DK141818B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykloheptyliden-methyl-aminoalkylethere eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykloheptyliden-methyl-aminoalkylethere eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK141818B DK141818B DK111175AA DK111175A DK141818B DK 141818 B DK141818 B DK 141818B DK 111175A A DK111175A A DK 111175AA DK 111175 A DK111175 A DK 111175A DK 141818 B DK141818 B DK 141818B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alk
- compound
- formula
- tricyclo
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 hept-3-ylidene Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims description 14
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940066768 systemic antihistamines aminoalkyl ethers Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- HKVCSSWOJHLUQT-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-phenylhexan-1-one Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 HKVCSSWOJHLUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 2
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DBQUKJMNGUJRFI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCO DBQUKJMNGUJRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000168254 Siro Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000956 myotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
/'«fN
OD FREMLÆGGEISESSKAIFT 1 U1 8 1 8 VEt'' DANMARK ln, c| J 0 07 c 93/02 §(21) Ansøgning nr. 1 11 1/75 (22) indleveret den 19· ΙΠδΓ · 1975 (23) Løbedag 19. ΠΙβΓ. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 23· Jun. 1 9θ0
Dl REKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <30) Μωι1βί bee«« f«
22. mar. 1974, 2413814, DE
(71) ASTA-WERKE AKTIENGESELLSCHAFT CHEMISCHE FABRIK, 4812 Brackwede/
Festfalen, DE.
(72) Opfinder: Peter Emig, 4812 Brackwede, Hauptstrasse 55» I®1 Hans
Pohle, 4812 BracKwede, Marlenfelder Strasse 23* DE: Gerhard iJcheffler, T814 Senne I, Ginsterweg 38, DE: Norbert Brock, 4801 Uerentrup, Am Rehhagen 222, DE: Hans-Dieter Lenke, 67 Ludwigshafen, Tiroler Stras= se 33, DE: Joerg _Pohl, 4802 HaTle, Oldendcrfer Strasse 37* DE.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Th. Ostenfeld Patentbureau Vs.
(54) Analag^fremgangsmåde til fremstilling af tricykloheptyllden-methyl-amlnoalkylethere eller syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsxnåde til frem-stilling af hidtil ukendte tricykloheptyliden-methyl-aminoalkylethere eller farmakologisk acceptable syreaddditionssalte deraf.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den almene formel <Γ<: hvori IT*· betegner en eventuelt med C^_^-alkyl-subs^itueret phenyl-gruppe, alk betegner en ligekædet eller forgrenet (^„^-alkylengruppe, og 2 141818 2 3 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer eller -alkyl.
Blandt forbindelserne med den almene formel I foretrækkes som følge af særligt gode farmakologiske egenskaber sådanne, hvori R·*" betegner den usubstituerede eller i ortho-stillingen monomethyl- 2
substituerede phenylgruppe, og alk betegner ethylgruppen, og både R
3 og R betegner ethylgrupper.
Som syreadditionssalte kommer navnlig i betragtning saltene med saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, glykolsyre, mælkesyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, æblesyre, β-oxynapntoesyre og embonsyre.
Forbindelserne med den almene formel I kan i henhold til opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte, fremstilles efter en af følgende fremgangsmåder:
a) Man omsætter en forbindelse med den almene formel II
ΛχίΧ.· ty i> 1 4
hvori R har samme betydning som i formel I,og hvor enten R
5 6 4 og R tilsammen danner en binding,og R er Me,eller R betegner en under reaktionen fragpaltelig gruppe, valgt blandt -CåZH, -CELSOCH,, -CN og
Cg Δ ό
-CH2N02,og R og R betegner hydrogen, med en forbindelse med den almene formel III
R2 Y-alk-N^ (III)
V
hvori Y betegner et halogenatom eller en sulfonsyreester-gruppe, 2 3 og alk, R og R har samme betydning som i formel I, ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur i et egnet opløsningsmiddel og i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, hvorved Me i formel II er kationen for det tilsatte basiske kondensationsmiddel.
3 141818
b) Ifølge en anden fremgangsmåde omsættes en forbindelse med den almene formel IV
O-alk-X
/\ y/ (iv) hvori X betegner chlor eller brom , og R^ og alk har samme betydning som i formel I,
med en forbindelse med den almene formel V
n2 / (V) \r3 2 3 hvori R og R har samme betydning scan i formel I, i nærværelse af et syrebindende middel ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur og ved normaltryk eller forhøjet tryk i et egnet opløsningsmiddel.
c) Ifølge yderligere en fremgangsmåde omsættes en forbindelse med den almene formel VI
K ί /r2 12 3 hvori R , R og R har samme betydning som i formel I, og Z betegner en ligekædet eller forgrenet C^g-alkylengruppe, med et komplekst metalhydrid, fortrinsvis med lithiumaluminium-hydrid, i et dertil egnet inert opløsningsmiddel ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur.
d) Ifølge en yderligere fremgangsmåde omsættes en forbindelse med den almene formel VII
4 141818 V*9 r8 -C-OR7 (VII) [AT ^ 7 hvori R betegner en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, og 8 9 9 R og R tilsammen betegner en binding,eller R betegner et g
hydrogenatom og R en alkoxygruppe med 1 til 4 carbonatomer, og R"*" har samme betydning som i formel I, med en forbindelse med den almene formel VIII
/r2 HO-alk-N<; (VIII) \r3 2 3 hvori alk, R og R har samme betydning som i formel I, i nærværelse af en sur katalysator ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur i nærværelse eller fraværelse af et organisk opløsningsmiddel.
Til udførelse af den omhandlede fremgangsmåde kommer der som basisk kondensationsmiddel f.eks. natriumhydrid, natriumamid, natriumoxid, natrium- eller kaliumhydroxid eller -alkoholat samt kalium-tert.-butylat i betragtning.
Som syrebindende middel kan anvendes tertiære alifatiske og aromatiske organiske aminer og N-holdige heterocykliske forbindelser, hvorved det foretrækkes at anvende de til selve omsætningen anvendte aminer med den almene formel V i overskud.
Som foretrukne sure katalysatorer anvendes saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og p-toluensulfonsyre.
Som egnede organiske opløsningsmidler kan anvendes benzen, toluen og xylen, dioxan, tetrahydrofuran og diethylether, alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, endvidere chlorerede organiske opløsningsmidler såsom methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan og chlorbenzen samt dipolære aprote opløsningsmidler såsom dimethyl-formamid, dimethylacetamid, W-metliylpyrrolidon og dimethylsulfoxid eller blandinger af sådanne opløsningsmidler.
