BE843055R

BE843055R - Procede de preparation d'un complexe peu soluble de cephalexine

Info

Publication number: BE843055R
Application number: BE168011A
Authority: BE
Priority date: 1973-12-18
Filing date: 1976-06-17
Publication date: 1976-10-18

Description


  Procédé de préparation d'un complexe peu soluble de céphalexine.

  
La présente invention se rapporte à un

  
procédé de préparation de monohydrate de céphalexine cris-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
carboxylique, lequel est un antibiotique semi-synthétique

  
connu pour être efficace dans le combat des maladie&#65533; infectieuses causées par un large spectre de microorganismes gram

  
positifs et gram négatifs. 

  
La céphalexine exerce un effat particuliè-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
que le composé soit préparé sous une forme cristalline chimiquement stable, non hygroscopique et convenant pour la production de formulations phamaceutiques de préparations pour l'administration orale, dont des capsules et des tablettes.

  
Dans une méthode de l'art antérieur de préparation de monchydrate de céphalexine, on forme le dihydrate

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Dans une autre méthode de ltart antérieur

  
 <EMI ID=7.1> 

  
pérature d'au moins 50[deg.]C.

  
Ces méthodes de l'art antérieur souffrent toutes deux d'inconvénients. Ainsi la première méthode souffre entre autres de l'inconvénient que le séchage à basse température est techniquement incommode et prend beaucoup

  
de temps, la seconde méthode de l'inconvénient que la céphalexine est un composé labile et que ses solutions aqueuses sont instables aux plus hautes températures. Ceci a pour  effet de réduire le rendement des cristaux. 

La spécification du brevet belge

  
No. 823*503 décrit un procédé de récupération de céphalexine de grande pureté avec des rendements élevés à partir d'une solution de celle-ci, ce procédé consistant à faire réagir la solution avec un composé aromatique comportant 2. noyaux aromatiques, à isoler le complexe ainsi formé et à décomposer ce complexe pour récupérer la céphalexine ou un sel de celle-ci.

  
La décomposition est effectuée de préférence en suspension aqueuse en ajoutant soit un acide ou

  
une base. On peut alors ajouter un solvant, miscible à l'eau

  
 <EMI ID=8.1> 

  
de céphalexine ainsi formée, en sorte de réduire la solubili-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
du mélange au point isoélectrique de la céphalexine (environ 4,5) en sorte de précipiter de la céphalexine cristallisée

  
à la température ambiante.

  
Avec surprise, on vient maintenant de découvrir que si la solution de céphalexine après addition du solvant miscible à l'eau, si ceci a lieu, mais préalablement au réglage de la valeur de pH du point isoélectrique, est

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
plus aisément filtrables que les cristaux préparés par le procédé mentionné plus haut, qui est divulgué dans le

  
 <EMI ID=12.1> 

  
dans la production de la substance pure. En outre, on a trouvé que la forme des cristaux obtenus par le procédé de l'invention convient particulièrement bien pour la fabrication de préparations formulées pharmaceutiquement.

  
On se propose maintenant de décrire l'invention plus en détail en se référant aux exemples suivants. 

EXENPIEJL.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
tate de n-butyle, pois l'on règle la valeur du pH à 1,5 avec de l'acide sulfurique 6 n pour dissoudre le complexe. On sépare la phase aqueuse et on la secoue deux fois avec 50 ml

  
 <EMI ID=15.1>  <EMI ID=16.1> 

  
mélange à une température de 38[deg.]C et l'on ajuste la valeur

  
 <EMI ID=17.1> 

  
même temps la solution avec du monohydrate de céphalexine. On enlève le précipité formé par filtration, on le lave avec un mélange is&#65533;propanol-eau (1 : 1 ) et on le sèche* Rendement : 9,lgde monohydrate de céphalexine ayant des

  
 <EMI ID=18.1> 

  
nohydrate de céphalexine authentique.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
On met en suspension 16,1 g de complexe

  
 <EMI ID=20.1> 

  
avec de l'acide sulfurique 6 n en sorte de dissoudre le complexe. On sépare la phase aqueuse et: on la secoue deux

  
 <EMI ID=21.1> 

  
à 80 ml avec de l'eau et l'on chauffe le mélange à une tem-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1>

Claims

l'analyse correspondant à ceux du monohydrate de céphalexine authentique. On récupère en plus 0,9 g de monohydrate de céphalexine à partir de la liqueur-mère.

EXEMPLE 3. <EMI ID=25.1>

<EMI ID=26.1>

<EMI ID=27.1>

avec de l'acide sulfurique 6 n en sorte de dissoudre le

complexe. On sépare la phase aqueuse et on la secoue deux

fois avec 50 ml d'acétate de n-butyle. On règle le volume

<EMI ID=28.1>

avec une solution concentrée d'ammoniaque. On chauffe la so

<EMI ID=29.1>

<EMI ID=30.1>

ensemence la solution avec du monohydrate de céphalexine.

On enlève le précipité formé par filtration, on le lave avec

de l'eau et on le sèche. Rendement : 7,4 g de monohydrate

<EMI ID=31.1>

correspondant à ceux du monohydrate de céphalexine authentique.

REVENDICATIONS

<EMI ID=32.1>

1. Procédé de récupération de céphalexi-

<EMI ID=33.1>

solution de céphalexine, ce procédé consistant à faire réagi]

cette solution avec un composé aromatique comportant deux : :

<EMI ID=34.1>

décomposer ce complexe dans une solution aqueuse contenant

<EMI ID=35.1> phase aqueuse et facultativement à ajouter un solvant miscible à l'eau, et finalement à ajuster la valeur du pH du mélange ainsi formé au point isoélectrique de la céphalexine pour précipiter du monohydrate de céphalexine, caractérisé en ce qu'on chauffe la phase aqueuse séparée, qui contient éventuellement le solvant miscible à l'eau, à une température dans l'intervalle de 35 à 55[deg.]C et on l'ensemence avec des cristaux de monohydrate de céphalexine.

2. Procédé selon la revendication 1; caractérisé en ce qu'on chauffe le mélange à une température

<EMI ID=36.1>