MC1054A1

MC1054A1 - Nouveaux ethers d'enol basiques,leurs sels et procedes pour leur preparation

Info

Publication number: MC1054A1
Application number: MC751143A
Authority: MC
Inventors: Werke Ag Asta
Original assignee: Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date: 1974-03-22
Filing date: 1975-03-21
Publication date: 1976-02-20
Also published as: YU72475A; ZA751415B; FR2264523B1; YU190781A; CS185682B2; DK141818B; BE826950A; NL7503414A; DK141818C; YU39939B; IE40758B1; FI62662C; FI62662B; CA1054152A; PL97365B1; DE2413814A1; IL46786A; FI750856A7; SU614743A3; AR208941A1

Description

La présente invention concerne de nouveaux éthers d'ô» nol basiques ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables, et des procédés pour leur préparation. La présente invention concerne en outre des préparations pharmaceutiques contenant les composés nouveaux à titre de substance active.

Les composés selon la présente invention correspondent

à la formule générale I :

' ;■&

dans laquelle R^ représente un radical phényle, pyridyle ou thiényle, non^ substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur en à C^, par un groupe nitro, trifluorométhyle, hydroxyle et/ou alcoxy inférieur en à C^, aie représente un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 4 atomes de carbone,

Rp-et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoyle ayant de 1 à 4- atomes de carbone, ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, les radicaux pyrrolidino, pipéridi-,no ou morpholino.

Les composés préférés de formule générale I, sont ceux pour lesquels R^j "représente un radical phényle non substitué, ou bien un radical phényle mono-substitué ainsi qu'il est indiqué, en position ortho, et aie représente le groupe éthylène, et R2 a la signification donnée précédemment, et en cela on préfère encore particulièrement que et aussi R^ représentent des groupes éthyle.

On considère en particulier comme sels d'addition avec des acides, les sels avec les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, glycolique, lactique, maléique, succi-nique, tartrique, citrique, benzoïque, malique, p-oxynaphtoîque et pamoïque..

■G,

0-alc-lT

X

R,

'R-

(I)

On peut préparer les composés de formule I conformément à l'un des procédés suivants :

A) On fait réagir un composé de formule générale II :

(II)

10 dans laquelle R^ à la même signification que pour la formule I et soit R^ et R^ représentent ensemble une liaison et Rg représente Me, soit R^_ représente un groupe séparable tel que -C=CH, -CE^SOCH^, -GÎT ou -CH^iTOg et R^ et R^ représentent des atomes d'hydrogène,

15 avec un composé de formule générale III :

K2

T-alc-MCT (III)

V

dans laquelle Y représente un atome d'halogène ou un groupe es-20 ter d'acide suifonique, et aie, R^ et R^ ont les mêmes significations qu'à la formule I,

à la température ambiante ou à température élevée dans un solvant approprié et en présence d'un agent de condensation basique, et où Me, dans la formule II, représente le cation de 25 l'agent de condensation basique utilisé.

B) Selon un autre procédé, on fait réagir un composé de formule générale IV :

30

0-alc-X

(IV)

35 dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et R^j ainsi que aie ont les mêmes significations que pour la formule I, avec un composé de formule générale V :

h

A

F"---

10

(V)

dans laquelle R2 et R^ ont les mêmes significations que pour la formule I, en présence d'un agent de fixation des acides, à la température ambiante ou à température élevée ainsi que sous la pression normale ou sujjérieure dans un solvant approprié. C) Selon un autre î>rocédé encore, on fait réagir un com posé de formule générale VI :

R„

R-

(VI)

15

20

25

50

55

dans laquelle R^ , R£ et R^ ont les mêmes significations que pour la formule I et Z représente un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone,

avec un hydrure métallique complexe, de préférence avec le tétrahydruro-aluminate de lithium, dans un solvant inerte approprié, à la température ambiante ou à température élevée. D) Dans un autre procédé encore on fait réagir un composé

de formule générale VII :

(VII)

dans laquelle Ry représente un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone et Rg et R^ représentent ensemble une liaison ou bien R^ représente un atome d'hydrogène et Rg représente un groupe alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R^ a la même signification qu'à la formule I,

avec un composé de formule généi'ale VIII :

R2

(VIII)

R-,

HO-aie-II

dv

dans laquelle aie, e"k ^ o*1"*' les dénies significations que poux la formule I,

en présence d'un catalyseur acide, à la température ambiante ou à température élevée, en présence ou en l'absence de solvant 5 organique.

Lors de la mise en oeuvre des procédés précédents, on , considère comme agents de condensation basiques par exemple l'hydrure de sodium, l'amide sodique, l'oxyde de sodium, les hydroxydes ou alcoolates de sodium ou de potassium, ainsi que 10 le tert.-butylate de potassium.

On utilise comme agents de fixation des acides, des aminés organiques tertiaires aliphatiques et aromatiques et des hétérocycles contenant de l'azote, de sorte que de préférence on puisse utiliser dans la réaction 1'aminé de formule générale 15 "V en excès.

On utilise comme catalyseurs acides préférés l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide p-toluène suifonique.

On utilise comme solvants organiques appropriés le ben~ 20 zène, le toluène et le xylène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et l'éther diéthyliaue, des alcools comme le méthanol, l'étha-nol et l'isopropanol ainsi que des solvants organiques chlorés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-di-chloroéthane et le chlorobenzène ainsi que des solvants apro-25 tiques dipolaires comme le diméthylformamide, le diméthyl-

acétamide, la ÎT-méthyl-pyrrolidone et le diméthylsuifoxyde, ou des mélanges de ces solvants.

On utilise avec succès de préférence dans le procédé (A) le benzène, le toluène, le xylène ou les solvants aproti-50 ques dipolaires, dans le procédé (B) en outre encore des alcools comme le méthanol, l'éthanol et 1'isopropanol, dans le procédé (C) de préférence l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne, ainsi que dans le procédé (D) de préférence les solvants organiques tels que le chlorure de méthy-55 lène, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane et le chlorobenzène.