141818
Fortrinsvis anvendes ved fremgangsmåde a) benzen, toluen, xylen og de dipolære aprote opløsningsmidler, ved fremgangsmåde b) desuden alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, ved fremgangsmåde c) fortrinsvis diethylether, tetrahydrofuran og dioxan samt ved fremgangsmåde d) fortrinsvis chlorerede organiske opløsningsmidler såsom methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan og chlorbenzen.
Den omhandlede fremgangsmåde gennemføres ved temperaturer mellem 0°C og 150°C ved normalt tryk eller forhøjet tryk. Fortrinsvis udføres dog fremgangsmåde b) ved temperaturer mellem 40°C og 140°C ved forhøjet tryk, eventuelt i autoklav, og ved de øvrige fremgangsmådevarianter anvendes fortrinsvis temperaturer mellem 15°C og opløsningsmidlets kogepunkt ved normalt tryk.
De i henhold til forannævnte fremgangsmåder fremstillede basiske enolethere med den almene formel I er cis-trans-isomere, som eventuelt kan adskilles.
De omhandlede forbindelser kan ved hjælp af konventionelle metoder omdannes til deres syreadditionssalte,eller man kan af fremstillede syreadditionssalte ved hjælp af konventionelle metoder fremstille de frie baser eller andre salte.
Forbindelserne med den almene formel I og syreadditionssaltene deraf besidder værdifulde farmakologiske egenskaber. De virker først og fremmest spasmolytisk , men er desuden også anti-allergiske, anti-depressive og tremor-hæmmende. Den spasmolytiske virkning afprøvedes ved i.v. indgift i marsvinetyndtarm in situ ifølge N. Brock, D. Lorenz og H. Bartling, Arch. Ex. Path. Pharmacol. 215, 512 - 524 (1952).
Som DE 75 bestemtes den dosis, som med 75% reducerede de ved hjælp af neostigmin eller bariumcnlorid udløste spasmer. Således virker eksempelvis forbindelserne svarende til eksempel 3 og 16 betydeligt kraftigere end de til sammenligning anvendte standard-forbindelser camylo-fin og papaverin. Den myotrop-spasmolytlske virkning af camylofin (BaC^-spasmer) overgås syv gange af forbindelsen ifølge eksempel 3 og elleve gange af forbindelsen i eksempel 16. Den neurotrop-spasmo-lytiske virkning af camylofin (neostigmin-spasmer) overgås to gange af forbindelsen ifølge eksempel 3 og seks gange af forbindelsen ifølge eksempel 16. Det til sammenligning anvendte papaverin virker i den foreliggende test først i højere substoksiske doser (kraftige åndedrætsforstyrrelser).
De farmakologiske egenskaber fremgår af nedenstående tabel I.
__ 141818 S 2? »Kg SK51 !? “
I 1 «tø· « S
<D «S 1-1¾ S H fl) ^ § 5· S' ω££, S- £ 1 18 ' % £ --------1-r i ω
[—1 W
rf* 00 o Ni 3 .
^ ^ h ** lQ n H· VO σι H \ H· co i-· y α 2, W iQ m j* (_j (jj -J H·
o ui to ό t cn S
^ ^ ^ £3 u3 »ρ^- oo i—· o o y
VO CO H CD
\ 0 y cn ua Π" H- ,- Φ 3 H- himi n y μ- o cd i HO σ h 3 3 μ h cn , , - - iq trpi ΐ o to o vo \ Il o t+ Ρ» o to O rfi IV M H· » iQ H Oj < 3
> CD
O (+ < H
I—* O ιΡ» Μ t Η· H- »» ^ i · b μ1 μ O M >Ρ» O r’C' O CO Cn -J M O y σ \ tu μ- ** 3 y ua <: ua μ· t-3 0 μ- y
1 σ CD H
— — - 1 H to -o σ o μ* 3 > > ^ n UE· co o o o \
oo »p* O
σ ua H
μ· σ "J
co co to w "3 cn ' - » 3 o o to >£>· O ^
o vd μ* GJ
\ o ** Ω ua h to __ i
CO
Hi μ- H o> η μ· CD cn mo o -o B yniH3 - - > ua oojcd
o to σ o \ IIHt+H
o cd σ to y y μ- ua h o <!
» H o o· <! μη- H
H o cd σ τ: μ· Λ* •Γ , - β ny ο to ρ» ω ο μ· ο -J cn ω μ1 ny \ oj ua y 3 ua Η ο ι 7 141818
Til undertrykkelse af den spontane colon-peristaltik hos vågne hunde er forbindelsen ifølge eksempel 3 ved i.v. indgift 8,4 gange kraftigere i sin virkning end camylofin. På grundlag af forholdet mellem de virksomme doser efter intravenøs og enteral indgift kan beregnes en enteral virkning på 9,2%. Ved siden af den betydelige stigning i den spasmolytiske virkningsstyrke indtræder et bemærkelsesværdigt fald i systemiske bivirkninger, som beror på de neurotrope virkningskomponenter. Hos vågne hunde udeblev totalt mydriasis såvel ved intravenøs som ved enteral indgift af spasmolytisk virksomme doser. En let forhøjelse af hjertefrekvensen efter intravenøs indgift, hvis forløb ved camylofin -som ved alle andre tilgængelige spasmolytica - svarer til den spasmolytiske virkning, forsvinder med forbindelsen ifølge eksempel 3 igen i løbet af 2 minutter og står på ingen måde i forhold til den over 30 minutter varende blokering af colon-peristaltikken.
Der er således med denne forbindelse virkeliggjort en aldrig tidligere opnået organspecificitet af den spasmolytiske virkning.
Denne forbindelse er derfor særlig foretrukket.
De toksiske doser af forbindelsen ifølge eksempel 3 er ved rotter, mus og hunde og ved alle anvendelser noget højere end for camylofins vedkommende. Den ca. 10% nedsatte toksicitet og den mere end 8 gange højere virkning fører for denne forbindelse til et terapeutisk index, der i forhold til standard-forbindelsen camylofin er forhøjet med en faktor på ca. 10.
For forbindelsen ifølge eksempel 18 ligger de toksiske doser noget lavere end ved camylofin. I betragtning af den væsentlige forstærkelse af den spasmolytiske virkning på marsvine-ileum stiger dog også for denne forbindelses vedkommende det terapeutiske index, med en faktor på ca. 7.
Tabel II
Akut toksicitet i mus ved intravenøs indgift (DL 50 [mg/kg])
Forbindelse ifølge DL 50 eksempel [mg/kg] 3 40,7 16 30,3
Camylofin 36,2 8 141818
Den spasmolytiske virkning undersøgtes tillige på isoleret marsvine-ileum in vitro ifølge Magnus i L. THER, Grundlagen der exp. Arzneimittelforschung, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1964.
