trifluormethylquinolin med smp. 292°C.

Analyse: C^HgP^ITO^ = 257*16 6 beregnet: 05É 51,37 H# 2,35 22,16 5,45 fundet: 51,6 2,6 21,8 5,3 * . ·. a-

Denne forbindelse menes ikke at være beskrevet i litteraturen.

Trin D: 4-byd roxy-8-trifluormetb ylquinolin.

I 110 ml phenyloxid indfører man under indifferent atmosfære 56.5 g råt 3-carboxy-4-hydroxy-8-1rifluormethy1quinolin som fremstillet i trin C. Man opvarmer hurtigt reaktionsblandingen til tilbage svaling og fortsætter tilbagesvalingen i 1 time 15 minutter.

Reaktionsblandingen afkøles til 50°0, og ©an tilsætter 20 ml isopro-pylether, afkøler til 20°C og lader krystallisere. Man isolerer den, dannede udfældning ved frasugning, vasker den, tørrer den og får 45,8 g 4-hydroxy-8-trifluormethylq.uinolin med smp. 180°C.

En prøve af dette produkt krystalliseres af acetone under behandling med dyrekul. Der fås således rent 4-hydroxy-8-trifluorme-thylquinolin med smp. 180°C.

Analyse:' C^øHgP^NO = 213,156 beregnet: 0# 56,34 2,84 Ff° 26,74 N$ 6,57 fundet: 56,8 3,1 26,5 6,5 ·

Denne forbindelse menes ikke at være beskrevet i litteraturen.

Trin E: 4-chlor-8-trifluormethyIquinolln.

I 130 ml phosphoroxychlorid indfører man i småportioner 44.5 g råt 4-hydroxy-8-trifluormethylquinolin som fremstillet i trin D, lader henstå 15 minutter ved stuetemperatur, hvorpå man opvarmer til tilbagesvaling og opretholder tilbagesvalingen i 1 time. Man afkøler og eliminerer overskudet af phosphoroxychlorid ved destillation under formindsket tryk. Den fremkomne harpiks tilsættes vand og is og dernæst 80 ml 22° Bé vandig ammoniakopløsning. Man omrører, ekstraherer den vandige fase med ether, vasker etherekstrak-terne med en fortyndet vandig ammoniakopløsning og dernæst med vand. Efter tørring, behandling med dyrekul og inddampning til tørhed fås 45,4 g 4-chlor-8-trifluormethylquinolin med smp. 78°C, som man umiddelbart benytter til fremstilling af 4-(o-methoxycarbonylphenylami- c 141725 6 no) -8-trif luormethylquinolin.

En prøve af råt 4-chlor-8-trifluormethylquinolin krystalliseres af petroleumsether (kp. 65-75°C). Smp. 78°C.

Analyse: = 231,605

Beregnet: Cfi 51,86 Hfo 2,18 rø 24,61 Clfo 15,3 3$ 6,05 fundet: 52,2 2,3 24,9 15,5 5,8

Denne forbindelse menes ikke at være beskrevet i litteraturen.

Trin ff: 4-(o-metboxycarbonylphenylamino)-8-trifluorme thvlcmino lin.

I 100 ml 2 ΙΓ saltsyre indføres 23,15 g råt 4-chlor-8-tri-fluormethylquinolin som fremstillet i trin E og dernæst 15,85 g me-thylanthranilat. Man opvarmer reaktionsblandingen til tilbagesvaling og opretholder tilbagesvalingen i 50 minutter. Derpå afkøler man og lader krystallisationen udvikle sig, hvorefter man isolerer den dannede udfældning ved frasugning og indfører udfældningen i 300 ml vandig mættet natriumbicarbonatopløsning. Der omrøres, og man tilsætter methylenchlorid og omrører igen, fjerner noget uopløseligt materiale ved filtrering og fraskiller den organiske fase ved dekantering, hvorpå man vasker ‘den med vand og inddamper den til tørhed.

Inddampningsresten krystalliseres af methanol, og man får 21,3 g 4 -(o-methoxycarbonylphenylamino) -8-trifluormethylquinolin med smp. 176°C.

Analyse: ^8^13^3¾^½ = 546,30 beregnet: Gfi 62,43 H$ 3,78 E# 16,46 tø 8,09 fundet: 62,2 4,0 16,3 8,0 I-.R. spektrum (chloroform):

Absorption ved 3297 og 3264 cm“^ svarende til gruppen -Ε-Ξ absorption ved 1691 cm-1 svarende til en carbonylgruppe absorption ved 1142 og 1147 cm*“^ svarende til gruppen CP^.

Denne forbindelse menes ikke at være beskrevet i litteraturen.

7 U1725

Fysiologiak undersøgelse.

Ben smertestillende virkning af forbindelsen ifølge eksemplet (forbindelse A) og forbindelserne ifølge eksempel 1 og 2 i fransk medieinalpatentskrift 4775 M, nemlig acetonidet af 4-(2,-oarbo-a--glyceryloxyphenylamino)-8-chlorquinolin og acetonidet af 4-(2’--carbo-a-glyceryloxyphenylamino-7-chlorq.uinolin, i det følgende betegnet produkt B og produkt C, er blevet undersøgt som følger:

Ben benyttede prøve er baseret på den iagttagelse ifølge R. Koster m.fl. (Fed. Proc., 159, 18 412), at intraperitoneal indsprøjtning af eddikesyre på mus fremkalder gentagne karakteristiske strække- og vridningsbevægelser, som kan vare ved i mere end 6 timer. Be smertestillende stoffer forebygger eller eliminerer dette syndrom, der følgelig kan betragtes som eksterioriseringen af en diffus abdominal smerte.

Man anvender en 6^fs eddikesyreopløening i vand, tilsat 19$ gummi arabicum. Ben dosis, som udløser syndromet tinder disse betingelser, er på 0,01 ml pr. g eller 60 mg/ϊφ eddikesyre. Forbindelserne indgives ad oral vej 30 minutter før den intraperitoneale indsprøjtning af eddikesyre, idet dyrene er fastende fra dagen før forsøget. For hver dosis og for kontroldyrene, som hvert forsøg obligatorisk omfatter, benytter man en gruppe på 5 dyr. Strækkebevægelser-ne iagttagee, noteres og tælles for hver mus, hvorpå de lægges sammen for hver gruppe på 5 i en observationsperiode på 15 minutter, som begynder straks efter indsprøjtningen af eddikesyre.

Resultaterne udtrykt i BA^0 fremgår af følgende tabel: Μ50

Produkt A 15 mg Ag

Produkt B 50 mg Ag

Produkt C 30 mg Ag

Konklusion:

Produkt A har en smertestillende virkning, som er to gange større end virkningen af forbindelse C og mere end 3 gange større end virkningen af forbindelse B.