On conduit les procédés selon la présente invention entre 0 et 150°C, sous la pression normale ou supérieure. De préférence on conduit le procédé (B) toutefois entre 40 et

~5~ . .

A ^ » * • •

\ * ,

14-0°C et sous pression élevée, le cas échéant en autoclave,

pour les autres procédés, les températures préférées sont comprises entre 15°C et la température d'ébullition du solvant,

sous la pression normale.

5 Les éthers énoliques basiques formés conformément aux procédés précédents, de formule I représentent les isomères cis-trans que l'on peut séparer le cas échéant.

On peut transformer les composés selon la présente invention, conformément aux procédés habituels en leurs sels d'~ 10 addition avec des acides ou bien on peut préparer les bases libres ou d'autres sels à partir des sels d'addition avec des acides, conformément aux procédés habituels.

Les composés de formule générale I et leurs sels d'ad-. dition avec des acides possèdent de précieuses propriétés pharma-15 cologiques. Ils agissent en premier lieu comme spasmolytiques, et outre cela aussi comme anti-allergiques, anti-dépressifs et arrêtent les tremblements et sont donc utiles notamment dans le traitement des spasmes d'origines diverses. On examine l'effet spasmolytique par administration i.v. sur l'intestin grêle du 20 Cobaye, in situ, selon N. BROCK, D. LOEENZ & H. BARTLING, "Arch. Ex. Path. Pharmacol.", 21j3, 512-524 (1952). On détermine pour la valeur DTy^ la dose qui diminue de 75 % les spasmes déclenchés par la néostigmine ou par le chlorure de baryum. C'est ainsi que les substances qui correspondent aux exemples 3 et 25 18 agissent de façon sensiblement supérieure comparativement aux substances étalons prises conjointement, la camylofine et la papavérine. L'action myotropo-spasmolytique de la camylofine (spasme dû à BaC^) est de 7 fois inférieure à celle du composé de l'exemple 3 et de 11 fois inférieure à celle du composé de 30 l'exemple 18. L'effet neurotropo-spasmolytique de la camylofine (spasme dû à la néostigmine) est de deux fois inférieur à celui du composé 3 et de 6 fois inférieur à celui du composé de l'exemple 18. La papavérine utilisée conjointement n'agit dans le type de recherche précédent qu'aux doses sous-toxiques su-35 périeures (graves perturbations respiratoires).

Les propriétés pharmacologiques ressortent du Tableau I ci-dessous.

.. (k h -

y

TABLEAU I

Effet spasmolytique

Préparation

Spasme dû à la néostigmine

Spasme dû à BaC^

DE 75

Efficacité relative par rapport à la camylofine = 1,0

DE 75

Efficacité relative par rapport à la camylofine =1,0

mg/kg ^jamol/kg mg/kg ^ol/kg mg/kg yumol/kg mg/kg ^umol/kg

Composé Exemple 3

Composé Exemple 18

Papavérine

Camylofine

2,11 7,09

0,683 2,19

18,9 55,8 4,1 10,4

1,94 1,47

6,00 4,75

0,22 0,186 1,00 1,00

1,04 3,49

0,685 2,20

26,0 69,0 7,3 -18,6

7,02 5,33

10,66 8,45

0,28 0,27 1,00 1,00

Le composé selon l'exemple 3 lors de l'application i.v. est 8,4 fois plus actif que la Camylofine pour la suppression du mouvement péristaltique spontané du colon chez le Chien à l'état de veille. A partir des quotients des doses efficaces après application intraveineuse et entérale, on peut calculer une efficacité entérale de 9,2 %. Outre un renforcement important de l'ampleur de l'effet spasmolytique, il se produit un remarquable affaiblissement des effets secondaires systémiques, qui dépendent des composants efficaces neurotropes. Chez le Chien à l'état de veille, une mydriase reste totalement absente aussi bien par application intraveineuse ou'entérale de doses efficaces comme spasmolytiques. Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque après application intra-veineixse, dont l'allure correspond à l'effet spasmolytique de la camylofine (comme aussi à celle de tous les spasmolytiques habituels sur le marché), s'apaise à nouveau après deux minutes avec le composé selon l'exemple 3, et n'est pas comparable au blocage qui se poursuit pendant plus de 30 minutes du mouvement pêristalti-que du colon. De la sorte, on parvient avec ce composé à un effet spasmolytique de spécificité organique encore jamais atteint. Ce composé est donc particulièrement préféré.

quelque peu supérieures à celles de la camylofine chez le Rat, la Souris et le Chien et pour toutes les applications. A partir d'une toxicité abaissée d'environ 10 % et un effet supérieur de .plus de 8 fois, il en résulte pour ce composé, un indice thérapeutique qui est supérieur d'un facteur de 10 environ relativement à la substance étalon, la camylofine. Pour le composé selon l'exemple 18, les doses toxiques sont inférieures à celles de la camylofine. En tenant compte d'un renforcement sensible de l'effet spasmolytique sur l'iléon du Coba3re, l'indice thérapeutique est ici encore augmenté du facteur 7 environ.

Tableau II : Toxicité aiguë Toxicité aiguë chez la Souris par application intraveineuse (DL^0 (mg/kg)

Les doses toxiques du composé selon l'exemple 3 sont

Composé selon l'exemple

3 18

Camylofine

DL^0 (mg/kg)

40,7

30,3 36,2

—o*

• Les exemples suivants expliquent la présente invention.

• EXEMPLE 1'

KîN-diméthyl-îT-^2-[a-(tricyclo(2,2,1,02,^)hept-3~ylidèn)-benzyloxy]-éthyl^-aminé.