Krampeudløsningen sker ved hjælp af: a) Acetylcholin (C = 10 g/ml) b) BaCl2 (C = 10_4g/ml).
Som kriterium for den spasmolytiske virkning tjente svækkelsen af kramperne. CE 50 er den koncentration, som formindsker kramperne med 50% (Tabel III) .
Tabel IH
Forbindelse Acetylcholin BaClg ifølge (C = 10-6) (C = 10 j eksempel nr. CE 50 (mg/1) CE 50 (mg/l) j 1 0,211 0,0440 3 0,109 0,00971 0,130 14 0,501 0,0759 15 0,200 0,00^30 17 0,615 0,0605
Papaverin 1,66 1,693
Avacan 0,110 0,228 g H1818
En sammenligning af de omhandlede forbindelser med de fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.793.364 kendte, strukturelt beslægtede forbindelser viser, at de i henhold til opfindelsen fremstillede forbindelser ikke blot har en betydelig forbedret enteral virkning. De kendte forbindelser er nemlig belastet med systemiske bivirkninger i så høj udstrækning, at en terapeutisk indsats i klinikken ikke har været mulig. Det særlige kendetegn ved de her omhandlede forbindelser er, at der for første gang er opnået en mest vidtgående adskillelse af den specifikke spasmolytiske virkning fra den systemiske virkning på hjertefrekvensen og på pupilreaktionen. Specielt ved forbindelsen fremstillet ifølge Eksempel 3 ledsages den fremragende spasmolytiske virkning kun af en ringe og kortvarig forøgelse af hjertefrekvensen, som procentielt kun svarer til en belastning på 3%. De fra nævnte tyske offentliggørelsesskrift nr. 1.793.364 kendte forbindelser forøger derimod hjertefrekvensen i en sådan udstrækning og i en så lang tid, at der forefindes en belastning på betydeligt mere end 50%. Atropinsulfat, som den klassiske repræsentant for de ældre spasmolytica, er ligeledes belastet med mere end 50% hvad angår bivirkninger.
X det følgende gengives en sammenligning mellem de ifølge krav 2 fremstillede forbindelser (forbindelserne ifølge eksempel 3 og 16) samt to forbindelser ifølge tysk Offentliggørelsesskrift nr. 1.793.364, nemlig β-diethylamino-ethyl-[α-nortricyclyl-(3)-benzyl]-ether, hydro-chlorid (præp. 5212) og β-diethylamino-ethyl-[a-methyl-a-nortricyclyΙΟ) -benzyl]-ether. hydrochlorid (præp. 5237), og det kommercielle præparat AVACAN'«', samt atropinsulfat. Resultaterne fremgår af efterfølgende tabeller IV, V, VI og VII.
10 141818
Tabel IV
Mydriatisk virkning på rotter efter subkutan og efter intraduodenal administrering, samt enteral virkning (mg/kg).
DE 50 (mg/kg): Dosis, som udløser en mydriasis på mere end 3 mm 0 hos 50% af dyrene.
Enteral virkning (%): DE 50 s.c. x 100/DE 50 id.
Forbindelse Præparat DE 50 [mg/kg] Enteral s.c. i.d. virkning
_____BO
ifølge eksempel- 3 7,68 26,9 29 opfindelsen eksempel 16 1,55 9,36 17
Tyske Offent- „ 6 . « jt . liggørelses- °’b5° *»/e skrift 5237 4,47 22,5 20 1 793 364
Sammenlig- Avacan® 35,7 82,6 43 ningsstof
Atropin- sulfat 0,0238 0,358 7 11 141818 tt) O Ui 1-3 n> v£j p> P) H § O'
f —— --- 1 ------ P) Dj 3 D
cn (O (B M
pen HH HH Hl H- Hrj (+ P
H- PJ IV P-PI P- Hl O P tt! P1 < pg *v) p iQ 03 P«L P p-pjop-
iq g ωμή ^ OiM tT piQ
0)0) (jJHi^Si (DiQ p· iQ P P
ωρ r+hO ρ·0> O OP* ri* Η ω ro Hi 0) Λ p-t+3
OP* σι PH, DO ro rt iQ
Hi ifl it* 03 (D P ttl H ttl CD
I fD p I 0) p Hj P) ω r+ ro o hi li og ro ^ Di ----p Di ro
r+ P
ro ro tt) p* tt) ;v ;v o ro ro° > ui ui en 0) ft) rt <* ro ro roro tt) p-g ro oj p* 33 P> en ro o -o ro ttitt) η ;v p 2 ro ro dj en % M H ^ £ £ & ^ * ro ω i o ΡΩ (-> •---- g ro ^ S) roe i—i o o g V>J 3 Bl (+ Dl vji -P“ O i * -Ό ^ ri" O P* ^ V ·<η 0, *c* »S”1! Ϊ 3 -1 t “ a?»| S » 0 Di ^ rt
. P O C
P* M
pi en _________I Ui tt) o P> æ tn ill en 3
3 W I p S
Γ* ? ? -W 3 - rt· H oo-o on Η IV νΛ 13 p- VO -F* C» P* CKJ _ £,
VD I_J {U P) IV
tt) Hl P) <! 05 P P* gro p -----ro o iv er h a o) ro o 1 _i !_». £j
H ON H \jJ IV> r-ι ff *9 D
ro VJ1 -F* ΓΟ -O 3Λ®. g .
