DK142312B - Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive bicykloakanderivater - Google Patents

Description

i 142312

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte optisk aktive bicykloalkanderivater med den almene formel I - R1 0 „XJ&- ...

<CH2>m-R2 hvor m er 0,1 eller 2, n er 1 eller 2, R"*" er en ligekasdet alkylgrup- 1 2

pe med 1-4 kulstofatomer, R er et hydrogenatom, en forestret kar-boxylgruppe, en kloralkenylgruppe med 2-5 kulstofatomer, en ketali-seret 1-oxoalkylgruppe med 2-4 kulstofatomer eller en med alkoxy-grupper substitueret fenylgruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man cykliserer en cykloalkan-l,3-dion med den almene formel II

a*? (CH2)2 (II) οΛ S ' o (CH,) R2 2 m 1 2 hvor m, n, R og R har den ovennævnte betydning i et polært aprot opløsningsmiddel i nærværelse af et overskud af en fortyndet vandig uorganisk syre, med en optisk aktiv aminosyre.

Som substituenter R^ kan f.eks. nævnes metyl-, ætyl-, n-propyl- og n-butylgruppen.

Det er kendt, at man kan cyklisere cykloalkan-l,3-dioner med formlen II i organiske opløsningsmidler i nærværelse af hydrogenioner. Ved denne fremgangsmåde opstår racematerne af bicykloalkanderivaterne med den almene formel I, som ved hjælp af besværlige adskillesesmetoder kan spaltes i de optiske antipoder (Z. G. Hajos, D. R. Parrish og E.

P. Oliveto, Tetrahedron Letters 24 (1968), 2039)·

Da denne racematspaltning er meget besværlig og selv i optimaleste tilfælde aldrig kan give højere udbytter end 50% af det teoretiske, er 142312 2 de kendte metoder mindre egnede i industriel målestok til fremstilling af de optisk aktive bicykloalkanderivater med den almene formel I.

Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr, 255/71 kendes endvidere en fremgangsmåde til cyklisering af sådanne cykloalkan -1,3-dioner i nærværelse af optisk aktive aminoforbindelser. Ved denne kendte fremgangsmåde får man to forbindeisestyper, hvis mængdeforhold afhænger af de betingelser, hvorunder ringslutningen finder sted, især af opløsningsmidlet. Hvis der anvendes aprote opløsningsmidler, fås overvejende tilsvarende mættede hydroxylholdige forbindelser, som bagefter må dehydratiseres til forbindelser af typen I.

Det har nu vist sig, at man overraskende kan cyklisere cykloalkan- 1,3-dioner med den almene formel XI i ét reaktionstrin direkte til de optisk aktive bicykloalkanderivater med formlen I, når man udfører cykliseringen med en optisk aktiv aminosyre i et polært aprot opløsningsmiddel i nærværelse af et overskud af en fortyndet vandig uorganisk syre.

Til fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der som optisk aktiv aminosyre anvendes f.eks. alanin, leucin, isoleucin, valin, fenylalanin og prolin.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen egner sig naturligvis både til fremstilling af D- og L-formen af bicykloalkanderivater af formlen I. Hvilken af de to antipoder, der dannes, afhænger af hvilke antipoder af den optisk aktive aminoforbindelse man sætter til reaktionsblandingen.

Som opløsningsmiddel kan man til fremgangsmåden ifølge opfindelsen benytte opløsningsmidler, hvori de optisk aktive aminoforbindelser eller deres salte i det mindste er delvis opløselige. Egnede opløsningsmidler er f.eks. dimetylformamid, N-metylformamid, acet= amid, dimetylacetamid, acetonitril, dimetylsulfoksyd, dioksan, te= trahydrofuran o.s.v. Endvidere kan man også tilsætte opløsningsmidler med ringere polaritet såsom metylenklorid, kloroform, ætylenklorid, benzol, toluol o.s.v., hvis man tilsætter polære opløsnings- 3 142312 midler for eventuelt at forhøje polariteten. Desuden kan man til opløsningsmidlerne eller opløsningsmiddelblandingerne yderligere tilsætte vand for derved at forøge dissociationen af de nødvendige syrer.