5 On porte à ébullition une suspension de 3,9 g (0,1

mole) d'amide sodique dans 45 ml de toluène anhydre et on ajoute successivement, en agitant une solution de 19,83 g (0,1 mole) de tricyclo(2,2,1,0^'^)hept-3-yl-phényl-cétone et 10,76 g) (0,1 mole) de chlorure de p-diméthyl-aminoéthyle dans 85 ml de 10 toluène anhydre, goutte à goutte » On continue d'agiter pendant 1 heure 1/2 à la température du reflux, on refroidit à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte pour détruire l'amide sodique, 30 ml d'eau. On sépare ensuite la phase orga-.. nique, on lave trois fois avec à chaque fois 30 ml d'eau, on 15 sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide. On dissout la base brute subsistante en refroidissant à la glace dans un mélange de 9,85 g (0,1 mole) d'acide chlorhydrique à 37 % dans 60 ml d'eau, on secoue la solution aqueuse trois fois avec à chaque fois 30 ml d'éther, on sépare les phases 20 aqueuses et on les mélange en refroidissant, goutte à goutte avec une solution de 10 ml de lessive de soude 10 N dans 20 ml d'eau glacée. On effectue l'extraction avec au total 150 ml d'éther, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium anhydre, on filtre pour séparer le sel inorganique et on concentre sous 25 vide. On purifie la base brute obtenue en colonne d'oxyde d'aluminium et on fractionne ensuite sous vide poussé.

Point d'ébullition/0,002 mm Kg : 107 à 115°C Rendement : 20,5 g (76 % de la théorie)

Chlorhydrate : point de fusion 168 à 171°C (dans le 30 mélange d'ester acétique/isopropanol).

EXEMPLE 2

N-éthyl-N-^2-[a-(tricyclo(2,2,1,02'^)hept-3-ylidèn)-benzyloxy]-éthyl^-aminé.

On chauffe en autoclave de 1 litre pendant 5 heures à 35 140°C une solution de 90 g (0,345 mole) d'éther de p-chloro-éthyl-^a-]tricyclo-2,2,1,0^'^)hept-3-ylidèn]-benzyle), 69 g (1,53 mole) d'éthylamine dans 250 ml de benzène anhydre. Après refroidissement, on sépare par aspiration le chlorhydrate

V

h

-9-

d'éthylamine, on concentre la liqueur-mère cous vide, et on reprend le résidu subsistant par voie acide et alcaline. On fractionne la portion basique sous vide.

Point d'ébullition/0,C8 m Hg : 130 à 134°C 5 Chlorhydrate, point de fusion : 183 à 186°C.

BXEf'PLT? 3

N,N-diéthyl-îî-^2-[a-(tricyclo(2,2,1, O^'^hept^-ylidè^-bensyl-oxy] éthyl^-aminé.

On porte à ébullition une suspension de 46,8 g (1,2 10 mole) d'amide sodique dans 450 ml de toluène anhydre et en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 198,3 g (1 mole) de tricyclo(2,2,1,0^'^)hept-3-yl-phénylcétone et 162,7 g (1,2 mole) de chlorure de p-diéthylaminoéthyle, dans 850 ml de toluène anhydre. On continue d'agiter pendant" une 15 heure à la température du reflux, on refroidit ensuite à la température ambiante et on ajoute 300 ml d'eau goutte à goutte pour détruire l'amide sodique. On sépare ensuite la phase organique, on lave trois fois avec à chaque fois 300 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide. 20 On dissout la base brute subsistante en refroidissant à la "glace, dans un mélange de 110 g d'acide chlorhydrique à 37 % et 900 ml d'eau on secoue deux fois la solution aqueuse avec à chaque fois 400 ml d'éther, on sépare les phases aqueuses et on les extrait trois fois avec à chaque fois 800 ml de chloroforme. 25 On lave les extraits de chloroforme réunis avec 200 ml d'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, on concentre sous vide la solution chloroformique. On dissout le résidu dans 500 ml d'eau, on mélange en refroidissant à la glace avec une solution de 60 g d'hydroxyde de sodium dans 30 100 ml d'eau, et on effectue l'extraction du mélange présent avec au total 1 litre d'éther exempt de peroxyde. On sèche la phase d'éther sur sulfate de sodium anhydre, on l'évaporé sous vide et on fractionne le résidu subsistant.

Point d'ébullition/0,1 mm Hg : 140 à 145°C 35 Rendement : 243 g (81,7 % ûe la théorie)

Chlorhydrate : Pour préparer le chlorhydrate, on dissout la base dans de l'éther anhydre et en agitant vigoureusement et en refroidissant à la glace, on mélange avec une plus

-'IU-

petite quantité que la valeur théorique d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther anhydre. On sépare par aspiration le chlorhydrate formé, on lave avec de l'éther anhydre et on recristallise dans l'ester acétique,.

5 Point de fusion : 127°C.

Fumarate acide : Pour préparer le fumarate acide, on dissout la base dans 1'isopropanol et, en agitanb vigoureusement et en refroidissant à la glace, on mélange avec la quantité théorique d'acide fumarique dans un peu d'isopropanol. 10 Après un court délai, le sel cristallise, on le sépare par aspiration et on le purifie avec de l'éther anhydre.

Point de fusion : 123 à 126°C (dans 1'isopropanol).

EXEMPLE 4-

I\7,N-diéthyl~N-^2-[a-(tricyclo(2,2,1,0^^)hept-3-ylidèn)-benzyl-15 oxy]-éthyl^-aminé.

On mélange une suspension de 18 g (0,6 mole) d'hydrure de sodium (a 80 °/o dans l'huile minérale) dans 200 ml de toluène anhydre avec une solution de 99»2 g (0,5 mole) de tri-cyclo(2,2,1,0. ' )hept-3-yl~phényl-cétone dans 150 ml de toluène 20 anhydre. On chauffe pendant une heure à 70°C, on refroidit & •la température ambiante et on ajoute goutte à goutte une solution de 81,3 g (0,6 mole) de chlorure de P-diéthylaminoethyle, dans 100 ml de toluène anhydre, et on chauffe à ébullition ■ pendant 2 heures. Après refroidissement de la solution réac-25 tionnelle, on décompose avec de l'eau et on reprend comme à l'exemple 3« On isole le composé présent sous forme du chlorhydrate .