urt h· Di
P P O
P· I 03 p ro
IQ P
σ
nW ® W
3 W S
Kl O O OHWB ^ - - - - - \^3 3 on OJ ΝΟΌ ΟΝ O iV vji H* w nO ro CO -F* M vj p
Vjl i—i tt) iQ
PJ
________ 03 (3) 3 Hi er ro ,, ro h w ro ro h \jj p* ΙΛηΓ pi
o ro H M VM >-> £. jjJ
rt ro P i p·
P
____ iQ__ 12 141818 ΓΟ Η ' Μ ^ SCO Η 10 tt, μ S1 p a* <· < tg
W H* fU W H*1·^ H· *"*» 2 ΰ (D Η* H* SU
> ·* 3 3 3 iQ m 3 ·& g, 5 ο, ί H ff
<: iQ 3 ^ H-tfJ X O* H p. X* (D
1 _I K> CO CD U) Hl Ό· D lQ H <· 01 3 3 H
cr — ro 3 r+HOM(D 5 (D β) Η- a- h s: (+1-1 w · ro hi ro m μ* 3 a 3 <
O ^ OH- ClMHigO p tna-lQiQH
** w HiiQ rfimroa^l φ m ro *: hi i ro a i m n o* <j Ό 3 Hl IO m rt CD DJ pjo
p. O 11 a H H
3 O + ----=--Hl a Η· < v£j H ro Dl iQ ro°
¾ 01 > > VJ1VJI ω Hl “tfjjf'S
hj a <+ <r ro ro S a g 3 b s K, ΗΗ,ΡΙ Vjl H 2 OJ 3 H· Cl* ro rv> η,οο -v]i\> ,2 hi h1 3 -JpTfPl m ' 0) ® Ii O ? x *· η· a £, ar+siro a @ H S ro o a H t g- σ Hi ^ Di o ^ ^ ro ro O H Di O ··
_______ - ------ pj H- *D
i—i O Jjf 01 01 CC
o ro o o o g H (« (+ m <1 g .. - - - oq g a Π) H- 3 o σ\ cd ro vn a η- h 3 fy -p* OO Η O PC Vn μι μ- 3 D* PC Η· •r o vn co oq π, m iq o a a
1—1 a IQ = 01 H·· ID
η· w ro a C1 s- oi ro = h iq ro
Vjj Η H Vil Η- § H· Hl H ro 141 wh σνο νϋ ^^n-roMD* rt o ro* ro g i—« i-·- i—i P 3 Η Η ΪΚ. ?C o 01 ro vo-r ro vn m ^ _ a n- cn \jo i—1 ro si vji ro x si i η- H3 o ro vn vn -J _ Hl *D s! o - - - - g a Hl 3 ovn O O vjih· H- ^ rt
Ej 3 ro ^ iQ Dl 3 o m - H. 2 o cn 3" 3* o
n rt- <-l- ro H
(J\ V»l -p- vn V>I μ- CD l-p O
cno vn ro ro ‘-‘iq H < 3 3 rt Di ΰ ro p ro ro ro w H,a Hl μ n * * s - ~ i®»: i§ ϊ £L < < ro ro ro a1 ro hi h a u. a rt s m ro ” < 5? *: i oh OO H tow W IOX i*l i, iQ PC ~ vn o ro o ro am oovn vnoo 3' *a a- Hl a a 3 ro
Ej Ό iq m H- ro 3 h m o
----oi rt M
rt *: *< π cn ©. H ro oo -r o ό o « rt η pc ro Ό CO *—* *3 μ. H ro -- rt iq ro ·· ir) 3 H 0
m H-H- “ IQ O
ry g *; H* 3 ro . H
σν σι ovn o {* » “ »Q 'h--j *—1 "& H- JJ 3 Ui 3 3 X* a O 3 ry r-1 ro O H- 3 * h ro a iq <57 a iq \ vn Η H* rtmx1
<T\-P- 0^3 O C<*Q
vn -p- - 5 ro ro — - vn h H a ' vn p, μ-* μ· --h--,&ρτπτ
vn p- Ovn Wa<!oiM
y y ° y y h ro >9« vn ro* o -o σ» ^ T ^ S p 0\° Qj 3 r"
iB
13 141818
Tabel VII
Gennemsnitlig letal dosis, DL 50 (mg/kg) ved intravenøs administrering i mus DL 50
Forbindelse Præparat mg/kg ifølge opfindelsen eksempel 3 40,7 eksempel 16 30,3
Tysk Offentliggørelsesskrift 5212 29,0 1 79 3 364 5237 27.2
Sammenlig- Avacan® ’36,2 ningsstof 14 141818
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 i 2 6 2-[g-(tricyclo(2,2.1.Q ‘ )hept-3-yliden)- benzyloxy] -ethyli1 -amin.
En suspension af 3,9 g (0,1 mol) natriumamid i 45 ml vandfri toluen opvarmedes til kogning og tildryppedes under omrøring i række- 2 6 følge en opløsning af 19,83 g (0,1 mol) tricyclo-(2.2.1.0 ' )hept- 3-yl-phenylketon og 10,76 g (0,1 mol) β-dimethylaminoethylchlorid i 85 ml vandfri toluen. Der omrørtes yderligere i 1,5 time ved tilbagesvalingstemperatur, afkøledes til stuetemperatur og tildryppedes til ødelæggelse af natriumamidet 30 ml vand. Dernæst fraskiltes den organiske fase, udvaskedes tre gange,hver med 30 ml vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Den tilbageblevne rå base opløstes under isafkøling i en blanding af 9,85 g (0,1 mol) 37% saltsyre i 60 ml vand, den vandige opløsning omrystedes tre gange,hver med 30 ml ether, den vandige fase fraskiltes og tilsattes under afkøling dråbevis en opløsning af 10 ml 10η natriumhydroxid i 20 ml isvand.. Der ekstraheredes med ialt 150 ml ether, ether-fasen tørredes over vandfri natriumsulfat, filtreredes fra uorganisk salt og inddampedes i vakuum. Den opnåede rå base rensedes over en aluminiumoxid-kolonne og fraktioneredes dernæst i højvakuum.
Kp.0,002: 107 - 115°C
Udbytte: 20,5 g (76% af det teoretiske)
Hydrochlorid: smeltepunkt: 168 - 171°C (fra eddikeester/isopropanol).
Eksempel 2 N-ethyl-N-/2-[g-(tricyclo(2.2.1.02* ^)hept-3-yliden)-benzyloxy]-ethyl] -amini
En opløsning af 90 g (0,345 mol) !3-chlorethyl-£a-[tricyclo-2.2.1.02*^)hept-3-yliden]-benzyl}-ether, 69 g (1,53 mol) ethylamin i 250 ml vandfri benzen opvarmedes i en 1-liter autoklav i 5 timer til 140°C. Efter afkøling frasugedes ethylamin-hydrochloridet, moderluden inddampedes i vakuum, og den tilbageblevne remanens oparbejdedes surt-basisk. Den basiske del fraktioneredes i vakuum.
U1818 15
Kp. 0/08: 130 - 134°C
Hydrochlorld; smeltepunkt 185 - 186°C
Eksempel 3 N/N-diethyl-N- l2-[a-(tricyclo(2.2.1.0^*^)hept-3-yliden)-benzyloxy]-ethy 1^ -amin.
