DK141754B - Fremgangsmåde til fremstilling af 6-amidinopenicillansyrederivater. - Google Patents

Description

MfflM

i XBCi / v pay 00 FREMLÆ6GELSESSKRIFT 141754 DANMARK («) Intel.5 C 07 B 499/10 «(21) Antegning nr. 444/74 (22) Indleveret den 29. jan. 1974 (23) Lebedeg 29» Jan. 1974 (44) Aflægningen fremlagt og

fiemlaguelwwkrifut offentliggjort den 9 · Jun. 1 9°G

DIREKTORATET FOR __ h™* *. den PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET W ™»ww»*i»<i«i

2. feb. 1975, 5414/73, GB

(71) LEO PHAEMåCEUTICAL PRODUCTS LTD. å/s (INVENS KEMISKE FABRIK PRODUK= TIONSAKTIESELSKAB), Ballerup, DK.

(72) Opfinder: Frantz Johannes lund, Granparken 97, Lyngby, DK.

(74) Fuldmagtig undar sagen« behandling: (64) Fremgangsmåde til fremstilling af 6-amidinopenicillansyrederivater.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af derivater af 6-aminopenicillansyre samt farmaceutisk acceptable, ugiftige salte deraf.

De i henhold til fremgangsmåden fremstillede forbindelser, som er kendte fra de danske patenter nr. 132.^3^ og 135*127» har den almene formel I

R1 r3 h h [ I 1^3 (I)

0=C-N-CH

'''-COOH

2 1A17 5 A

12 3 hvor R , R og R , der kan være ens eller forskellige, repræsenterer en alifatisk C^-C^-hydrocarbongruppe, en mono- eller bicyklisk Cg-C^Q-aryl- eller -aryl-C^-C^-alkylgruppe, en C^-C^q--cykloalkyl- eller -cykloalkyl-C^-C^-alkylgruppe, hvor cykloalkyl-delen er mættet eller har en eller to dobbeltbindinger, en 5-10-leddet heterocyklisk gruppe eller en 5-10-leddet heterocyklisk substitueret C^-C^-alkylgruppe, hvor den heterocykliske del har et eller to N-, 0- og/eller S-atomer i ringen, idet R"^ endvidere kan være hydrogen, idet R og R sammen med nitrogenatomet også kan udgøre et 5-10-leddet ringsystem, hvor yderligere et af leddene 1 3 kan være N, 0 eller S, eller R sammen med R og de mellemliggende nitrogen- og kulstofatomer kan repræsentere et mættet heterocyklisk 5-10-leddet ringsystem, som eventuelt kan indeholder et yderligere 12 3 nitrogen- oxygen- eller svovlatom i ringen, idet R , R og R yderligere kan være substituerede med halogenatomer, med alkyl-, hydroxy-, alkoxy—, carbocyklisk aryloxy—, alkylthio— eller carbo-cyklisk arylthiogrupper, eller med acyl-, carboxy-, carbalkoxy-, carbamyl-, carbamido—, cyano— eller sulfonylgrupper, eller med azido-, amino— eller substituerede aminogrupper, idet disse yderligere substituenter kan indeholde højst 6 carbonatomer.

12 3 R , R og R kan. navnlig repræsentere en alifatisk hydro— carbongruppe, i hvilken carbohkæden er lige eller forgrenet, mættet eller umættet, såsom en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, pentyl-, hexyl-, dodecyl-, allyl-, butenyl-, pentenyl- eller en propargylgruppe, en mono- eller bi-cyklisk arylgruppe, fx en phenyl- eller napbthylgruppe, en aral-kylgruppe, såsom en mono- eller bicyklisk aralkylgruppe, fx en benzyl-, phenethyl- eller en 1- eller 2-naphthylmethylgruppe, en cycloalkyl- eller cycloalkyl-alkylgruppe, i hvilken cykloalkylde-len kan indeholde fra 3 til 10 ringatomer og kan være mættet eller have en eller to dobbeltbindinger, fx en cyklopentyl-, cyklohexyl-, 1-adamantyl-, l-bicyklo(2.2.2.)oktyl-, cyklopentenyl-, cyklohexe-nyl-, cyklopentylmethyl-, cyklohexylmethyl-, cyklohexylethyl-, cyklopentylethyl- eller cyklohexenylmethylgruppe, en heterocyklisk gruppe eller en heterocyklisk substitueret alkylgruppe, i hvilken den heterocykliske del kan være helt eller delvis hydrogeneret og kan indeholde fra 5 til 10 atomer i ringen samt kan indeholde et eller to oxygen—, svovl— og/eller nitrogenatomer, fx en pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidyl-, pyrrolidyl-, piperidyl-, morpholinyl-, thia- zinyl-, furyl-, thienyl- eller quinolylgruppe. Eksempler på grupper, 12 13 hvor R og R sammen med nitrogenatomet eller R og R sammen med de 141754 3 mellemliggende nitrogenatomer og carbonatomer repræsenterer hetero-cykliske grupper med fra 5 til 10 atomer, og som eventuelt indeholder andre heteroatomer i ringen, fx svovl-, oxygen- eller nitrogenatomer, og som danner helt eller delvis hydrogenerede ringsystemer, er piperidyl-, morpholinyl-, hexahydro-lH-azepin-l-yl-, hexahydro-l(2H)-azocinyl- eller octahydro-lH-azonin-l-yl-grupper.