Chlorhydrate : 123 à 125°C (dans l'ester acétique).

EXEMPLE 5

30 IîîN-diéthyl-N-^2-[a-(tricyclo(2,2,1,0^,^)hept-3-ylidèn)-bensyl-oxy]-éthyl^-aminé.

On chauffe à 70°C, 18 g (0,6 mole) d'hydrure de sodium (à 80 % dans l'huile minérale) et 250 ml de diméthylsulfoxyde, en agitant pendant 1 heure 1/2 jusqu'à la fin du dégagement 35 d'hydrogène. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute une solution de 99*2 g (0,5 mole) de tricyclo(2,2,1,

. p g

0 ' )hept-3-yl-phényl-cétone dans 150 ml de diméthylsulfoxyde et on agite pendant encore une heure, ce qui porte la tempéra-

■ Ûr>

-II-

ture à 50-55°C. Ensuite, on ajoute goutte à goutte une solution de 81,3 g (0,6 mole) de chlorure de p-diéthylaminoéthyle dans 100 ml de diméthylsulfoxyde, et après apaisement de la réaction exothermique et élévation de la température jusqu'à 70°C, 5 on chauffe pendant encore une heure à 75°G. Après refroidissement à la température ambiante, on dilue avec de l'eau, on extrait la solution aqueuse avec de l'éther, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu subsistant dans un mélange de 10 55 S d'acide chlorhydrique concentré et 450 g d'eau glacée, on purifie deux fois avec à chaque fois 200 ml d'éther et on extrait 5 fois la solution aqueuse avec à chaque fois 400 ml de chloroforme. On purifie les extraits chloroformiques réunis avec 400 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on 15 concentre sous vide. On rend alcalin comme à l'exemple 3 le résidu en solution aqueuse, on purifie et on fractionne.

Point d'ébullition 0,1 mm Hg : 140 à 145°C Rendement : 129,4 g (87 % de la théorie)

Chlorhydrate : 123-126°C (dans l'ester acétique). 20 ' EXEMPLE 6

•lï,N-diéthyl-ïï'-^2-[a-(tricyclo(2,2,1,0^,^)hept-3-ylidèn)~benzyl-oxy]-éthyl^-aminé.

On lave plusieurs fois sous azote avec de l'éther de pétrole 5j48 g (0,114 mole) d'une dispersion à 50 % d'hydrure 25 . de sodium dans l'huile minérale, on sépare du solvant par décantation, on sèche sous vide et en agitant, avec arrivée d'azote et refroidissement à la glace, on mélange goutte à goutte avec 80 ml de diméthylformamide anhydre et on agite pendant 1/2 heure à 0°C. On ajoute ensuite goutte à goutte une solu-30 tion de 19^83 g (0,1 mole) de tricyclo(2,2,1,0^'^)hept-3-yl-

phényl-cétone dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, on agite pendant 15 minutes et on mélange enfin avec une solution de

S (0,111 mole) de chlorure de p-diéthylaminoéthyle dans 40 ml de diméthylformamide anhydre. On agite pendant 1/2 heure 35 à 0°C, pendant 15 heures à la température ambiante et pendant 3 heures à 40°C, on évapore le solvant sous vide poussé et on mélange le résidu subsistant en refroidissant avec un mélange de glace et de chlorure de sodium, avec 44 ml de IIC1 2 R. On

V

-12-

0

purifie-la solution réactionnelle avec au total 150 ml d'éther, on extrait ensuite 3 fois avec à chaque fois 70 ml de chloroforme, on sèche les extraits chloroformicues réunis sur sulfate de sodium anhydre et on les concentre sous vide. L'éther d'énol 5 basique présent sous la foime du chlorhydrate est recristallisé dans l'éther.

Chlorhydrate : Point de fusion 120 à 123°C (dans l'es-

g ter acétique).

EXEMPLE 7

10 . IT,F-diéthyl-I\T~^2~[a-(tricyclo(2,2,1,0^ ,^)hept-3~ylidèn)-benzyl-oxy] -é thyl ^ -ami ne.

On purifie comme à l'exemple 6, 5>48 S (0,114 mole) d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale, et en agitant, avec arrivée d'azote et refroidissement 15 avec un mélange de glace et de chlorure de sodium, on mélange avec 80 ml de N-méthyl-pyrrolidone anhydre, puis avec une solution de 19,83 g (0,1 mole) de tricyclo(2,2,1,02,^)hept-3-yl-phénylcétone dans 25 ml de N-méthyl-pyrrolidone anhydre et, goutte à goutte, avec 15i^ S (0,111 mole) de chlorure de |3~ 20 diéthylaminoéthyle, dissous dans 20 ml de N-méthyl-pyrrolidone anhydre. On agite pendant 15 heures à la température ambiante, et pendant 7 heures à 45°C, on dilue la solution réactionnelle avec 600 ml d'eau et on extrait la solution aqueuse avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium 25 anhydre, on filtre et on concentre sous vide. On mélange le résidu de base brute subsistant en refroidissant avec un mélange' de glace et de chlorure de sodium, avec la quantité théorique d'acide chlorhydrique 2 N et on isole le chlorhydrate désiré comme à l'exemple 6.

30 Chlorhydrate, point de fusion : 123-à 125°C (dans l'ester acétique).

Rendement : 25,8 g (77>2 % de la théorie).

EXEMPLE 8

N,N-diéthyl-N-^2-[a-(tricyclo(2,2,1,02 *^)hept-3-ylidèn)-benzyl-35 oxy]-éthyl^-amine.