En suspension af 46,8 g (1,2 mol) natriumamid i 450 ml vandfri toluen opvarmedes til kogning, og der tildryppedes under omrøring en opløsning af 198,3 g (1 mol) tricyclo(2.2.1.0^'^)hept-3-yl-phenylketon og 162,7 g (1,2 mol) β-diethylaminoethylchlorid i 850 ml vandfri toluen. Der omrørtes endnu i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur, hvorefter der afkøledes til stuetemperatur og tildryppedes 300 ml vand til ødelæggelse af natriumamidet. Dernæst fraskiltes den organiske fase, udvaskedes tre gange, hver med 300 ml vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Den tilbageblevne rå base opløstes under isafkøling i en blanding af 110 g 37% saltsyre og 900 ml vand, den vandige opløsning omrystedes to gange, hver med 400 ml ether, den vandige fase fraskiltes og eks-traheredes tre gange, hver med 800 ml chloroform. De forenede chloro-formekstrakter udvaskedes med 800 ml vand og tørredes over vandfri natriumsulfat. Efter filtrering inddampedes chloroform-opløsningen i vakuum. Remanensen opløstes i 500 ml vand, tilsattes under isafkø·* ling en opløsning af 60 g natriumhydroxid i 100 ml vand, og den foreliggende blanding ekstraheredes med ialt 1 liter peroxidfri ether. Etherfasen tørredes med vandfri natriumsulfat, inddampedes i vakuum og den tilbageblevne remanens fraktioneredes.
Kp. 0,1; 140 - 145°C
Udbytte: 243 g (81,7% af det teoretiske)
Hydrochlorid: Til fremstilling af hydrochloridet opløstes basen i vandfri ether,og under stærk omrøring og isafkøling tilsattes noget mindre end den teoretiske mængde hydrochloridholdig, vandfri ether. Det udfældede hydrochlorid frasugedes, eftervaskedes med vandfri ether og omkrystalliseredes fra eddikeester.
Smeltepunkt: 127°C.
16 U1818
Hydrogenfumarat; Til fremstilling af hydrogenfumaratet opløstes basen i isopropanol og tilsattes under kraftig omrøring og isafkøling den teoretiske mængde fumarsyre i en smule isopropanol. Det efter kort tid udkrystalliserede salt sugedes fra og rensedes med vandfri ether.
Smeltepunkt: 123 - 126°C (fra isopropanol).
Eksempel 4
En suspension af 18 g (0,6 mol) natriumhydrid (80% i mineralolie) i 200 ml vandfri toluen tilsattes en opløsning af 99,2 g
2 G
(0,5 mol) tricyclo(2.2.1,0 )hept-3-yl-phenylketon i 150 ml vandfri toluen. Der opvarmedes i 1 time til 70°C, afkøledes til stuetemperatur og tildryppedes en opløsning af 81,3 g (0,6 mol) p-diethyl-aminoethylchlorid i 100 ml vandfri toluen og opvarmedes i 2 timer til kogning. Efter afkøling af reaktionsopløsningen tilsattes vand, og opløsningen oparbejdedes som i eksempel 3. Den foreliggende forbindelse isoleredes som hydrochlorid.
Hydrochlorld: 123 - 125°C (fra eddikeester)
Eksempel 5 M,N-diethyl-BT-[g-(tricyclo(2.2.1.0^*^)hept-3-yliden)-benzyl-oxy] -ethyl· -amin.
18 g (0,6 mol) natriumhydrid (80% i mineralolie) og 250 ml dimethylsulfoxid opvarmedes under omrøring i 1,5 time til 70° til afslutning af hydrogenudviklingen. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes en opløsning af 99,2 g (0,5 mol) tricyclo-2 6 (2.2.1.0 * )hept-3-yl-phenylketon i 150 ml dimethylsulfoxid, og der omrørtes i yderligere 1 time, hvorved temperaturen steg til 50 - 55°C. Dernæst tildryppedes en opløsning af 81,3 g (0,6 mol) 3-diethylaminoetnylchlorid i 100 ml dimethylsulfoxid, og efter afslutning af den exoterme reaktion og stigning af reaktionstemperaturen til 70°C opvarmedes i yderligere en time til 75°C. Efter afkøling til stuetemperatur fortyndedes med vand, den vandige opløsning ekstraheredes med ether, etherfasen tørredes med vandfri natriumsulfat, filtreredes og inddampedes i vakuum.
Den tilbageblevne remanens opløstes i en blanding af 55 g koncentreret saltsyre og 450 g isvand, rensedes to gange, hver med 200 ml ether, og den vandige opløsning ekstraheredes tilsidst tre gange 17 141818 hver med 400 ml chloroform. De forenede chloroformekstrakter rensedes med 400 ml vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Remanensen gjordes basisk i en vandig opløsning som i eksempel 3, rensedes og fraktioneredes.
Kp. 0,1: 140 - 145°C
Udbytte: 129,4 g (87% af det teoretiske)
Hydrochlorid: 123 - 126°C (fra eddikeester).
Eksempel 6 N,N-diethyl-N- [2-[a-(tricyclo(2.2.1.02‘6)hept-3-yliden)-benzyloxy]-ethyl· -amin 5.48 g (0,114 mol) af en 50% natriumhydrid-mineralolie dispersion vaskedes flere gange under nitrogen med petroleumsether, skiltes fra opløsningsmidlet, tørredes i vakuum og tilsattes under omrøring, nitrogentilførsel og isafkøling dråbevis 80 ml vandfri diemthyl- formamid og omrørtes i 0,5 time ved 0°C. Der tildryppedes dernæst 2 6 en opløsning af 19,83 g (0,1 mol) tricyclo(2.2.1.0 )hept-3-yl-phenylketon i 30 ml vandfri dimethylformaraid, omrørtes i 15 minutter og tilsattes endelig en opløsning af 15,1 g (0,111 mol) β-diethyl-aminoethylchlorid i 40 ml vandfri dimethylformamid. Der omrørtes i 0,5 time ved 0°C, 15 timer ved stuetemperatur og 3 timer ved 40°C, opløsningsmidlet afdampedes i højvakuum, og den tilbageblevne remanens tilsattes under is-kogesalt-afkøling 44 ml 2nHCl. Reaktionsopløsningen rensedes med ialt 150 ml ether, ékstraheredes dernæst tre gange, hver med 70 ml chloroform, de forenede chloroformekstrakter tørredes med vandfri natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Den i form af hydrochlorid resulterende basiske enolether krystalliseredes med ether.
Hydrochlorid: smeltepunkt: 120 - 123°C (fra eddikeester).