12 3

Grupperne R , R og R kan være yderligere substituerede med halogenatomer, med alkyl-, hydroxy-, alkoxy-, carbocyklisk aryloxy-, alkylthio- eller carbocyklisk arylthiogrupper, eller med acyl-, carboxy-, carbalkoxy-, carbamyl-, carbamido-, cyano- eller sulfonyl-grupper, eller med azido-, amino- eller substituerede arainogrupper, idet disse yderligere substituenter kan indeholde højst 6 carbonatomer.

Forbindelserne med formel I kan isoleres som zvitterjoner eller som salte, fx alkalimetalsalte eller ammonium- eller amin-salte, eller salte med stærke syrer, såsom saltsyre, phosphorsyre, salpetersyre, p-toluensulfonsyre, vinsyre eller maleinsyre.

Der kan også fremstilles salte med andre antibiotika med sure eller basiske egenskabeir, herunder navnlig med sure antibiotika, såsom penicilliner, som danner synergistiske blandinger med de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser.

Det er særlig nyttigt at anvende syrer, som med forbindelserne ifølge opfindelsen danner salte, der resorberes godt eller har andre fordele, som gør dem særligt anvendelige i klinisk praksis. Eksempler på sådanne salte er pamoatet eller naphsylatet eller salte, som indeholder probenecid (p-(dipropylsulfamyl)-benzoesyre), idet sidstnævnte forbindelse hæmmer udskillelsen af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, hvorved der opnås en forlænget virkning.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser anvendes med fordel til parenteral behandling.

Således indgives de omhandlede forbindelser med fordel ved injektion, opløst i en vandig steril opløsning eller suspension af zwitterjonen selv eller af et passende salt deraf, alene eller i kombination med en puffer.

Forbindelserne af formel I er hidtil blevet fremstillet som beskrevet i beskrivelsen til vore britiske patenter nr. 1 293 590 og 1 315 566 ved at omsætte et reaktivt derivat af et amid eller et thioamid med den almene formel II

V

141754 k i r3 r1 i ^N-C=R3 (II) R2 12 3 5 hvor R , R og R-' har den tidligere nævnte betydning, og R betyder

0 eller S, fx en forbindelse med den almene formel III

i r3 R1 I

^>N-C=(0-Alk)2 (ill) R2 12 3 hvor R , R og R har den tidligere nævnte betydning, og Alk betyder en lavere alkylgruppe, med et 6-aminopenicillansyrederivat med den almene formel IV; .HH H~N = = S. .CHq

* -<r X

I I |N°H3 (IV) 0=C-N---CH λ

''-COOIT

hvor R^ betyder hydrogen, en usubstitueret eller substitueret 4 alkyl- eller aralkylgruppe, eller en silylesterrest. Når -COOR betyder en estergruppe, skal den nævnte reaktion følges af en spaltning af estergruppen, således at man opnår de frie syrer af formel i.’

Det har nu vist sig, at forbindelserne af formel I med fordel kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse af formel II med et salt af 6-aminopenicillansyre, fortrinsvis et salt med en stærk tertiær amin, i et passende opløsningsmiddel og ved en temperatur omkring eller under stuetemperatur.

Eksempler på reaktive derivater af forbindelserne af formel II er fortrinsvis amidacetaler af formel III, di-lavere alkylsul-fatkomplekser med forbindelserne af formel II, eller amidhalogeni-der, fremstillet ved at omsætte en forbindelse af formel II med et halogeneringsmiddel, idet disse eksempler ikke skal betragtes som værende begrænsende for den foreliggende opfindelse.

Det er overraskende, at den foreliggende fremgangsmåde resulterer i udmærkede udbytter (ca. 70 til 90%) af produkter med høj renhed, eftersom det er velkendt, at reaktive derivater af amider 141754 5 ofte reagerer med syrer. Således kan amidhalogenider reagere med syrer under dannelse af syrehalogenider, medens amidacetaler kan danne estere ved omsætning med reaktive derivater af amider.

Endvidere er den foreliggende fremgangsmåde simplere end de hidtil kendte metoder. Den udføres i ét trin, medens den tidligere metode indebærer fremstillingen af fx en silylester eller benzyl-ester af 6-aminopenicillansyre, efterfulgt af en omdannelse til den tilsvarende amidinopenicillansyreester og efterfølgende fraspalt-ning af estergruppen.

Reaktionen udføres ved at opløse eller suspendere reaktanterne i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis uden tilstedeværelse af vand som følge af, at de reaktive derivater af forbindelserne af formel XI hydrolyseres, når vand er til stede.

Reaktionsbetingelserne afhænger af de ved fremgangsmåden anvendte reaktanter og er derfor beskrevet mere detaljeret i det følgende.

Når der i den foreliggende fremgangsmåde som reaktant anvendes en amidacetal, er de foretrukne reaktionsmedia methylen-chlorid, chloroform, acetone indeholdende lidt forraamid, methanol eller methylformiat. I de første tre reaktionsmedia er tilstedeværelsen af en stærk tertiær amin nødvendig for at opnå de ønskede høje udbytter af forbindelserne af formel I med stor renhed, medens fx reaktionen i methanol kan gennemføres uden tilsætning af tertiær amin som følge af, at den svagt basiske amidacetal er i stand til at danne et salt med 6-aminopenicillansyre i dette medium.