On chauffe à 70°C pendant 1 heure un mélange de 15,71 g (0,14 mole) de tert.-butylate de potassium dans 80 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, on refroidit à la température am-

- \J~

biante et en agitant et avec arrivée d'azote, on mélange avec une solution de 19,83 g (0,1 mole) de tricyclo(2,2,1,02,^)~ hept-3-yl-piiényl~cétone dans 25 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On agite pendant 1 heure à 40°C, on ajoute goutte à goutte en 5 continuant d'agiter, une solution de 18,98 g (0,14 mole) de chlorure de p-diéthyl~aminoéthyle dans 15 ml de diméthylsulfo~ xyde anhydre, on continue d'agiter pendant 15 heures à la température ambiante et pendant 4 heures à 55°C et on reprend'comme à l'exemple 5»

10 Point d'ébullition 0,1 mm Hg : 135 à 140°C.

Chlorhydrate : Point de fusion 121 à 124°C (dans l'ester acétique).

EXEMPLE 9

Iî>ïï~diéthyl-N~^2-[a~(tricyclo(2,2,1,02,^)hept-5-ylidèn)-benzyl-15 oxy]-éthyl^-aminé.

On chauffe une solution de 14 g (53,6 mmoles) d'éther de P-chloroéthyl-^a-[tricyclo(2,2,1,02,^)hept-3-ylidèn]benzyle^ et 20 g (0,273 mole) de diéthylamine dans 130 ml de benzène, en autoclave de 0,5 litre, pendant 5 heures à 140°C. Après refroi-20 dissement, on sépare par aspiration le chlorhydrate de diéthyl-• aminé, on chasse le benzène et la diéthylamine par distillation sous vide et on reprend par voie acide et alcaline le résidu subsistant. On fractionne sous vide la partie basique.

Point d'ébullition/0,1 mm Hg : 140 à 145°C. 25 Chlorhydrate : Point de fusion : 123 à 125°C (dans l'ester acétique).

EXEMPLE 10

N,N-diéthyl-H-^2-[a-(tricyclo(2,2,1,02,^)hept-3-ylidèn)-benzyl» oxy]-éthyl^-aminé.

30 On mélange goutte à goutte une suspension de 7>1 g

(0,187 mole) de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 100 ml d'éther anhydre, avec une solution de 39 g (0,125 mole) de ÏT,N-diéthylamide d'acide a-[tricyclo(2,2,1,02,^)hept-3-ylidèn]-benzyloxy-acétique dans 300 ml d'éther anhydre. Après la fin 35 de la réaction, on décompose avec de l'eau, on sépare par aspiration et on évapore la phase éthérée sous vide. On fractionne sous vide poussé le résidu huileux subsistant.

-'14-

\

Point d'ébullition/0,05 mm Hg : 132 à 156°C Rendement : 30 g (80,6 % de la théorie)

Chlorhydrate : Point de fusion : 121 à 123°C (dans l'ester acétique).

5 EXEMPLE 11

H,ïT-diéthyl-IT-^2-[a-(tricyclo-2,2,1,02,^)hept-3-ylidèn)-benzyl~ oxy]-éthyl^-aminé.

On règle entre pH 3 >5 et 4- avec de l'acide chlorhydrique concentré une solution de 7,9 g (34,9 moles) d'éther d'éthyl-10 £ct-[tricyclo(2,2,1,02,^)hept-3-ylidèn]-benzyle^ et 21,4 g

(0,182 mole) de p-diéthyl-amino-éthanol dans 35 ml de chloroforme anhydre. On continue d'agiter pendant 5 jours à la température ambiante, on y ajoute encore 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré, on concentre après 24 heures à la température 15 ambiante, on reprend dans l'eau le résidu subsistant, on extrait avec de l'éther de pétrole et finalement avec du chloroforme. On lave la phase chloroformique avec un peu d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre, en concentre sous vide et on cristallise dans l'éther de pétrole. 20 t Chlorhydrate : point de fusion : 118 à 120°C.

D'après le même procédé, on prépare la N,îï-diéthyl~ H-^2-ra-(tricyclo(2,2,1,02,^)hept-3-ylidèn)-p-hydroxybenzyloxy]-éthylj-amine et on la caractérise par chromatographie en couche mince par la valeur Rf 0,796, sur gel de silice, avec l'éluant 25 benzèneîéthanol:ammoniaque concentrée (65:30:5).

EXEMPLE 12

N1î!~diéthyl-îT-^2-[a-(tricyclo(2,2,1,02'k)hept~3-ylidèn)-ben2yl~ oxy]-éthyl^-amine .

On ajoute goutte à goutte à une solution de 2,83 g 30 (18,4 mmoles) de chlorhydrate de (3-diéthylaminoéthanol dans 35 ml de chlorure de méthylène anhydre, à 55°C, en agitant, une solution de 4,5 g (18,4 mmoles) de diméthylacétal de tri-cyclo(2,2,1,0 ' )hept-3-yl-phényl-cétone dans 7 ml de chlorure de méthylène et 4 gouttes de solution éthérée d'acide chlorhy-35 drique (100 mg de HCl/ml) dans 1 ml de chlorure de méthylène, pendant 5 minutes. On concentre aussitôt sous vide, on évapore trois fois avec à chaque fois 1 ml d'eau, on reprend dans un peu d'eau, on purifie la phase aqueuse avec de l'éther et on

extrait au chloroforme. On concentre la solution chloroforinique et on cristallise le résidu subsistant.

Chlorhydrate, point de fusion : 116 à 120°C.