Eksempel 7 r 2 6 N,N-diethyl-N-f2-[a-(tricyclo(2.2.1.0 )hept-3-yliden)-benzyl oxy] -ethylj -amin 5.48 g (0,114 mol) af en 50% natrlumhydrid-mineralolie dispersion rensedes som i eksempel 6 og tilsattes under omrøring, nitrogentilførsel og is-kogesalt-afkøling 80 ml vandfri N-methyl-pyrrolidon, 2 6 dernæst en opløsning af 19,83 g (0,1 mol) tricyclo(2.2.1.0. )hept- 3-yl-phenylketon i 25 ml vandfri N-methylpyrrolidon og derefter dråbevis 15,1 g (0,111 mol) β-diethylaminoethylchlorid opløst i 20 141818 18 ml vandfri N-methylpyrrolidon. Der omrørtes i 15 timer ved stuetemperatur og 7 timer ved 45°C, reaktionsopløsningen fortyndedes med 600 ml vand, og den vandige opløsning ekstraheredes med ether. Etherekstrakterne tørredes over vandfri natriumsulfat, filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen af den rå base tilsattes under is-kogesalt-afkøling den teoretiske mængde 2n saltsyre, og det ønskede hydrochlorid isoleredes som i eksempel 6.
Hydrochlorid; smeltepunkt: 123 - 125°C (fra eddikeester)
Udbytte: 25,8 g (77,2% af det teoretiske).
Eksempel 8 N,N-diethyl-N-f2-[a-(tricyclo(2.2.1.0"* ^)hept-3-yliden)-benzyl-oxy] -ethyl^ -amin
En blanding af 15,71 g (0,14 mol) kalium-tert.-butylat i 80 ml vandfri dimethylsulfoxid Cpvarmedes i 1 time til 70°C, afkøledes til stuetemperatur og tilsattes under omrøring og nitrogentilførsel 2 g en opløsning af 19,83 g (0,1 mol) tricyclo(2.2.1.0 )hept-3-yl- phenylketon i 25 ml vandfri dimethylsulfoxid. Der omrørtes i 1 time ved 40°C, tildryppedes under yderligere omrøring en opløsning af 18,98 g (0,14 mol) β-diethylaminoethylchlorid i 15 ml vandfri dime thylsulf oxid, omrørtes i yderligere 15 timer ved stuetemperatur og 4 timer ved 55°C og oparbejdedes som i eksempel 5.
Kp. 0,1: 135 - 140°C
Hydrochlorid: smeltepunkt 121 - 124°C (fra eddikeester).
Eksempel 9 N, U-diethy1—N—f2-[g-(tricyclo(2.2.1.o2 * ^)hept-3-yliden)-benzyl-oxy]-ethyl|-amin
En opløsning af 14 g (53,6 mmol) 3-chlorethyl-ja-[tricyclo-(2.2.1.02*®)hept-3-yliden]-benzylj-ether og 20 g (0,273 mol) di-ethylamin i 130 ml benzen opvarmedes i 5 timer til 140°C i en O, 5-liter autoklav. Efter afkøling frasugedes diethylamin-hydrochlorid, benzen og diethylamin fradestilleredes i vakuum, og remanensen oparbejdedes surt-basisk. Den basiske del fraktioneredes i vakuum.
Kp. 0,1: 140 - 145°C
Hydrochlorid: smeltepunkt 123 - 125°C (fra eddikeester).
19
Eksempel 10 141818 N,N-diethyl-N-^2—[g—(trlcyclo(2.2.1.O2,6)hept-3-yliden)-benzy1-oxy] -ethyl'; -amin
En suspension af 7,1 g (0,187 mol) lithiumaluminiumhydrid i 100 ml vandfri ether tilsattes dråbevis en opløsning af 39 g (0,125 2 6 mol) a-[tricyclo(2.2.1.0 ' )hept-3-yliden]-benzyloxyeddikesyre-N,N-diethylamid i 300 ml vandfri ether. Efter afslutning af reaktionen opløstes med vand, frasugedes, og etherfasen inddampedes i vakuum.
Den olieagtige remanens fraktioneredes i vakuum.
Kp. 0,05i 132 - 136°C
Udbytte; 30 g (80,6% af det teoretiske)
Hydrochlorid; smeltepunkt 121 - 123°C (fra eddikeester)
Eksempel 11 N,N-diethyl-N-^2-[g-(tricyclo(2.2.1.0^ * ^)hept-3-yliden)-benzyl-oxy]-ethyl|-amin 2 6
En opløsning af 7,9 g (34,9 mmol) ethyl-Ja-[tricyclo(2.2.1.0 q)- hept-3-yliden]-benzylj-ether og 21,4 g (0,182 mol) β-diethylamino-ethanol i 35 ml vandfri chloroform indstilledes med koncentreret saltsyre på en pH-værdi på 3,5 - 4. Der omrørtes i 5 dage ved stuetemperatur, tilsattes yderligere 3 dråber koncentreret saltsyre, inddampedes efter24 timer ved stuetemperatur,remanensen optoges i vand, ekstraheredesmed petroleumsether og endelig med chloroform. Chloroformfasen vaskedes med en smule vand, tørredes med vandfri natriumsulfat, filtreredes, inddampedes i vakuum og krystalliseredes med petroleumsether.
Hydrochlorid: smeltepunkt 118 - 120°C
Efter samme fremgangsmåde fremstilledes N,N-diethyl-N-j2-[a-(tricyclo(2.2.1.0^"®)hept-3-yliden)-p-hydroxybenzyloxy]-ethyl|-amin og bestemtes ved tyndtlagskromatografi ved R '-værdien 0,796 på kiselgel i elueringsmidlet benzen:ethanol:kone. ammoniak (65:30:5).
Eksempel 12 20
Ut818 Λ <· N/N-diethyl-N-^2-[a-(tricyclo(2.2.1.0 *0)hept-3-yliden)-benzyl-oxy]-ethyl^-amin
Til en opløsning af 2,83 g (18,4 mmol) β-diethylaminoethanol- hydrochlorid i 35 ml vandfri methylenchlorid tildryppedes inden for 5 minutter ved 55°C under omrøring en opløsning af 4,5 g (18,4 mmol) 2 6 tricyclo(2.2.1.0)hept-3-yl-phenylketon-dimethylacetal i 7 ml methylenchlorid og 4 dråber etherisk saltsyre (100 mg HCl/ml) i 1 ml methylenchlorid. Der inddampedes straks i vakuum, efter-dampedes tre gange, hver med 1 ml vand, der tilsattes en smule vand, den vandige fase rensedes med ether og ekstraheredes med chloroform. Chloroformopløsningen inddampedes, og remanensen krystalliseredes med ether.
