JPS6037117B2 - ６−アミノペニシラン酸誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６ーアミノベニシラン酸の誘導体（その医薬的
に許容し得る無毒性塩を含む。

）の製法に関する。本発明の方法によって製造される化
合物は次の一般式（１）を有する。

上記式中、Ｒ，およびＲ２はそれらが結合している隣接
窒素原子と共に窒素原子含有の飽和５〜８員複素環を表
わす。

Ｒ，とＲ２が隣接する窒素原子と共に表わす、窒素原子
含有の飽和５〜８員榎素環の具体例としては、ピロリジ
ル、ピベリジル、ヘキサヒドローＩＨ−アゼピン−１ー
イル、オクタヒドロー１（２Ｈ）ーアゾシニルなどがあ
る。

式（１）の化合物は双性イオン（ｚｗＭｅｒｉｏｎ）と
してまたは塩例えばアルカリ金属塩、アンモニウムまた
はアミノ塩もしくは強酸（例えば塩酸、リン酸、硝酸、
Ｐ−トルェンスルホン酸、酒石酸、マレィン酸）塩とし
て単離することができる。

塩は、また、酸性もしくは塩基性の特性を有するその他
の抗性物質と共に形成されてもよく、特に本発明の化合
物と相乗効果を奏するようなペニシリン類の如き酸性物
質と共に形成されてもよい。臨床における吸収および用
途を考慮し、望ましい性質を有する本発明の化合物物と
の塩を形成する酸を使用するのが特に有用である。この
ような塩の例には、パモェートまたはナフシレートがあ
げられ、更にプロベネシドを含む塩もあげられる。この
プロベネシドは本発明の化合物の排池を遅くさせて血中
濃度の持続をもたらすものである。本発明の化合物は非
経口の処置に都合よく使用される。

すなわち、該化合物は有利には双性イオンそれ自体ある
いはその適切な塩単独もしくは緩衝剤との組合せの滅菌
水溶液もしくは懸濁液として注射により投与される。本
発明の目的化合物、すなわち（１）の化合物は、従来、
６−アミノベニシラン酸のカルボキシル基をヱステルの
形に保護したうえで、一般式（０）（式中、Ｒ，および
Ｒ２は前記と同意義。

ＡＩｋは低級アルキル基を表わす。）で示されるアセタ
ールと反応させ、次いでその反応成績体中のェステルの
形で保護されているカルボキシル基を遊離形に変換せし
めることにより製造されている（特公昭５１一８９５５
号明細書、英国特許第１２９３５９び号明細書）。

従来法において、このように式（０）のアセタールとの
反応の前後でカルボキシル基につき保護基の導入や離脱
が行われるのは、式（０）のアセタールが一般に酸の直
接的ェステル化剤として使用されており、カルボキシル
基を保護しておかなければこの部分で無用の副反応が進
行することが予測されたからである。本発明によれば、
式（１）の化合物は、６−アミノベニシラン酸を第三級
アミノ塩の存在下適切な溶媒中、式（０）のアセタール
と室温近辺もしくはそれ以下の温度で反応させることに
よって高収率かつ高純度で製造され得ることが見出され
た。このように６−アミノベニシラン酸のカルボキシル
基がェステルの形で保護されていなくとも式（０）のア
セタールが優先的に６位アミノ基と反応することは、上
記のようなこれまで知られていた式（０）のアセタール
のカルボキシル基に対する一般的な反応性に鑑み、意外
な知見と云わなければならない。更に本発明の方法は従
釆から知られている方法よりも一層簡便である。

すなわち、本発明方法は一工程で達成されるが、従来の
方法は例えば６ーアミノベニシラン酸のシリルェステル
もしくはペンジルェステルの製造、次いでアミノベニシ
ラン酸ェステルへの変換およびその次のェステル基の開
裂の３工程を包含していた。本発明方法で使用される反
応媒質は、メチレンクロライド、クロロホルム、小量の
ホルムアミドを伴うアセトン、メタノール、ギ酸メチル
などから適宜に選択すればよい。

第三級アミンの曲型的な例としてはトリェチルアミノお
よびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをあげること
ができる。

ピリジン、Ｎーメチルモルホリン、トリェタノールアミ
ンなども使用が不可能ではない。反応は反応剤を当量で
使用することによって達成し得るが、小過剰量の酸アミ
ドアセタールおよび第三級アミン（いずれも約２０〜３
０％）を使用するのが好ましい。