• EXEMPLE 13

5 N,N-diéthyl-N~^2~[a-(tricyclo(2,2,1,02,^)hept-3-ylidèn)-benzyl-oxy]~éthyl^-aminé.

On chauffe à ébullition une suspension de 19>5 S (0,5 mole) d'amide sodique dans 250 ml de toluène anhydre et on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 112,15 g (0,5

O

10 .mole) d'alcool a-éthinyl-a-[tricyclo(2,2,1,0 ' )hept-3-yl]~

benzylique et 67,7 g (0,5 mole) de chlorure de p-diéthylamino-éthyle dans 450 ml de toluène anhydre. On agite pendant 1 heure à la température du reflux, on refroidit ensuite à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte 125 ml d'eau. On 15 sépare ensuite la pha.se organique, on lave trois fois avec à

chaque fois 125 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide. On purifie la base brute résiduelle de façon analogue à l'opération de l'exemple 3.

Point d'ébullition/0,1 mm Hg : 140 à 145°C 20 Rendement : 124 g (83,3 % de la théorie)

Chlorhydrate : Point de fusion 121 à 123°C (dans l'es-ter acétique).

EXEMPLE 14

N-^2-[a-(tricyclo(2,2,1,02,^)hept-3-ylidèn)-benzyloxy]-éthyl^-25 morpholine.

On ajoute à une suspension de 3,9 g (0,1 mole) d'amide sodique dans 45 ml de toluène anhydre, en agitant et à ébullition, une solution de 19*83 g (0,1 mole) de tricyclo(2,2,1,02'^) hept-3-yl-phényl-cétone dans 45 ml de toluène anhydre, et on 30 éthérifie comme à l'exemple 3 avec une solution de 14,96 g

(0,1 mole) de IT-(2-chloroéthyl)-morpholine dans 45 ml de toluène anhydre.

Point d'ébullition/0,001 mm Hg : 160 à 170°C.

Rendement : 26,2 g (84,3 % de la théorie) 35 Chlorhydrate : Point de fusion 170 à 173°C (dans le mélange ester acétique/isopropanol).

h'.

EXECTL5 15

N-raéthyl-2-^2-[a~(tricyclo(2,2,1,02>^)liept-3-ylidèn)-Lenzyloxy]-. é thyl^-pyrro1i di n e.

On purifie comme à l'exemple 6, 5>28 g.(0,11 inole) 5 d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale, et on mélange en agitant, avec introduction d'azote,

goutte à goutte avec 80 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe pendant 30 minutes à 70-80°C jusqu'à la cessation du dégagement d'hydrogène, on refroidit à la température ambiante, on fait

10 arriver goutte à goutte une solution de 19,83 g (0,1 mole) de

O c tricyclo(2,2,1,0 ' )-hept-3-yl-phényl-cétone dans 25 ml de diméthylsulfoxyde, on agite pendant encore une heure à 35-40°G, on ajoute ensuite 16,25 g (0,11 mole) de chlorure de N-méthyl-pyrrolidyl-2-éthyle dans 15 ml de diméthylsulfoxyde, et on agite 15 pendant 2 heures 1/2 entre 35 et 40°C. On ajoute le mélange ré— actionne! dans 300 ml d'eau, on extrait l'huile qui s'en sépare avec de l'éther et on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium anhydre. La filtration et 1'évaporation du solvant sous vide fournit un résidu huileux qu'on transforme en chlorhydrate 20 dans le chloroforme avec de l'acide chlorhydrique 2 N.

Chlorhydrate : Point de fusion : 183 à 186°C (dans le mélange ester acétique/isopropanol).

Rendement : 25>3 g (73,1 % de la théorie).

EXSTiPLS 16

25 . îr»N-diméthyl-N-^3-[cc-(tricyclo(2,2,1,02,^)hept~3-ylidèn)-benzyl-oxy]-pr opyl^-aminé.

On ajoute à une suspension de 3,9 g (0,1 mole) d'amide sodique dans 45 ml de toluène anhydre, à ébullition et en agitant, une solution de 19*83 g (0,1 mole) de tricyclo(2,2,1,02'^) 30 hept-3-yl-phényl-cétone dans 45 ml de toluène anhydre, et on

éthérifie comme à l'exemple 3 avec une solution de 12,2 g (0,1 mole) de chlorure de gamma-diméthylaminopropyle dans 50 ml de toluène anhydre.

Point d'ébullition/0,005 mm Hg : 135 à 142°C. 35 Rendement : 22,3 g (79 % de la théorie)

' Chlorhydrate : Point de fusion : 145 à 148°C (dans le mélange d'ester acétique/isopropanol).

- I (~

EXEMPLE 17

If, H-di é thyl -N - ^3 -[a-tri cycl o ( 2,2,1 ,02 5 ^ ) hep t -3 -y li dè n ) -b e n zy 1 -oxyjpropyl^-aminé.

On chauffe pendant 4 heures à 160°C un mélange de 90 g 5 (0,327 mole) d'éther de gamma-chloropropyl-£cx.-[tricyclo~

(2,2,1,02,^)-hept-3-ylidèn]-benzyle^, .96 g (1,31 rnole) de diéthylamine et 230 ml de benzène, en autoclave de 1 litre. Après refroidissement, on sépare le chlorhydrate de diéthylamine par aspiration, on chasse le benzène et la diéthylamine par distil-10 lation sous vide et on reprend le résidu subsistant par voie alcaline et acide. On sèche la portion basique dans la phase éthérée sur sulfate de sodium, on filtre, on concentre et on fractionne sous vide.

Point d1ébullition/0,01 mm Hg : 135 à 140°C. 15 • Rendement : 72 g (70,7 % àe la théorie)

Chlorhydrate : point de fusion : 104 à 110°C (dans l'ester acétique).

EXEMPLE 16

K",K-diéthyl-N-^2-[a-(tricyclo-(2,2,1,02,^)hept~3-ylidèn)-o-20 méthyl-benzyloxy]-éthyl^-aminé.