Som eksempler på stærke tertiære aminer, der kan anvendes som anført ovenfor, kan nævnes triethylamin og N,N-diisopropylethylamin, medens fx pyridin, N-methylmorpholin eller triethanolamin er for svage til dette formål.

Den ovennævnte reaktion kan gennemføres under anvendelse af ækvivalente mængder af reaktanterne, men det foretrækkes imidlertid at anvende et lille overskud af amidacetalen og af den tertiære amin (i begge tilfælde ca. 20-30$). Det er naturligvis muligt som udgangsmateriale at anvende et salt af 6-aminopenicillansyre og den tertiære amin, enten ved at anvende et salt, som er fremstillet på forhånd, eller ved at lade 6-aminopenicillansyren reagere delvis med den tertiære amin, før amidacetalen tilsættes. Reaktionen gennemføres ved eller under stuetemperatur, fortrinsvis ved en temperatur mellem 0 og 5°C, men reaktionen kan også gennemføres ved lavere temperaturer, fx ved ca. -25°C. Reaktionstiden afhænger af temperaturen og af det anvendte reaktionsmedium samt af, hvorvidt der er tilsat en tertiær amin, men vil sædvanligvis være fra 1 til 6 timer.

6 U1754

Hvis der i den foreliggende fremgangsmåde anvendes et di-lavere alkylsulfatkomplex som reaktant, er de foretrukne reaktionsmedia me thyl enchl orid eller methanol. Her er det nødvendigt at anvende mindst et ækvivalent af en stærk tertiær amin for at beskytte β-lactamringen i slutprodukterne af formel X og i 6-aminopenicillan-syren mod virkningen fra alkylsulfatkomplekset, som ellers ville forårsage en åbning af β-lactamringen. Man foretrækker at anvende ca. 1,5 - 3 ækvivalenter tertiær amin og et overskud af alkylsulfat-kompleks på ca. 20-30$. Når man anvender methylenchlorid som reaktionsmedium, er det fordelagtigst at lade det meste af 6-aminopeni-cillansyren opløses som tert. amin salt, før man tilsætter alkyl-sulfatkomplekset. Den foretrukne reaktionstemperatur er ca. 0-5°C, men også højere (omkring stuetemperatur) og lavere temperaturer (ca. -10°C) kan anvendes. Reaktionstiden afhænger af temperaturen, af reaktionsmediet og af de anvendte reaktanter, men vil sædvanligvis udgøre fra 1 til 6 timer.

O

Når der i den foreliggende fremgangsmåde anvendes et amid-halogenid som reaktant, kan man kun anvende methylenchlorid, chloroform og lignende inerte reaktionsmedia som følge af, at amidhaloge-nider er meget reaktive. X dette tilfælde bør der anvendes 2-3 ækvivalenter tertiær amin for at beskytte β-lactamringen i slutprodukterne og i 6-aminopenicillansyren. Man kan med fordel lade det meste af 6-aminopenicillansyren opløses som tertiær aminsalt, før man tilsætter amidhalogenidet. Reaktionen gennemføres særligt fordelagtigt ved lave temperaturer, startende ved ca. -50°C. Reaktionstemperaturen får lov at stige til 0°C, og reaktionen er løbet til ende på ca. 3 kvarter.

Den resulterende reaktionsblanding, som indeholder det stabile tertiære aminsalt af en af forbindelserne ifølge formel I eller i visse tilfælde zwitterjonen selv, filtreres for at fjerne en mulig rest af ikke omsat 6-aminopenicillansyre, og den klare opløsning inddampes derefter i vakuum. Remanensen opløses i et passende opløsningsmiddel, hvoraf syren af formel I udfældes ved tilsætning af et andet opløsningsmiddel, i hvilket den kun er lidt opløselig, eller fortrinsvis ved at frigøre zwitterjonen ved tilsætning af en uorganisk eller organisk syre. Navnlig, når der produceres større mængder, foretrækkes det at fjerne mulige rester af reaktionsmediet ved tilsætning af et højere kogende opløsningsmiddel, fx methylethyl-keton, om ønsket sammen med den syre, der anvendes til frigørelse af zwitterjonen, hvorefter opløsningsmiddelblandingen inddampes i vakuum. Kombinationen af tertiær amin, opløsningsmiddel og syre kan med fordel vælges med henblik på, at zwitterjonen udfældes, og 7 UT754 at det aminsalt, der dannes under neutralisationen, holdes i opløsning i opløsningsmidlet.

Til frigørelse af zvitterjonen kan anvendes p-toluensulfonsyre opløst i acetone eller methylethylketon, men andre syrer og opløsningsmidler kan ligeledes benyttes, afhængigt af de anvendte reaktanter.

De ved de ovennævnte udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangsstoffer er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved konventionelle metoder til fremstilling af analoge forbindelser.

Den foreliggende fremgangsmåde resulterer i et råprodukt med en høj renhed (97-98%, beregnet ved jodometrisk titrering).

Af hensyn til stabiliteten er det af betydning, at slutproduktet indeholder så få urenheder som muligt, da selv små urenheder formindsker stabiliteten væsentligt.

Råproduktet kan således yderligere renses ved omkrystallisation af et passende opløsningsmiddel eller blandinger af sådanne.

X visse tilfælde kan det være formålstjentligt at omdanne råproduktet til dets hydrat, som derefter omkrystalliseres af et passende opløsningsmiddel eller blandinger af sådanne, fx formamid/ acetone, til dannelse af den vandfri forbindelse af formel I.

Forbindelserne af formel I kan isoleres som sådanne eller i form af et salt, fx alkalimetalsaltet eller ammonium- eller amin-saltene, eller som salte med farmaceutisk acceptable stærke syrer, såsom saltsyre, fosforsyre, salpetersyre, p-toluensulfonsyre, vinsyre og maleinsyre.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan fremkomme i flere isomere former, afhængig af de forskellige substituenter, idet 6-aminopenicillansyredelen har den kpnfiguration, som opnås ved gæringsprocessen. Opfindelsen angår alle sådanne isomere former.

Forbindelserne af formel X besidder værdifulde antibakterielle egenskaber, og toksiciteten er yderst lav, således som det er beskrevet i beskrivelserne til de britiske patenter nr. 1 293 590 og 1 315 566.

Opfindelsen skal i det følgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle eksempler.

Eksempel 1 6-f(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methvlenaminol-penicillansyre ‘ 2,48 g 6-Aminopenicillansyre, 1,62 ml triethylamin og 2,98 g 141754 8 1-hexamethylenimincarboxaldehyddimethylacetal blev omrørt i 4θ ml methylenchlorid ved 0-5°C i 2,5 timer. Efter filtrering· blev filtratet inddampet i vakuum, og remanensen blev optaget i 50 ml acetone. Opløsningen blev neutraliseret ved tilsætning af 1,9 g p-toluensul-fonsyre, monohydrat i 25 ml acetone under samtidig omrøring og podning ved stuetemperatur. Blandingen blev holdt ved 0-5°C i 1,5 timer og det ønskede stof frafiltreret. Smeltepunkt: l60-l6l°C (under destruktion). [a]^0: +285° (c=l, 0,IN HCl). Udbytte: 82$. Renhed: 97$.

Eksempel 2 6-Γ(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino1-penicillansyre En suspension af 2,48 g 6-aminopenicillansyre i 40 ml chloroform blev omrørt i 4,5 timer ved 0-5°C med 1,62 ml triethyl-amin og 2,25 g 1-hexamethylenimincarboxaldehyddimethylacetal. Den resulterende svagt uklare opløsning blev filtreret under anvendelse af filtreringshjælpemiddel. Filtratet blev inddampet i vakuum, hvorved man fik en olie, som blev optaget i 50 ml acetone. Den rene forbindelse blev udfældet ved tilsætning af en opløsning af 1,9 g p-toluensulfonsyre, monohydrat i 25 ml acetone mider omrøring ved stuetemperatur i en halv time, efterfulgt af en times henstand ved 0-5°C. Den krystallinske forbindelse blev frafiltreret, vasket med acetone og tørret i en ekssikkator. Smeltepunkt: l60-l6l°C (under destruktion), [a]^: +285° (c=l, 0,1N HCl). Udbytte: 70%. Renhed: 98,5$·

Eksempel 3 6-f(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino1-penicillansyre 2.48 g 6-Aminopenicillansyre blev suspenderet i en blanding af 0,5 ml formamid og 25 ml acetone. Der tilsattes 1,62 ml tri-ethylamin og 2,37 ml l-hexamethylen^imincarboxaldehyddimethylacetal. Blandingen blev omrørt i 5 timer ved 0°C og filtreret under anvendelse af filtreringshjælpemiddel. Ved 0-5°C blev der under omrøring og podning tilsat en opløsning af 1,9 g p-toluensulfonsyre, monohydrat i 25 ml acetone. Det dannede bundfald blev frafiltreret og vasket med acetone. Smeltepunkt: l60-l6l°C (under destruktion), [a]^: +285° (c=l, 0,IN HCl). Udbytte: 67%. Renhed: 98$.

Eksempel 4 6-Γ(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino1-penicillansyre.

2.48 g 6-Aminopenicillansyre, 1,95 ml N,N-diisopropylethylamin og 2,37 ml 1-hexamethylenimincarboxaldehyddimethylacetal blev om- 9

U175A

rørt i 3»5 timer ved 0-5°C i 4θ ml methylenchlorid. Efter filtrering under anvendelse af filtreringshjælpemiddel og inddampning af filtratet blev den olieagtige remanens opløst i 50 ml tert-butanol. Der til sattes tinder omrøring ved stuetemperatur 1,44 ml 8 N hydrogenchlorid i isopropanol efterfulgt af yderligere 20 ml tert-butanol. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med tert-bu-tanol og æter og tørret. Smeltepunkt: l6o-l6l°C (under destruktion). +285° (c=l, 0,1N HCl). Udbytte: 69#. Renhed: 97$.

Eksempel 5 6-f(Hexahydro-lH-azepin-l-vl)-methylenainino1-penicillansyre.

2,48 g 6-Aminopenicillansyre, 1,62 ml triethylamin og 2,37 ml 1-hexamethylenimincarboxaldehyddimethylacetal blev omrørt i 3 timer ved 0—5°C i 40 ml methylenchlorid. Efter filtrering under anvendelse af filtreringshjælpemiddel blev filtratet inddampet i vakuum. Til remanensen i 50 ml acetone blev der under omrøring sat 0,66 ml iseddikesyre. Det dannede bundfald blev frafiltreret og tørret. Smeltepunkt: l60-l6l°C (under destruktion). [a]^°: +285° (c=l, 0,IN HCl). Udbytte: 57%. Renhed: 98%.

Eksempel 6 6-f(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenaminol-penicillansyre.

Ved at følge den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde og erstatte eddikesyren med 1,4 g benzoesyre, opnåedes et udbytte af den ønskede forbindelse på 70$. Renhed: 97%. Smeltepunkt: 160-l6l°C (under destruktion), [a]^: +285° (c=l, 0,1N HCl).

Eksempel 7 6-Γ(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino1-penicillansyre.

2,48 g 6-Aminopenicillansyre, 1,62 ml triethylamin og 2,37 ml 1-hexamethylenimincarboxaldehyddimethylacetal blev omrørt i 40 ml methylenchlorid ved 0-5°C i 3,5 timer. Efter filtrering under anvendelse af filtreringshjælpemiddel blev filtratet inddampet i vakuum. Til remanensen i 15 ml acetone blev der under omrøring ved stuetemperatur sat 60 ml æter. Blandingen blev holdt ved 0-5°C i 1,5 timer og filtreret, hvorved man fik den ønskede krystallinske forbindelse. Smeltepunkt: l60-l6l°C (under destruktion), +285° (c=l, 0,IN HCl). Udbytte: 70$. Renhed: 97,5$.

Eksempel 8 6-Γ(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino1-penicillansyre.

10,0 g 6-Aminopenicillansyre, 7,0 ml triethylamin og 10,9 ml 141754 ίο 1-hexamethylenimincarboxaldehyddimethylacetal blev omrørt i 50 ml methanol ved 0-5°C i 1,5 timer. Efter filtrering blev filtratet inddampet i vakuum, og remanensen blev optaget i 45 ml methylethyl-keton indeholdende 8,0 g p-toluensulfonsyre, monohydrat. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og der tilsattes 50 ml methylethyl-keton til remanensen. Den tilsyneladende pH-værdi blev indstillet på 7,2 ved tilsætning af triethylamin. Efter omrøring i en time ved 0-5°C blev krystallerne frafiltreret og vasket med methylethyl-keton. Smeltepunkt: l6o-l6l°C (under destruktion), [a]^: +285° (c=l, 0,IN HCl). Udbytte: 8390. Renhed: 99$.

Eksempel 9 6-f(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-me thylenamino1-penicillansyre.

10,0 g 6-Aminopenicillansyre og 10,9 ml 1-hexamethylen-imincarboxaldehyddimethylacetal blev omrørt i 50 ml methanol ved 20-25°C i 5 timer. Efter filtrering blev filtratet inddampet i vakuum, og remanensen blev suspenderet i 45 ml methylethylketon. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og der sattes 50 ml methylethylketon til remanensen. Den tilsyneladende pH-værdi blev indstillet på 7,5 ved tilsætning af p-toluensulfonsyre, monohydrat. Efter omrøring i 1 time ved 0-5°C blev krystallerne frafiltreret og vasket med methylethylketon. Smeltepunkt: l60-l6l°C. (under destruktion), +285° (c=l, 0,1N HCl). Udbytte: 78$.

Renhed: 99-5$.

Eksempel 10 6-Γ(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino1-penicillansyre.

21.6 g 6-Aminopenicillansyre, 23,6 ml triethylamin og 32,9 g N-formylhexamethylenimindimethylsulfatkompleks blev omrørt i 85 ml methanol ved 0-5°C i 2 timer. Efter filtrering blev filtratet inddampet i vakuum, og remanensen blev optaget i 110 ml methylethylketon indeholdende 14,3 g p-toluensulfonsyre, monohydrat. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og der tilsattes 110 ml methylethylketon til remanensen. Den tilsyneladende pH-værdi blev indstillet på 7,3 ved tilsætning af triethylamin. Efter omrøring i 1 time ved 0-5°C blev krystallerne frafiltreret og vasket med methylethylketon. Smeltepunkt: l60-l6luC (under destruktion).

[cc]J°: +285° (C=l, 0,IN HCl). Udbytte: 74$. Renhed: 98$.

Eksempel 11 6-f(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansyre.

21.6 g 6-Aminopenicillansyre og 17,8 ml triethylamin blev om- 141754 11 rørt i 85 ml methylenchlorid ved 0-5°C i 2 timer. Efter tilsætning af 22,4 g 1-hexamethylenimincarboxaldehyddimethylacetal blev omrøringen fortsat i 2 timer ved 0-5°C. Reaktionsblandingen blev derefter filtreret og filtratet inddampet i vakuum. Remanensen blev optaget i 110 ml methylethylketon indeholdende 19,0 g p-toluensul-fonsyre, monohydrat og oparbejdedes i øvrigt som beskrevet i eksempel 10. Smeltepunkt! l60-l6l°C (under destruktion). [oc]j^: +285° (c=l, 0,IN HCl). Udbytte: 84%. Renhed: 99%.

Eksempel 12 6-Γ(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino1-penicillansyre.

21,6 g 6-Aminopenicillansyre og 31,4 ml triethylamin blev omrørt i 85 ml methylenchlorid ved 0-5°C i 2 timer. Efter tilsætning af 32,9 g N-formylhexamethylenimindimethylsulfatkompleks blev omrøringen fortsat i 2 timer ved 0-5°C. Derefter blev reaktionsblandingen filtreret og filtratet inddampet i vakuum. Remanensen blev optaget i 110 ml methylethylketon indeholdende 19,0 g p-toluensulfonsyre, monohydrat og oparbejdedes i øvrigt som beskrevet i eksempel 10. Smeltepunkt: l60-l6l°C (under destruktion), [aj^l +285° (c=l, 0,IN HCl). Udbytte: 68%. Renhed: 97,5%.

Eksempel 13 6-Γ(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenaminol-penicillansyre.

2.2 g 6-Aminopenicillansyre, 0,81 ml pyridin og 5,5 ml 1-hexamethylenimincarboxaldehyddimethylacetal blev omrørt i 30 ml methanol ved 0-5°C i 1,5 timer. Den resulterende, svagt uklare opløsning blev filtreret under anvendelse af filtreringshjælpemiddel, Filtratet blev inddampet i vakuum. Remanensen blev opløst i 50 ml acetone. Opløsningen blev neutraliseret ved tilsætning af 1,9 g p-toluensulfonsyre, monohydrat under omrøring og podning ved 0-5°C. De dannede krystaller blev frafiltreret og vasket med 10 ml acetone og 20 ml æter. Smeltepunkt: l60-l6l°C (under destruktion), [o]^: +285° (c=l, 0,1N HCl). Udbytte: 65%. Renhed: 97%·

Eksempel l4 6-Γ(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino1-penicillansyre.

2.2 g 6-Aminopenicillansyre og 4,2 ml triethylamin blev om rørt i 25 ml tør chloroform i 1 time ved stuetemperatur. Den dannede opløsning blev afkølet til -45°C. 1,82 g af amidchloridet, fremstillet ved omsætning af N-formylhexamethylenimin og oxalylchlorid i 15 ml tør chloroform, blev langsomt tilsat, hvorved temperaturen 141754 12 steg til -25°C. X løbet af 3/4 time blev temperaturen hævet til 0°C. Opløsningen blev inddampet i vakuum. Remanensen blev omrørt med 25 ml acetone og filtreret. Filtratet blev inddampet i vakuum, og remanensen blev optaget i methylethylketon. Ved . tilsætning af 1,7 S p—toluensulfonsyre udfældedes det ønskede stof i form af zwitterjonen. Smeltepunkts l60-l6l°C (under destruktion). [a]p°! +285° (c=l, 0,lRHCl). Udbytte 62$. Renhed: 97$.

Eksempel 15 6-Γ(Hexahydro-lH-azepin—1-yl)-methylenaminoΊ-penicillansyre-trihydrat.

27 g af et produkt, fremstillet i henhold til et af eksemplerne 1 - 14, blev suspenderet i 50 ml acetone og opløst ved tilsætning af 32 ml vand. Ved tilsætning af 200 ml acetone udfældedes det rene trihydrat. Det blev frafiltreret, vasket med acetone og lufttørret. Smelter ved 90“100°C under vandafgivelse. Udbytte: 84$. Renhed: 81$,

Eksempel 16 6-Γ(Hexahydro—lH-azepin-l—yl)-methylenamino1-penic illansyre. p-toluensulfonat.

En opløsning af 9»5 S p-toluensulfonsyre, monohydrat i 50 ml isopropanol blev under omrøring ved stuetemperatur sat til en suspension af 19 g 6-[(hexahydro-lH-azepin—1-yl)—methylenamino]-penicillansyre trihydrat i 100 ml isopropanol. Den resulterende opløsning blev filtreret, og saltet blev udfældet ved tilsætning af 100 ml iso— propylæter efterfulgt af podning og yderligere tilsætning af 50 ml isopropylæter. Krystallerne blev frafiltreret og vasket med isoprop— ylæter. [cc]^°s +182° (cel, 0,lNHCl). Udbytte: 78$. Renhed: 100$.

Eksempel 17 6- Γ (Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino 1 -penicillansyre, benzensulfonat.

19 g 6—[(Hexahydro—IH—azepin—1—'yl)—methylenamino]—penicil- lansyre, benzensulfonat i 125 ml acetone blev opløst ved langsomt at tilsætte 8 g benzensulfonsyre i 125 ml acetone under omrøring ved 0-5°C, hvorunder benzensulfonatet udfældedes spontant. Det blev frafiltreret, vasket med 25 ml acetone og 25 ml æter og om- 2 0 krystalliseret af methanol-æter (110—200 ml), [οί]^ s +192 (c=l, 0,IN HCl). Udbytte: 80$. Renhed: 100$.

141754 13

Eksempel 18 6-Γ (Hexahydro-lH-azepin~l-yl )-methylenamino 1 -penicillansyre-maleat, monohydrat.