反応はほぼ室温もしくはそれ以下、好ましくは０〜５℃
の温度で行われるが、より低い温度例えば約一２５ｑｏ
でも実施し得る。反応時間は温度および使用される反応
煤質ならびに第三級アミンの種類によって左右されるが
、通常は１〜６時間である。式（１）の化合物の安定な
第三級アミン塩または場合によって双‘性イオンそれ自
体を含む得られた反応混合物を炉遇して末反応の６ーア
ミ／べニシラン酸の残燈を除去し、そして炉液を真空蒸
発させる。

残澄を適当な溶媒に溶解させ、式（１）の酸が雛溶性で
ある溶媒を加えることにより、あるいは好ましくは無機
もしくは有機酸を加えて双性イオンを遊離させることに
より、式（１）の化合物を沈澱せしめる。一層高い沸点
の溶媒例えばメチルエチルケトンと、要すれば双性イオ
ンを遊離させるのに使用した酸とを一緒に加え、次に溶
媒混合物を真空で蒸発せしめることにより、残留してい
る可能性のある反応媒質を除去するのが好ましく、これ
は大量で製造するとき殊に好ましい。第三級アミン、溶
媒および酸の組合せ、双性イオンを沈澱させると共に中
和中に形成されるアミン塩が溶媒中に溶液として保持さ
れるように適宜に選択すればよい。双性イオンの遊離の
ために、アセトンまたはメチルエチルケトンに溶解した
ｐ−トルェンスルホン酸を使用することができるが、使
用した反応剤によってはその他の酸および溶媒も同様に
使用することができる。

本発明の方法では高純度（ヨウ素瓶定法で滴定して９７
〜９８％）の粗生成物が得られる。

安定性の理由から最終生成物は可能な限り小量の不純物
を含むことが肝要である。その理由は小量の不純物でも
安定性を多少とも減退させるからである。このようにし
て得られた粗生成物は適当な溶媒または溶媒の混合物で
再結晶することにより更に精製することができる。場合
によっては、粗生成物をその水和物に変換し、これを次
に適当な溶媒または溶媒の混合物例えばホルムアミドー
アセトンから再結晶して所望の式（１）の無水化合物を
形成させるのが適切なこともある。式（１）の化合物は
それ自体でまたは塩例えばアルカリ金属塩およびアンモ
ニウムもしくはアミン塩の形態であるいは製薬上許容し
得る強酸例えば塩酸、リン酸、硝酸、ｐートルェンスル
ホン酸、酒石酸およびマレィン酸との塩として単離する
ことができる。

本発明は種々の置換基に応じた式（１）の化合物のあら
ゆる可能な異性体形態を包含し、一方６ーァミノベニシ
ラン酸部分は醗酵法で得られたものの構造を有している
。

式（１）の化合物は特公昭５１一８９５５号明細書や英
国特許第１２９３５９０言明細書に記載されているよう
に有用な抗菌活性を有し、またその毒性は極めて低い。

本発明を以下に実施例で更に具体的に説明する。これら
の例は本発明を限定するものと解すべきではない。例１ ６一〔（ヘキサヒドローＩＨ−アゼピンー１−イル）−
メチレンアミハ−べニシラン酸６ーアミノベニシラン酸
（２．４８夕）、トリェチルアミン（１．６２の‘）お
よび１ーヘキサメチレンイミンカルボキサアルデヒドメ
チルアセタール（２．９８夕）をメチレンクロラィド（
４０肌【）中２．５時間０〜５℃で蝿拝した。

反応混合物を炉過し、炉液を真空で蒸発せしめ、残澄を
アセトソ（５０机【）に加えた。この溶液に、室温で櫨
拝かつ結晶種を入れながら、ｐートルェンスルホン酸−
水和物（１．９夕）のアセトン４（２５机【）溶液を加
えて中和した。これを０〜５℃に１．５時間保ち、沈澱
物を炉取して表記化合物を得た。収率８２％。純度９７
％。なお、上記処理において、反応混合物中には生成し
た表記化合物が使用した塩基との塩として存在しており
、このものはアセトンに可溶であるが、ｐートルェンス
ルホン酸で処理したとき中和されて酸として遊離し、こ
れがアセトンに難溶であるため、沈澱物として析出する
のである。