On chauffe à ébullition une suspension de 16,77 g (0,43 mole) d'amide sodique dans 195 ml de toluène anhydre et, en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 91,3 g (0,43 mole) de tricyclo(2,2,1,02'^)hept-3-yl-o~tolyl-cétone 25 et 58,3 g (0,43 mole) de chlorure de p-diéthylaminoéthyle dans •370 ml de toluène anhydre. On agite pendant 3 heures 1/2 à la température du reflux, on refroidit à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte 130 ml d'eau pour détruire l'amide sodique. On sépare la phase organique et on purifie comme à 30 l'exemple 3, on reprend par voie alcaline et acide et on fractionne sous vide poussé.

Point d'ébullition/0,04 mm Hg : 136 à 144°C Rendement : 95,1 S (71 % <le la théorie)

Chlorhydrate : Point de fusion : 153 à 155°C (dans 35 l'ester acétique).

•F\

EXEMPLE 19

N,H-diéthyl-K-£2-[a-(tricyclo(2,2,1,02 '^)hept-3-ylidèu)~p-méthylbenzyloxy]éthyl^-aminé,

On ajoute à une suspension de 3,9 g (0,1 mole) d'amide 5 sodique dans 45 ml de .toluène anhydre, en agitant et à ébulli-

s-

tion, une solution de 21,23 g (0,1 mole) de tricyclo(2,2,1,0^' ) hept-3-yl-p-tolyl-cétone dans 45 ml de toluène anhydre et on éthérifie comme à l'exemple 3 avec une solution de 13,56 g (0,1 mole) de chlorure de p~dié thyl -ami noé thyl e dans 45 ml de 10 toluène anhydre.

Point d'ébullition/0,002 mm Hg : 129 à 136°C. Chlorhydrate : Point de fusion : 146 à 148°C (dans l'ester acétique).

EXECTLE 20

15 N,N-diéthyl-N-^2-[o;-(tricyclo(2,2,1,0^'^)hept-3~ylidèn)-m-

chl or ob e nz yl oxy j - é thy 1 ^ - ami n e.

On ajoute à une suspension de 3,9 g (0,1 mole) d'amide sodique dans 45 ml de toluène anhydre et agitant et à ébulli-

P 6

tion, une solution de 23,3 g (0,1 mole) de tricyclo(2,2,1,0"' )-20 hept-3-yl-m-chlorophényl-cétone dans 45 ml de toluène anhydre et on éthérifie comme à l'exemple 3 avec 13,56 g (0,1 mole) de chlorure de p-diéthyl-aminoéthyle dans 45 ml de toluène anhydre. On reprend comme décrit à l'exemple 3, on purifie la base brute obtenue eh colonne d'oxyde d'aluminium et on frac-25 • tionne.

Point d1ébullition/0,07 mm Hg : 158 à 164°C Rendement : 23,6 g (71,1 c/o de la théorie)

Chlorhydrate : Point de fusion : 110-114°C (dans le mélange de benzène et d'éther de pétrole). 30 EXEMPLE 21

N,K-diéthyl-R-^2-[a-(tricyclo(2,2,1,02,6)hept-3-ylidèn)p-chlorob enzyloxy]-é thyl^-aminé.

On ajoute à une suspension de 3,9 g (0,1 mole) d'amide sodique dans 45 ml de toluène anhydre, en agitant et à ébulli-35 tion, une solution de 23,3 g (0,1 mole) de tricyclo(2,2,1,02'^)-hept-3-yl-p-chloro-phényl-cétone, dans 45 ml de toluène anhydre et on éthérifie comme à l'exemple 3, avec une solution de 15,56 g (0,1 mole) de chlorure de p-diéthyl-aminoéthyle, dans 45 ml de toluène anhydre.

. Point d1ébullition/0,01 mm Hg : 150 à 157°C Rendement : 24,2 g (73 % de la théorie)

Chlorhydrate : Point de fusion : 112 à 114°C (dans l'ester acétique). • •

5 EXEMPLE 22

• K,N-diéthyl-îT-/2~[l~(2-pyridyl)-1-(tricyclo(2,2,1,02,^)hept-3~ ylidèn)méthoxy]-éthyl^-aminé.

Comme à l'exemple 6, on purifie 2,37 g (53,6 mmoles) d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile miné-10 raie et en agitant et avec arrivée d'azote, on mélange goutte à goutte avec 40 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe pendant 30 minutes entre 70 et 80°C jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène, on refroidit à la température ambiante, on fait arriver goutte à goutte une solution de 9,7 g (48,7 mmoles) de 15 tricyclo(2,2,1,02,^)hept-3-yl-(2-pyridyl)~cétone dans 10 ml de diméthylsulfoxyde, on agite pendant encore une heure entre 35 et 40°C, on ajoute ensuite 7»27 g (53,6 mmoles) de chlorure de p-diéthylaminoéthyle dans 10 ml de diméthylsulfoxyde et on continue d'agiter à 35-40°C pendant une heure. On dilue ensuite 20 avec 300 ml d'eau le mélange réactionnel, on extrait à l'éther et.on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium anhydre. La filtration et 1'évaporation de la solution éthérée sous vide fournit un résidu huileux que l'on purifie en colonne d'oxyde d'aluminium et qu'on transforme de la façon habituelle avec une 25 solution éthérée d'acide chlorhydrique en mono-chlorhydrate du composé désiré.

Mono-chlorhydrate : point de fusion 132 à 135°C.

EXEMPLE 23

N,N-diéthyl-N-^2~[1-(4-pyridyl)-1-(tricyclo-(2,2,1,02,^)hept-30 3-ylidèn)méthoxy]-éthyl^-aminé.