Hydrochlorid: smeltepunkt: 116 - 120°C Eksempel 13 N,N-diethyl-N-^2- [ cc- (tricyclo(2.2.1.0^*^)hept-3-yliden)-benzy1-oxyj -ethyl] -amin
En suspension af 19,5 g (0,5 mol) natriumamid i 250 ml vandfri toluen opvarmedes til kogning, og under omrøring tildryppedes en 2 6 opløsning af 112,15 g (0,5 mol) a-ethinyl-α-[tricyclo(2.2.1.0 ' )-hept-3-yl]-benzylalkohol og 67,7 g (0,5 mol) β-diethylaminoethyl-chlorid i 450 ml vandfri toluen. Der omrørtes i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur, afkøledes dernæst til stuetemperatur og til-dryppedes 125 ml vand. Dernæst fraskiltes den organiske fase, vaskedes tre gange, hver med 125 ml vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Den tilbageblevne rå base rensedes analogt med fremgangsmåden i eksempel 3.
Kp. 0,1: 140 - 145°C
Udbytte: 124 g (83,3% af det teoretiske)
Hydrochlorid: 121 - 123°C (fra eddikeester).
Eksempel 14 N,N-dimethy1-N-^3-[g-(tricyclo(2.2.1.02 *6)hept-3-yliden)-benzyloxy]-propyl| -amin
Til en suspension af 3,9 g (0,1 mol) natriumamid i 45 ml vandfri toluen sattes under kogning og omrøring en opløsning af 19,83 g (0,1 mol) tricyclo(2.2.1.0^’^)hept-3-yl-phenylketon i 45 ml vandfri 21 141818 toluen, og som i eksempel 3 etheriseredes med en opløsning af 12,2 g (0,1 mol) γ-dimethylaminopropylchlorid i 50 ml vandfri toluen.
KP. 0,005: 135 - 142°C
Udbytte: 22,3 g (79% af det teoretiske)
Hvdrochlorid: 145 - 148°C (fra eddikeester/isopropanol).
Eksempel 15 N,N-diethy1-N-S 3-[a-tricyclo(2.2.1.02'6)hept-3-yliden)-benzyloxy]-propyl| -amin
En blanding af 90 g (0,327 mol y-chlorpropyl-|a-[tricyclo-(2.2.1.02*6)hept-3-yliden]-benzyl|-ether, 96 g (1,31 mol) diethyl-amin og 250 ml benzen opvarmedes i 4 timer til 160°C i en l~liter autoklav. Efter afkøling frasugedes diethylamin-hydrochloridet, benzen og diethylamin fradestilleredes i vakuum, og remanensen oparbejdedes surt-basisk. Den basiske del tørredes i etherfase over vandfri natriumsulfat, filtreredes, inddampedes og fraktioneredes i vakuum.
Kp. 0,01: 135 - 140°C
Udbytte: 72 g (70,7% af det teoretiske)
Hydrochlorid: smeltepunkt: 104 - 110°C (fra eddikeester).
Eksempel 16 N,N-dietnyl-H-|2-[g-(tricyclo(2.2.1.0^*^)hept-3-yliden)-o-methylbenzyloxy]-ethyl|-amin
En suspension af 16,77 g (0,43 mol) natriumamid i 195 ml vandfri toluen opvarmedes til kogning og tildryppedes under om- 2 6 røring en opløsning af 91,3 g (0,43 mol) tricyclo(2.2.1.0 )hept- 3-yl-o-tolyl-keton og 58,3 g (0,43 mol) β-diethylaminoethylchlorid i 370 ml vandfri toluen. Der omrørtes i 3,5 time ved tilbagesvalingstemperatur, afkøledes til stuetemperatur, og til ødelæggelse af natriumamidet tildryppedes 130 ml vand. Den organiske fase fraskiltes og rensedes som i eksempel 3, oparbejdedes surt-basisk og fraktioneredes i højvakuum.
Kp. 0,04: 136 - 144°C
Udbytte: 95,1 g (71% af det teoretiske)
Hydrochlorid: 153 - 155°C (fra eddikeester)
Claims (2)
- 22 141818 Eksempel 17 N, N-diethyl-'N- ^2-[g- (tricyclo (2. 2.1.0 3 ‘ ^) hept-3 -y liden) -p-methylbenzyloxy]-ethylj-amin Til en suspension af 3,3 g (0,1 mol) natriumamid i 45 ml vandfri toluen sattes under omrøring og kogning en opløsning af 21,23 g (0,1 mol) tricyclo(2.2.1.O2*6)hept-3-yl-p-tolylketon i 45 ml vandfri toluen, og som i eksempel 3 etheriseredes med en opløsning af 13,55 g (0,1 mol) β-diethylaminoethylchlorid i 45 ml vandfri toluen. Kp. 0,002: 129 - 135°C Hydrochlorid; 146 - 148°C (fra eddikeester)
- 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af tricykloheptyliden-methyl -aminoalkylethere med den almene formel I JX 0 /r2 (I) \ /O-alk-N^ V >=< Ni3 hvori betegner en eventuelt med C^_^-alkyl substitueret phenylgruppe, alk betegner en ligekædet eller forgrenet C2_^-alkylengruppe, og 2 3 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller C-^-alkyl, eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II 23 141818 Kr’*· Λ\—{-_·«· 1 4 hvori R har samme betydning som i formel I, og hvor enten R 5 6 og R tilsammen danner en binding, og R er en alkalimetalkation, 4 eller R betegner en under reaktionen fraspaltelig gruppe, valgt blandt -C=CH, -CI^SOCH^, -CN og -CI^NC^, og og R^ betegner hydrogen, med en forbindelse med den almene formel III R1 Y-alk-NC^ o (III) \R hvori Y betegner halogen eller en sulfonsyreester-gruppe, 2 3 og alk, R og R har samme betydning som i formel I, ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur i et egnet opløsningsmiddel og i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, især en alkalimetalholdig base, hvorved R i formel II er den til basen svarende alkalimetalkation, b) omsætter en forbindelse med den almene formel IV , O-alk-X Q^<.‘ hvori X betegner chlor eller brom, og R"^ og alk har samme betydning som i formel I med en forbindelse med den almene formel V R1 / HN' (V) N>2 3 2 hvori R og R har samme betydning som i formel I, i nærværelse af et syrebindende middel ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur og ved normaltryk eller forhøjet tryk i et egnet opløsningsmiddel,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2413814 | 1974-03-22 | ||
| DE2413814A DE2413814C3 (de) | 1974-03-22 | 1974-03-22 | Aminoalkyläther von Aryl-(tricycloheptyliden)-methanen und ihre Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK111175A DK111175A (da) | 1975-09-23 |
| DK141818B true DK141818B (da) | 1980-06-23 |
| DK141818C DK141818C (da) | 1980-11-10 |
Family
ID=5910827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK111175A DK141818C (da) | 1974-03-22 | 1975-03-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykloheptyliden-methyl-aminoalkylethere eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4065501A (da) |
| JP (1) | JPS5829777B2 (da) |
| AR (2) | AR208542A1 (da) |
| AT (1) | AT339878B (da) |
| BE (1) | BE826950A (da) |
| CA (1) | CA1054152A (da) |