Til en omrørt suspension af 19 g 6-[(hexahydro-lH-azepin- 1- yl)-methylenamino]-penicillansyre, trihydrat i 125 ml acetone blev der ved stuetemperatur sat en opløsning af 6 g maleinsyre i 125 ml acetone. Den dannede opløsning blev filtreret og saltet udfældet ved tilsætning af 100 ml cyklohexan. Maleatets opløse-lighed i vand (5%) er lavere end opløseligheden af p-toluensulfo-natet og af benzensulfonatet i vand. [a]^ ί +200 (c=l, 0,1 N HCl).

Udbytte: 87*5$· Renhed: 100%.

Eksempel 19 6-Γ (Hexahydro-lH-agepin-l-yl)-me thylenaminol-panicillansyre, 2- naphthalensulfonat.

En filtreret opløsning af 3,8 g 6-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-panicillansyre, trihydrat og 2,6 g 2-naphthalensul-fonsyre, trihydrat i 50 ml acetone blev inddampet i vakuum. Remanensen blev behandlet med 75 ml æter og krystalliseret ved behandling med 25 ml ethylacetat. Saltet er kun lidt opløseligt i vand. [ct]J°: +169° (c=l, 0, IN HCl). Udbytte: 60%. Renhed: 100%.

Eksempel 20

Natrium-6-Γ(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino1-penic illanat.

11,4 g 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicil-lansyre, trihydrat i 50 ml isopropylæter blev opløst ved tilsætning af en blanding af 5>1 § natrium-2-ethylhexanoat i 45 ml acetone under omrøring ved stuetemperatur, hvorunder saltet udfældedes spontant. 75 ml isopropylæter blev tilsat, og bundfaldet blev frafiltreret. Saltet blev omkrystalliseret af 95% n-propanol-æter.

[a]^°: +245° (c=l, 0,IN HCl). Udbytte: 81%. Renhed: 98%.

Eksempel 21 e-CN.N-Dimethylformamidino-N*)-penicillansyre.

En suspension af 2,48 g 6-aminopenicillansyre i 40 ml methylenchlorid blev omrørt i 2 timer ved 0-5°C med 1,62 ml tri-ethylamin og 1,55 S 1,1-dimethoxy-trimethylamin. Den resulterende svagt uklare opløsning blev filtreret under anvendelse af filtreringshjælpemiddel, og filtratet blev inddampet i vakuum. Den olie-agtige remanens blev opløst i 50 ml acetone, og der tilsattes 2,14 g p-toluensulfonsyre, monohydrat under omrøring ved 0-5°C. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med acetone og omkrystalliseret l4 utm af acetone—vand-acetone (lO—8—30 ml). Det således fremkomne, analytisk rene produkt havde et smeltepunkt på 173-J-74°C (sønderdeling). [a]p°: +318° (c = 1, H20). Udbytte: 90$.

Eksempel 22 6-(N. If-Dipropylf ormamidino-U»)-penicillansvre.

En suspension af 5*0 g 6—aminopenicillansyre i 80 ml methylen-chlorid blev omrørt i 3»75 timer ved 0-5°C med 3*24 ml triethylamin 5 »25 ff N-(dimethoxymethyl)-dibutylamin. Efter inddampning af filtratet i vakuum blev den olieagtige remanens opløst i 50 ml acetone. Tilsætning af 3*8 g p-toluensulfonsyre, monohydrat bevirkede udfældning af et fast stof, som blev omkrystalliseret af 96$ e thano thyla c etat (50 - 125 ml), hvorved man fik en analytisk ren forbindelse med et smeltepunkt på 154—156°C (sønderdeling).

[a]^: +305° (c = 1, H^O). Udbytte: 64$.

Eksempel 23 6—(N-benzyl-N—methylformamidino—N*)-penicillansvre .

4,96 g 6—Aminopenicillansyre, 3*24 ml triethylamin og 5*84 g N-(dimethoxymethyl)—N-methylbenzylamin blev omrørt i 2 timer i 80 ml methylenchlorid ved 0-5°C. Efter filtrering tinder anvendelse af filtreringshjælpemiddel blev filtratet inddampet i vakuum. Den olieagtige remanens blev optaget i 75 ml acetone, og zvitterjonen blev udfældét ved tilsætning af 3*8 g p—toluensulfonsyre, monohydrat. 2,8 g af det rå produkt blev opløst i 30 ml varm 60$ ethanol. Tilsætning af 60 ml acetone gav den analytisk rene forbindelse med et smeltepunkt på I65—l67°C (sønderdeling). [a]^j +280° (c = 1, 0,1 NHC1). Udbytte: 83$.

Eksempel 24 6-(N-Pyrrolidinoformamidino-N1)-penicillansvre.

En blanding af 4,96 g 6-aminopenicillansyre, 3*24 ml triethylamin og 3,78 g 1-dimethoxymethyl—pyrrolidin i 80 ml methylenchlorid blev omrørt i 4,75 timer ved 0—5°C. Efter filtrering blev filtratet inddampet i vakuum, hvorved man fik en olie, som blev opløst i 100 ml acetone. Ved tilsætning af 3,8 g p-toluensulfonsyre ved stuetemperatur blev den ønskede forbindelse udfældet. Efter en halv time ved 0-5°C blev bundfaldet frafiltreret og omkrystalliseret af vand-acetone og 90$ isopropanol-acetone, hvorved man fik den analytisk rene forbindelse med et smeltepunkt på 172,5 -173,5°C (sønderdeling). [α]^ϊ +306° (c = 1, H^O). Udbytte: 7 6$.

141754 15

Eksempel 25 6-Γ(Hexahydro-1(2H)-azocinyl)-methylenamino1-penicillansyre.

7,44 g 6-Aminopenicillansyre, 4,86 ml triethylamin og 9,7 g 1-heptamethylenimincarboxaldehyddimethylacetal blev omrørt i 120 ml methylenchlorid i 2,5 timer ved 0-5°C. Efter filtrering blev filtratet inddampet i vakuum, og remanensen blev optaget i 150 ml acetone. Opløsningen blev neutraliseret ved tilsætning af 5»2 g p-toluensulfonsyre, monohydrat i 75 ml acetone under omrøring ved 0-5°C i 1,5 timer. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med acetone og omkrystalliseret af vand-acetone, hvorved man fik den analytisk rene forbindelse med et smeltepunkt på 169 - 170°C (sønderdeling). [a]p°* +309° (c = 1, H20). Udbytte: 73,5%.

Eksempel 26.

å-fN-Morpholinoformamidino-N*)-penicillansyre.

2,48 g 6-Aminopenicillansyre, 1,62 ml triethylamin og 2,10 g 4-morpholincarboxaldehyddimethylacetal blev omrørt i 4 timer i 4o ml methylenchlorid ved 0-5°C. Efter inddampning af filtratet i vakuum blev remanensen optaget i 75 ml acetone. Tilsætning af 2,14 g p-toluensulfonsyre, monohydrat bevirkede udfældning af et fast stof, der blev krystalliseret fra acetone-vand-acetone (5 - 3,5 -15 ml), hvorved man fik den analytisk rene forbindelse med et smeltepunkt på 172,5 - 174°C (sønderdeling). [a]^°: +275° (c = 1, H20). Udbytte: 69,5%.

Eksempel 27 6-(N.N-dimethylbenzamidino-Nl)-penicillansyre.

Ved at følge den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde og ved at erstatte 1-hexamethylenimincarboxaldehyddimethylacetal med N,Ν'-dime thylbenzamiddimethylacetal, fik man 6-(N,N-dimethylbenzamidino-N')-penicillansyre som et hvidt amorft pulver, opløseligt i vand. Tyndtlagschromatografi (Merck silicagel HFg^) blev udført i følgende opløsningsmiddelsystemer: n-butanol:ethanol:vand (8:2:2), = 0,10 og n-propanol:vand (7*3)» = 0,24. Udbytte: 87%.

NMR spektrum (10% v/v D20) r (rn Ϊ (3H s ved 1.54) P(2)^«3^2 (3H s ved 1,72)

NfCTT ) (3H S Ved 3>10) N^CH3J2 (3H s ved 3,45)

Claims (1)

141754 16 IH s ved 4,30 c(6)h 1h d ved 5»01 (j = 4) c(sj)H 1H d ved 5»24 (j = 4) 5H m ved 7,4-7,9 Fremgangsmåde til fremstilling af 6—aminopenicillansyre— derivater med den almene formel Rl f Η H r2'>H-C=V|___|/S\c^H3 I I 1^3 <« 0=C--K-CH '''COOH 12 3 hvor R , R og R , der kan være ens eller forskellige, repræsenterer en alifatisk C^-C^g—hydrocarbongruppe, en mono- eller bi-cyklisk Cg-C^Q-aryl- eller -aryl-C^-C^-alkylgruppe, en C^-C^q--cykloalkyl— eller -cykloalkyl-C^-C^-alkylgruppe, hvor cykloalkyl-delen er mættet eller har en eller to dobbeltbindinger, en 5—10— leddet heterocyklisk gruppe eller en 5—10—leddet heterocyklisk substitueret C^-C^-alkylgruppe, hvor den heterocykliske del har et eller to N-, 0- og/eller S—atomer i ringen, idet R^ endvidere 1 2 kan være hydrogen, idet R og R sammen med nitrogenatomet også kan udgøre et 5-10-leddet ringsystem, hvor yderligere 1 3 et af leddene kan være N, 0 eller S, eller R sammen med R og de mellemliggende nitrogen- og kulstofatomer kan repræsentere et . mættet heterocyklisk 5-10-leddet ringsystem, som eventuelt kan indeholde et yderligere nitrogen-, oxygen- eller svovlatom i 12 3 ringen, idet R , R og R yderligere kan være substituerede med halogenatomer, med alkyl-, hydroxy-, alkoxy-, carbocyklisk aryl-oxy-, alkylthio- eller carbocyklisk arylthiogrupper, eller med acyl-, carboxy-, carbalkoxy-, carbamyl-, carbamido-, cyano- eller sulfonylgrupper, eller med azido-, amino- eller substituerede aminogrupper, idet disse yderligere substituenter kan indeholde højst 6 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable, ugiftige salte deraf, kendetegnet ved, at et reaktivt derivat af en forbindelse med formel XX