On ajoute à une suspension de 3,5 g (89,7 mmoles) d'amide sodique dans 45 ml de toluène anhydre, à ébullition et en agitant, une solution de 17,87 g (89,6 mmoles) de tricyclo-? fi

(2,2,1,0 ,)hept-3-yl-(4-pyridyl)-cétone dans le toluène anhydre 35 et on éthérifie comme à l'exemple 3 avec 12,16 g (89,7 mmoles) de chlorure de p-diéthyl-aminoéthyle, dans le toluène anhydre, en un laps de 2 heures.

b

/ v

On met la base brute obtenue en suspension dans l'eau, selon l'exemple 3 par reprise du mélange réactionnel, on mélange en refroidissant à la glace goutte à goutte avec une solution de 8,83 g d'acide chlorhydrique concentré dans 20 ml d'eau glacée, on extrait avec un total de 100 ml d'éther, on sépare la phase aqueuse, on la rend alcaline, en refroidissant, avec une solution de 8,95 g de lessive de soude 10 N dans 20 ml d'eau On extrait à l'éther la base qui se sépare et on sèche la phase éthérée, on concentre et on fractionne. La synthèse du chlorhydrate s'effectue en refroidissant à la glace par addition d'acide chlorhydrique 2 E" à une solution de la base dans le chloroforme, on secoue brièvement la phase organique avec un peu d'eau on sèche la solution chlorofprmique avec' du sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant et on triture avec de l'éther.

Mono-chlorhydrate : point de fusion : 122 à 125°C.

EXEMPLE 24

K,IT-diéthyl-N-^2-[a-(tricyclo(2,2,1,02,5)hept-3~ylidèn)~2-th é nylcfecyj-éthylj-aminé.

On chauffe un mélange de 3,8 g (79 >1 mmoles) d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium (purification comme à •l'exemple 6) dans 80 ml de diméthylsulfoxyde jusqu'à achèvement du dégagement d'hydrogène entre 70 et 80°C pendant une heure, on mélange en agitant et avec arrivée d'azote à la température ambiante, avec une solution de 16 g (78,3 mmoles) de tricyclo-(2,2,1,0 î^)hept-3-yl-(2-thiényl)-cétone dans 25 ml de diméthylsulf oxyde, on.agite pendant une heure à la température ambiante et de façon analogue à celle de l'exemple 5> on éthérifie avec 10>7 g (-79>1 mmoles) de chlorure de p-diéthylaminoéthyle dans 14 ml de diméthylsulfoxyde, pendant une heure à 50-60°C et pendant 15 heures à la température ambiante. Après la reprise décrite à l'exemple 5* on purifie la base brute à l'étape de son chlorhydrate, on complète la purification de la base à nouveau libérée par séparation sur colonne d'oxyde d'aluminium et on la caractérise finalement à nouveau sous forme du chlorhydrate.

Chlorhydrate : Point de fusion 141 à 144°C.

■n

V

A

Claims

- REVENDICATIONS ~

1 - Ethers d'énol "basiques de formule générale I :

-R.

O-alc-N

(D

10 dans laquelle R^ représente un radical phényle, pyridyle ou thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur en C^ à C^, un groupe nitro, trifluoro-méthyle, hydroxyle et/ou alcoxy inférieur en C^ à C^ , . aie représente un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée 15 ayant de 2 à 4 atomes de carbone et

R2 e^t R^ qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, représentent un radical pyrrolidino, pipéridino, 20 ou morpholino,

ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmsco logiquement acceptables.

2 - Ethers d'énol et leurs sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représente le radical phényle non

25 substitué ou le radical phényle morio-substitué en position

'ortho comme indiqué à la revendication 1, et aie représente le groupe éthylène et R£ ainsi que R^ également représentent le groupe éthyle.

3 - La N,N-diéthyl-N-^2-[a-(tricyclo(2,2,1,0'd,^)hept-3-30 ylidèn)-benzyloxy]-éthyl^-amine et ses sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables.

4 - Procédé de préparation des éthers d'énol basiques, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables selon l'une des revendications 1 à 3, caracté-

35 risé en ce que

A) on fait réagir un composé de formule générale II :

(II)

10

15

20

25

dans laquelle R^ a la même signification que pour la formule I et soit R^ et R^ représentent ensemble une liaison et Rg représente Me, soit R^ représente un groupe séparable tel que ~C=CH, -CHgSOCH^ , -ON ou -CH^ITO^ et R^ et Rg représentent des atome s d'hydrogène,

avec un composé de formule générale III

/R2

Y-alc-N<^ (III)

dans laquelle Y représente un atome d'halogène ou un groupe ester d'acide sulfonique et aie, Rp et R^ ont les mêmes significations que pour la formule I,

à la température ambiante ou à température élevée dans un solvant approprié et en présence d'un agent de condensation basique, où Me dans la formule II représente le cation de l'agent de condensation basique utilisé ou bien B) on fait réagir un composé de formule générale IV

.-0-alc-X

C (IV)

R^

30

35

dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et H'I ainsi que aie ont les mêmes significations que pour la formule I,

avec un composé de formule générale V :

.r2

HN<" (V)

R3

dans laquelle R2 et R^ ont les mêmes significations que pour la formule I, ,

/] \j il

en présence d'un agent de fixation dos acides à la température ambiante ou à température élevée ainsi que sous la pression normale ou sous pression élevée dans un solvant approprié, ou bien

C) on fait réagir un composé de forraule générale VI :

(VI)

dans laquelle , E2 et E^ ont les mêmes significations que pour la formule I et Z représente un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone,

avec un hydrure métallique complexe dans un solvant inerte à la température ambiante ou à température élevée, ou bien D) on fait réagir un composé de formule générale VII :

(VII)

dans laquelle E^ représente un groupe alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone et Rg et représentent ensemble une liaison ou bien R^ représente un atome d'hydrogène et Rg représente un groupe alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone et R^ a la même signification que pour la formule I*

avec un composé de formule générale VIII :

R2

HO-alc-N (VIII)

•R,

1 !

\ \ - 24 -

I •

daii^J,àquelle aie, Rg et R^ .ont les mêmes significations que pour la formule I,

en présence d'un catalyseur acide à la température ambiante ou à température élevée, le cas échéant en présence d'un solvant organique inerte.

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