| CH (1) | CH610291A5 (da) |
| CS (2) | CS185682B2 (da) |
| DD (1) | DD119208A5 (da) |
| DE (1) | DE2413814C3 (da) |
| DK (1) | DK141818C (da) |
| EG (1) | EG11935A (da) |
| ES (1) | ES435796A1 (da) |
| FI (1) | FI62662C (da) |
| FR (1) | FR2264523B1 (da) |
| GB (1) | GB1446164A (da) |
| HU (1) | HU173792B (da) |
| IE (1) | IE40758B1 (da) |
| IL (1) | IL46786A (da) |
| LU (1) | LU72101A1 (da) |
| MC (1) | MC1054A1 (da) |
| NL (1) | NL7503414A (da) |
| PL (2) | PL97365B1 (da) |
| SE (1) | SE421916B (da) |
| SU (2) | SU614743A3 (da) |
| YU (4) | YU39939B (da) |
| ZA (1) | ZA751415B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59104959U (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-14 | ワイケイケイ株式会社 | 玄関用ドア枠 |
| US10865172B1 (en) * | 2019-09-04 | 2020-12-15 | Eastman Chemical Company | Aromatic enol ethers |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3282937A (en) * | 1966-11-01 | Bicyclically substituted amtno-alkanes | ||
| CH240137A (de) * | 1942-09-23 | 1945-11-30 | Ag J R Geigy | Verfahren zur Darstellung eines basischen Aralkyläthers. |
| US2762812A (en) * | 1952-08-05 | 1956-09-11 | Sterling Drug Inc | Arylcycloalkenyl-tertiary-aminoalkyl acetonitriles |
| NL128184C (da) * | 1963-06-27 | |||
| US3553225A (en) * | 1968-03-25 | 1971-01-05 | Smith Kline French Lab | 1-(1-hydroxy-1-phenyl-4-aminobutyl)-and 1-(1-phenyl-4-aminobutenyl)-ada-mantane derivatives |
| DE1793364A1 (de) * | 1968-09-06 | 1972-01-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | Basische alpha-Nortricyclyl-(3)-benzyl-aether,ihre quartaeren Salze und N-Oxide und pharmazeutische Produkte hieraus |
-
1974
- 1974-03-22 DE DE2413814A patent/DE2413814C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-03-05 CH CH274575A patent/CH610291A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-06 IE IE488/75A patent/IE40758B1/xx unknown
- 1975-03-07 SE SE7502607A patent/SE421916B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-07 ZA ZA00751415A patent/ZA751415B/xx unknown
- 1975-03-10 IL IL46786A patent/IL46786A/en unknown
- 1975-03-12 US US05/557,535 patent/US4065501A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-03-17 GB GB1099275A patent/GB1446164A/en not_active Expired
- 1975-03-18 CS CS7500001816A patent/CS185682B2/cs unknown
- 1975-03-18 CS CS7700000914A patent/CS185698B2/cs unknown
- 1975-03-18 DD DD184851A patent/DD119208A5/xx unknown
- 1975-03-18 CA CA222,446A patent/CA1054152A/en not_active Expired
- 1975-03-18 AT AT207375A patent/AT339878B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-19 DK DK111175A patent/DK141818C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-19 JP JP50033471A patent/JPS5829777B2/ja not_active Expired
- 1975-03-20 FR FR7508742A patent/FR2264523B1/fr not_active Expired
- 1975-03-20 PL PL1975195370A patent/PL97365B1/pl unknown
- 1975-03-20 AR AR258060A patent/AR208542A1/es active
- 1975-03-20 LU LU72101A patent/LU72101A1/xx unknown
- 1975-03-20 PL PL1975178944A patent/PL97364B1/pl unknown
- 1975-03-20 ES ES435796A patent/ES435796A1/es not_active Expired
- 1975-03-21 FI FI750856A patent/FI62662C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-03-21 NL NL7503414A patent/NL7503414A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-03-21 SU SU752115295A patent/SU614743A3/ru active
- 1975-03-21 HU HU75AA807A patent/HU173792B/hu unknown
- 1975-03-21 MC MC751143A patent/MC1054A1/fr unknown
- 1975-03-21 BE BE2054220A patent/BE826950A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-22 EG EG148/75A patent/EG11935A/xx active
- 1975-03-24 YU YU724/75A patent/YU39939B/xx unknown
- 1975-08-04 YU YU01907/75A patent/YU190775A/xx unknown
- 1975-08-04 YU YU01907/81A patent/YU190781A/xx unknown
- 1975-12-15 AR AR261612A patent/AR208941A1/es active
-
1977
- 1977-01-24 SU SU772440657A patent/SU639444A3/ru active
-
1981
- 1981-08-04 YU YU01906/81A patent/YU190681A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3687599T2 (de) | Optisch aktive pyridobenzoxazinderivate. | |
| DE69615214T2 (de) | Substituierte heteroaromatische derivate | |
| KR870001268B1 (ko) | 크산틴 유도체의 제조 방법 | |
| US5143916A (en) | Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands | |
| EP0427765A1 (de) | Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivative, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| KR20000048909A (ko) | Ｎ-치환 아자헤테로고리형 화합물 | |
| DE69101067T2 (de) | Aminomethylpiperidinderivate, deren Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen. | |
| NO166557B (no) | Innretning for omstabling av en bladstabel. | |
| DK158351B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| DK141660B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive bisphenoxyalkanolaminer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| Biel et al. | Antispasmodics. I. substituted acetic acid esters of 1-Alkyl-3-hydroxypiperidine1 | |
| JPH0283375A (ja) | ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体 | |
| NO131887B (da) | ||
| US6214829B1 (en) | Piperazine compounds, their preparation, and methods of using them | |
| DK141818B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricykloheptyliden-methyl-aminoalkylethere eller syreadditionssalte deraf | |
| US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| DK149810B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 3-oxopyridaziner og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
| NO136713B (da) | ||
| NO175679B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv, substituert aminforbindelse | |
| WO2020019529A1 (zh) | 一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法 | |
| DE68921198T2 (de) | Benzothiadiazepin-derivate. | |
| EP0449195A2 (en) | Aminobenzene compounds, their production and use | |
| JP2574348B2 (ja) | 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |