DK141729B - Fremgangsmåde til udvinding af cephalexin fra en vandholdig opløsning indeholdende cephalexin ved kompleksdannelse. - Google Patents

Description

OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 141729 VIS-/ (61) Tillæg til patent nr. 158897 DANMARK (ευ ,nt.cl.3 c 07 d B01/12 ¢3¾¾ (21) Ansøgning nr. 2729/75 (22) Indleveret den 17· jun. 1975 8¾ (23) Løbedag 17. jun. 1975 \/ (44) Ansøgningen fremlagt eg fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 2« JUn, 1 980

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30> prioritet begæret fra den (71) NOVO INDUSTRI A/S, Novo Alle, 2880 Bagsværd, DK.

(72) Opfinder: Peter Faarup, Jyllandsvej 14, 2000 Frederiksberg, DK.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Lehmann & Ree.__ (54) Fremgangsmåde til udvinding af cephalexin fra en vandholdig opløsning indeholdende cephalexin ved kompleksdannelse.

Patent nr. 138.897 angår en fremgangsmåde til udvinding af cephalexin fra en vandholdig opløsning indeholdende cephalexin ved kompleksdannelse, og det ejendommelige ifølge hovedpatentet er, at opløsningen omsættes med en aromatisk forbindelse med formlen: Λ .

hvori R er et hydrogen- eller halogenatom, en hydroxy- eller nitrogruppe, en usubstitueret eller med en nitrilogruppe substitueret alkyl-gruppe med 1-6 carbonatomer eller en alkanoylgruppe med 1-6 carbonato-mer, at det herved dannede kompleks isoleres, og at komplekset på i og for sig kendt måde dekomponeres, samt at cephalexinet på i og for sig kendt måde udvindes i form af cephalexin, et cephalexinhydrat, et 2 1-41729 cephalexinsyreadditionssalt eller et cephalexinsalt.

'Udvindingen af cephalexin fra en ved dekomponeringen af kom-. plekset dannet vandig cephalexinopløsning kan ifølge hovedpatentet ske ved indstilling af opløsningens pH-værdi på omkring cephalexins isoelektriske punkt (ca. 4.5).

Det har nu overraskende vist sig, at såfremt man ved denne særlige udvindingsmetode før indstillingen af opløsningens pH-værdl opvarmer denne til en temperatur på 35~55°C og poder den med krystaller af cephalexin-monohydrat, opnås cephalexin-monohydrat i form af krystaller, som er lettere at frafiltrere end krystaller, der fremstilles uden en sådan opvarmning og podning. Dette er af stor betydning med henblik på fremstillingen af det rene stof. Det har endvidere vist sig, at den ifølge denne fremgangsmåde fremstillede krystalform er særlig velegnet til fremstilling af de farmaceutiske formulerede præparater.

Nærværende opfindelse angår derfor en fremgangsmåde til udvinding af cephalexin fra en vandholdig opløsning indeholdende cephalexin ved kompleksdanneIse ifølge patent nr. 138.897» og hvorved cephalexin udvindes fra en ved dekomponeringen af komplekset dannet vandig opløsning ved indstilling af opløsningens pH-værdi på omkring cephalexins isoelektriske punkt, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den vandige opløsning opvarmes til 35”55°C og podes med krystaller af cephalexinmonohydrat før indstillingen af dens pH-værdi.

Der opnås et for den videre oparbejdning særlig velegnet krystallinsk produkt, når opløsningen opvarmes til en temperatur på mellem 35 og 45°C.

Forud for opvarmningen af den vandige cephalexinopløsning tilsættes ifølge opfindelsen fortrinsvis et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom isopropanol eller 1,2-dimethoxyethan for at undertrykke cephalexins opløselighed.

De efterfølgende eksempler illustrerer yderligere fremgangsmåden ifølge opfindelsen:

Eksempel 1. ' 16,1 g af et cephalexin-g-naphthol komplex, fremstillet som beskrevet i patent nr. 138.897, eksempel 15, suspenderes i 4o ml vand og 4o ml n-butylacetat og pH indstilles til 1,5 med 6 N svovlsyre, hvorved komplexet går i opløsning. Vandfasen fraskilles og udrystes 2 gange med 50 ml n-butylacetat, rumfanget reduceres under 3 1A1729 vacuum til 25 ml,og der tilsættes 25 ml isopropanol. Blandingen opvarmes til en temperatur på 38°C, og pH justeres med triethylamin til 4,7 under samtidig podning med cephalexin-monohydrat. Det udfældede bundfald frafiltreres, vaskes med isopropanol/vand (1:1) og tørres. Udbytte: 9*1 g cephalexin-monohydrat med NMR-, IR-spektre og analyse svarende til autentisk cephalexin-monohydrat.

Eksempel 2.

16,1 g af et cephalexin-6-naphthol komplex fremstillet som beskrevet i patent nr. 138.897, eksempel 15, suspenderes i 4o ml vand og 4o ml n-butylacetat,og pH indstilles til 1,5 med 6 N svovlsyre, hvorved komplexet går i opløsning. Vandfaser! fraskilles og udrystes 2 gange med 5o ml n-butylacetat. Rumfanget indstilles med vand på 8o ml, og blandingen opvarmes til en temperatur på 45 C, hvorpå pH justeres med koncentreret ammoniakvand til 4,5 under samtidig podning med cephalexin-monohydrat. Det udfældede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Udbytte: 8,5 g cephalexin-monohydrat med NMR-, IR-spektre og analyse svarende til autentisk cephalexin-monohydrat. Pra moderluden fås yderligere 0,9 g cephalexin-monohydrat.

Eksempel 3.

15,6 g af et cephalexin-8-naphthol komplex fremstillet som beskrevet i patent nr. 138.897, eksempel 15, suspenderes i 40 ml vand og 40 ml n-butylacetat, og pH indstilles til 1,5 med 6 n svovlsyre, hvorved komplexet går i opløsning. Vandfasen fraskilles og udrystes 2 gange med 50 ml n-butylacetat. Rumfanget indstilles med vand på 65 ml og pH indstilles på 2,5 med koncentreret ammoniakvand. Opløsningen opvarmes til 55°C, hvorpå pH justeres med koncentreret ammoniakvand til 4,5 under samtidig podning med cephalexin-monohydrat. Det udfældede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres.

Udbytte: 7,4 g cephalexin-monohydrat med NMR-, IR-spektre og analyse svarende til autentisk cephalexin-monohydrat.