例２６−〔（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル
）ーメチレンアミノ〕−べニシラン酸６ーアミノベニシ
ラン酸（２．４８夕）のクロロホルム（４０叫）懸濁液
をトリェチルアミン（１．６２泌）および１ーヘキサメ
チレンイミンカルボキサアルデヒドジメチルアセタール
（２．２５夕）と共に０〜５℃で４．５時間擬拝した。

得られた微かに混濁した溶液を「ディカラィト」（Ｄｉ
ｃａｌｉｔｅ）で炉過した。炉液を真空で蒸発させると
油が得られ、れをアセトン（５０羽）に加えた。これを
室温で雛拝しながら３０分間にわたってｐ−トルェンス
ルホン酸一水和物（１．９夕）のアセトン（２５の‘）
溶液を加え、次いで０〜５００で１時間擬拝した。沈澱
した結晶物質を炉取し、アセトンで洗い、乾燥して表記
化合物を得た。収率７０％、純度鮒．５％。例３６一〔
（ヘキサヒドローＩＨ−アゼピンー１−イル）ーメチレ
ンアミノ〕ーベニシラン酸６−アミノベニシラン酸（２
．４８９）をホルムアミド（０．５の【）およびアセト
ン（２５の【）の混合物に懸濁させる。

トリェチルアミン（１．６２の‘）および１ーヘキサメ
チレンイミンカルボキサアルデヒドジメチルアセタール
（２．３７の‘）を加えた。混合物を０℃で５時間燈拝
し、デイカラィトで炉過した。０〜５℃でｐ−トルェン
スルホン酸−水和物（１．９夕）のアセトン（２物【）
溶液を額拝かつ結晶種を入れながら加えた。

生成した沈澱を炉取し、アセトンで洗って表記化合物を
得た。収率６７％。純度９８％。例４ ６−〔（ヘキサヒドロ−ＩＨーアゼピン−１ーイル）−
メチレンアミノ〕−べニシラン酸６−アミノベニシラン
酸（２．４８夕）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１
．９５の【）および１ーヘキサメチレンイミンカルポキ
サアルデヒドジメチルアセタール（２．３７叫）をメチ
レンクロライド（４０Ｍ）中０〜５℃で３．５時間蝿拝
した。

ディカラィトで炉過し、炉液を蒸発させ、得られた油状
残笹を三級ブタノール（５０の（）に溶解した。室温で
燈拝しながら、塩化水素のィソプロパノール溶液（洲、
１．４４私）を加え、次に三級ブタノール（２０叫）を
加えた。沈澱を炉取し、三級ブタノールおよびエーテル
で洗い、乾燥して表記化合物を得た。収率６９％。純度
９７％。例５ ６一〔（ヘキサヒドローＩＨ−アゼピン−１ーイル）ー
メチレンアミノ〕−べニシラン酸６−アミノベニシラン
酸（１０．０夕）、トリェチルアミン（７．０叫）およ
び１ーヘキサメチレンイミンカルボキサアルデヒドジメ
チルアセタール（１０．９叫）をメタノール（５０畝）
中０〜５℃で１．５時間蝿辞した。

反応混合物を炉遇し、炉液を真空で蒸発し、残澄をｐ−
トルェンスルホン酸−水和物（８．０夕）を含むメチル
エチルケトン（４５の‘）に加えた。溶媒を真空で除去
し、残澄にメチルエチルケトン（５０の‘）を加えた。
トリエチルアミンを加えて見かけのＰＨを７．２に調節
した。０〜５℃で１時間蝿拝した後、結晶を炉取し、メ
チルェチルケトンで洗って表記化合物を得た。

収率８３％。純度９９％。例６ ６一〔（ヘキサヒドローＩＨーアゼピンー１ーイル）−
メチレンアミノ〕ーベニシラン酸６−アミノベニシラン
酸（１０．０夕）および１ーヘキサメチレンイミンカル
ポキサアルデヒドジメチルアセタール（１０．９のＺ）
をメタノール（５０のＺ）中２０〜２５了０で５時間鷹
拝した。

反応混合物を炉過し、炉液を真空で蒸発させ、残ｐＨを
メチルエチルケトン（４５の【）に懸濁させた。溶媒を
真空で除去し、メチルエチルケトン（５０の‘）を残燈
に加えた。ｐートルェンスルホン酸−水和物を加えて見
かけの斑を７．５に調節した。０〜５℃で１時間燈拝し
た後、結晶を炉取し、メチルエチルケトンで洗って表記
化合物を得た。

収率７８％。純度９９．５％。例７ ６一〔（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピンー１−イル）−
メチレンアミノ〕ーベニシラン酸６ーアミノベニシラン
酸（２１．６夕）およびトリエチルアミン（１７．８の
‘）をメチレンクロライド（８５凧【）中０〜５℃で２
時間燈拝した。

１−へキサメチレンイミンカルボキサアルデヒドジメチ
ルアセタール（２２．４夕）を加えた後、０〜５℃で２
時間擬梓を続けた。

反応混合物を炉過し、炉液を真空蒸発した。残澄をｐ−
トルェンスルホン酸−水和物（１９．０夕）を含むメチ
ルエチルケトン（１１０叫）に加えた。溶媒を真空で除
去し、残笹をメチルエチルケトン（１１０泌）を加えた
。トリエチルアミンを加えて見かけのｐＨを７．３に調
節した。０〜５℃で１時間損拝した後、結晶を炉取し、
メチルエチルケトンで洗って表記の化合物を得た。

収率８４％。純度９９％。例８ −６〔（ヘキサヒドローＩＨアゼピンー１ーイル）ーメ
チレンアミノ〕−べニシラン酸６−アミノベニシラン酸
（２．２夕）、ピリジン（０．８１のＺ）および１−へ
キサメチレンイミンカルボキサアルデヒドジメチルアセ
タール（５．５の‘）をメタノール（３０叫）に加え、
０〜５℃で１．５時間蝿拝した。

得られた微かに混濁した溶液を炉過助剤で炉遇した。炉
液を真空蒸発した。残澄をアセトン（５０私）に溶解し
、この溶液にｐートルェンスルホン酸−水和物（１．９
夕）を蝿拝かつ０〜５℃で結晶種を入れながら加えて中
和した。生成した結晶を炉取し、アセトン（１０奴‘）
で洗い、エーテル（２０の【）で洗って表記化合物を得
た。収率６５％。純度９７％。参考例 Ａ ６−〔（ヘキサヒドローＩＨ−アゼピン−１ーイル）ー
メチレンアミノ〕−べニシラン酸三水和物例１〜８によ
って製造した６一〔（ヘキサヒドローＩＨ−アゼピンー
１ーイル）−メチレンアミノ〕ーベニシラン酸（２７夕
）をアセトン（５０の‘）に懸濁し、水（３２の‘）を
加えて溶かした。

アセトン（２００机上）を加えて純粋な三水和物を沈澱
させた。これを炉取し、アセトンで洗い、風乾して表記
化合物を得た。参考例 Ｂ ６−〔（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピンー１ーイル）山
メチレンアミノ〕ーベニシラン酸ｐ−トルエンスルホネ
ートＰ−トルェンスルホン酸−水和物（９．５夕）のィ
ソプロパノール（５０の‘）溶液を室温で濃伴しながら
６−〔（ヘキサヒドローＩＨーアゼピンー１ーィル）−
メチレンアミノ〕ーベニシラン酸三水和物（１９夕）の
ィソプロパノール（１００の【）懸濁液に加えた。

得られた溶液を炉適し、炉液にィソプロピルェーテル（
１００の‘）を加え、次に結晶種を入れ、更にィソプロ
ピルェーテル（５０の上）を加えた。沈澱した結晶を吸
引して集め、ィソプロピルェーテルで洗って、表記化合
物を得た。参考例 Ｃ ６−〔（ヘキサヒドローＩＨ−アゼピンー１−イル）−
メチレンアミノ〕ーベニシラン酸ベンゼンスルホネート
６−〔（ヘキサヒドロ−ＩＨーアゼピン−１−イル）ー
メチレンア′ミノ〕−べニシラン酸三水和物（１９夕）
をアセトン（１２５の‘）に懸濁させ、０〜５℃で燈拝
しながらベンゼンスルホン酸（８夕）のアセトン（１２
５の上）溶液をゆっくりと加えて溶解させた。

直ちにベンゼンスルホネート塩が沈澱した。これを吸引
して集め、アセトン（２５泌）およびエーテル（２５の
‘）で洗い、メタノールーェーナル（１１０〜２００机
上）で再結晶して表記化合物を得た。参考例 Ｄ ６一〔（ヘキサヒドローＩＨ−アゼピンー１ーイル）−
メチレンアミノ〕−べニシラン酸マレェート−水和物６
一〔（ヘキサヒドローＩＨ−アゼピン−１ーイル）ーメ
チレンアミノ〕−べニシラン酸三水和物（１９ののアセ
トン（１２５私）懸濁液を鍵拝しながら、これにマレイ
ン酸（６夕）のアセトン（１２５の【）溶液を室温で加
えた。

この混合物を炉過し、炉液にシクロヘキサン（１００の
上）を加え、沈澱した塩を集めて表記化合物を得た。水
に対するマレェート塩の溶解度（５％）はｐ−トルェン
スホネート塩およびベンゼンスルホネート塩よりも低い
。参考例 Ｅ ６一〔（ヘキサヒドローＩＨーアゼピンー１ーイル）ー
メチレンアミノ〕ーベニシラン酸２−ナフタレンスルホ
ネート６一〔（ヘキサヒドローＩＨーアゼピンー１ーイ
ル）ーメチレンアミノ〕ーベニシラン酸三水和物（３．
８夕）および２ーナフタレンスルホン酸三水和物（２．
６２）のアセトン（５０の【）を真空蒸発させる。

残澄をエーテル（７５の‘）で磨砕し、酢酸エチル（２
５地）で磨砕することによって結晶化させて表記化合物
を得た。この塩は水に微溶である。参考例 Ｆ６一〔（
ヘキサヒドローＩＨーアゼピンー１ーイル）ーメチレン
アミノ〕−べニシラン酸ナトリウム６一〔（ヘキサヒド
ローＩＨーアゼピン−１ーイル）−メチレンアミノ〕ー
ベニシラン酸三水和物（１１．４夕）のィソブロピルヱ
ーテル（５０の‘）懸濁液を室温で燭拝しながらこれに
２ーェチルヘキサン酸ナトリウム（５．１夕）のアセト
ン（４５ｍ‘）溶液を添加して溶解させ、この際塩が自
動的に沈澱した。

ィソプロピルェーテル（７５ｍ‘）を加え、沈澱を炉取
した。これを９５％ｎ−プロパノールーェーテルから再
結晶して表記化合物を得た。例９ ６一（ＮーピロリジノホルムアミジノーＮ′）一べニシ
ラン酸６ーアミノベニシラン酸（４．９６９）、トリェ
チルアミン（３．２４の【）、１ージメトキシメチルー
ピロリジン（３．７８夕）およびメチレンクロライド（
８０のと）の混合物を０〜５℃で４．７５時間礎拝した
。

反応混合物を炉過し、沢液を昔空で蒸発させた。残留し
た油をァセトン（１００磯）に溶かし、室温でｐ−トル
ェンスルホン酸（３．８夕）を添加した。０〜５℃で３
０分間放置した後、沈澱を炉取し、水ーアセトンおよび
９０％イソプロパノールーァセトンから再結晶して表記
化合物を得た。

融点１７２．５〜１７３．５ｑｏ（分解）。〔Ｑ〕啓：
十３０６０（ｃ＝１、日２０）収率７６％。

例 １０ ６−〔（ヘキサヒドロー１（２Ｈ）ーアゾシニル）−メ
チレンアミノ〕−べニシラン酸６−アミノベニシラン酸
（７．４４夕）、トリェチルアミン（４．８６の‘）お
よび１−へブタメチレンイミンカルポキサアルデヒドジ
メチルアセタール（９．７夕）をメチレンクロラィド（
１２０叫）中０〜５℃で２時間濃伴した。

反応混合物を炉過し、炉液を真空蒸発させ、残澄をアセ
トン（１５０泌）に加えた。得られた溶液を０〜５℃で
櫨拝しながら、これにｐ−トルヱンスルホン酸一水和物
（５．２夕）のアセトン（７５の‘）溶液を１．５時間
にわたって加えることにより中和した。沈澱を炉取し、
アセトンで洗い、水ーアセトンから再結晶して表記化合
物を得た。融点１６９〜１７０℃（分解）。〔Ｑ〕蜜：
十３０９０（ｃ＝１、日２０）収率７３．５％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれらが結合している
   隣接窒素原子と共に窒素原子含有の飽和５〜８員複素環
   を表わす。 ）で示される６−アミノペニシラン酸誘導体（その製薬
   上許容し得る無毒性塩を含む。 ）を製造するに当り、６−アミノペニシラン酸と 一般
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同意義。 Ａｌｋは低級アルキル基を表わす。）で示されるアセタ
   ールを、不活性溶媒中、第三級アミノの存在下、室温を
   越えない温度で反応させることを特徴とする。 ６−アミノペニシラン酸誘導体の製法。