Som opløsningsmiddel til fremgangsmåden ifølge opfindelsen egner sig især vandholdige polære aprote opløsningsmidler såsom acetoni-tril eller dimetylformamid.

Reaktionsbetingelserne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan va- -rieres inden for vide grænser. Således kan man udføre reaktionen : ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur, f.eks. ved kogepunk-., tet for opløsningsmidlet. Endvidere afhænger reaktionen meget af,: hvilket molært forhold mellem optisk aktiv aminosyre og cykloalkan- 1,3-dion med formlen II, der foreligger i reaktionsblandingen. Således kan man udføre kondensationen med et forhold på kun 0,1 mol aminkomponent til 1 mol cykloalkandion.

Omend den optisk aktive aminosyre optræder som katalysator, afhænger reaktionshastigheden af cykliseringen af mængden af aminosyren, d.v.s. et bestemt mængdeforhold mellem aminosyre og cykloalkan -1,3-dion er nødvendigt for af opnå en reaktionshastighed, der er acceptabel til en teknisk udførelse. Dette mængdeforhold begrænses op-adtil, for så vidt angår aminosyren, af prisen for den optisk aktive aminosyre. Reaktionshastigheder og omkostninger har vist teknisk fornuftige værdier i området for molforhold på 0,5 til 2,5. Ifølge opfindelsen .udføres fremgangsmåden derfor hensigtsmæssigt på den måde, at man pr. mol cykloalkan -1,3-dion af formlen II anvender 0,5-2,5 mol optisk aktiv aminosyre.

Oparbejdningen af reaktionsblandingen sker på i og for sig kendt måde, f. eks. ved at man hælder blandingen i vand eller fortyndet mineralsyre, ekstraherer den vandige fase med et organisk opløsningsmiddel såsom metylenklorid, kloroform, æter, benzen eller metyli^o= butylketon, inddamper den organiske fase i vakuum og renser den fremkomne destillationsremanens ved kromatografi og/eller krystallisation.

Denne oparbejdning kan uden vanskelighed udføres på en sådan måde, 142312 4 at de optisk aktive amino syreforbindelser forbliver i den vandige fase og kan genvindes fra denne på kendte måder.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede optisk aktive bieykloalkanderivater med· formlen I er værdifulde mellemprodukter til totalsyntese af optisk aktive steroider af pregnanrækken, andrøstan-rækken samt 19-norsteroider (B. N. Gardner, B. A. Anderson og E. P. Qliveto, j. org. Chem., 3*+ (1969)} 107 - 0· Stork} S. Danishefsky og M. Ohashi, J. Amer. Chem. Soc., 89 (1967), 5^59)·

Fremstillingen af udgangsforbindelserne med den almene formel II kan ske ved Michael addition af de tilsvarende vinylketoner til cykloal-kan-l,3-dionerne. Denne Michael addition kan f.eks. udføres på følgende måde: 1,5 mol af cykloalkan-l,3-dionen opløses i 1 liter ætanol, og til opløsningen sættes 1 mol af en tilsvarende vinylketon. Derefter sætter man 0,5 g natriumhydroksyd til blandingen og opvarmer den under tilbagesvaling. Efter endt reaktion inddamper man blandingen i vakuum, sætter 0,1 n svovlsyre til remanensen, ekstraherer med kloroform, inddamper klo= roformfasen i vakuum og renser det fremkomne råprodukt ved destillation i højvakuum eller ved kromatografi på kiselgel.

De følgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.

Eksempel 1

Til 500 mg 2-metyl-2-(3’-oksobutyl)~cyklopentan-l,3-dion sættes 8 ml dimetylformamid, 1 mil n saltsyre og 310 mg L-prolin, og der opvarmes i 3 1/2 time til 60°C under nitrogen.

Derpå lader man reaktionsblandingen afkøle, hælder den i isvand, matter den vandige fase med natriumklorid og ekstraherer den med kloroform. Den fraskilte kloroformfase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den tilbageblevne remanens affarves over en kiselgelsøjle, og man får 309 mg olieagtigt råprodukt med /ά_7^5 =+261,3° (benzol, c = 1$). Råproduktet renses ved frak-

·'; S J

5 142312 tioneret krystallisation af diisopropylæter og giver 230 mg 7j7a-dihydro^-metyl-1,5 (6H)-indandion. Smeltepunkt 6^-66^. Æt-+322° (benzen, c = 1$).

Eksempel 2

Til 500 mg 2-metyl-2-(3'-oksobutyl)-cyklopentan-l,3-dion sættes 9 ml acetonitrll, 1 ml 0,1 n saltsyre og 310 mg L-prolin, og der opvarmes i W timer under nitrogen til 50°C.

Efter oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 1 får man 36*+ mg olieagtigt råprodukt med £a7^ = +298,5°, som ef-.. ter omkrystallisation giver 3Q5 mg 7j7a-dihydro-fe-metyl-l,5(6H)-indandion, smeltepunkt 6k,5-66°C, LaJj? = +362° (benzen, c ~ .

Eksempel 3

Til 500 mg 2-metyl-2-(3f-oksobutyl)-cyklopentan-l,3-dion sættes 9 ml acetonitril, 1 ml 1 n saltsyre og 310 mg L-prolin, og der opvarmes i 26 timer til 80°C under nitrogen.

Efter oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 1 får man 3¾ mg olieagtigt råprodukt med = +300,^° og heraf 315 mg 7,7a-dihydro-7a-metyl-l,5(6H)-indandion med smeltepunkt 6^-66°C og Z.a_7^ = +355° (benzen, c = 1$).

Eksempel k

Til 500 mg 2-metyl-2-(3'-oksobutyl)-cyklopentan-l,3-dion sættes 9 ml acetonitril, 1 ml 1 n perklorsyre og 185 mg L-prolin, og der opvarmes til 80°C i ih timer under nitrogen.

Efter oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 1 får man 280 mg 7,7a-dihydro-7a-metyl-l,5(6H)-indandion,smeltepunkt 62,5-65°C, Zo/p5 - +337° (benzen, c = ljÉ).

142312 6

Eksempel 5

Under de i eksempel 2 beskrevne betingelser omsættes 500 mg 2-metyl- 2-(3'-oksobutyl)-cyklopentan-l,3-dion med 310 mg D-prolin. Man får 220 mg 7,7a-dihydro-7a-metyl-l,5(6H)-indandion, smeltepunkt 63-66°C, [a]^ = -334° (benzen, c = 1%) .

Eksempel 6 10 g 2-ætyl-2-(3'-oksobutyl)-cyklopentan-l,3-dion blandes med 90 ml acetonitril, 10 ml 1 n saltsyre og 5 g L-prolin, og der opvarmes i 14 timer under tilbagesvaling under argon.

Efter oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 1 får man 5? 5 g 7? 7a-diiiydro-7a-ætyl-l, 5(6H) -indandion, smeltepunkt 58-59°C, /a_7^5 = +235° (benzen, c = 1 fo).

Eksempel 7 0 g 2-metyl-2-(3'-oksobutyl)-cykloheksan-l,3-<3ion blandes med ^fO ml acetonitril, k ml 1 n saltsyre og 2,3 g L-prolin, og der opvarmes i 18 timer til 80°C.

Efter oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 1 får man 2,5 g Sa-metyl^,1*,8,8a-tetrahydro-l,6(2H,7H)-naftalendion, smeltepunkt ^8,5-50¾. /α_/ρ° - +9^° (benzen, c = 1fo).

Eksempel 3 500 mg 2-metyl-2-(3,-oksopentyl)-cyklopentan-l,3-dion blandes med k,5 ml acetonitril, 0,5 ml 1 n saltsyre og 227 mg L-alanin, og der opvarmes under argon i 65 timer under tilbagesvaling.

Efter oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 1 får man 295 mg 7,7a-dihydro-l+,7a-dimetyl-l,5(6H)-indandion som olie.

- +210° (benzen, c - 1$).

1423 12 7

Eksempel 9 500 mg 2-metyl-2-(3'-oksopentyl)-cyklopenta'n-l,3-dion blandes'med tø 5 ml acetonitril, 0,5 ml 1 n saltsyre og tøo mg L-fenylalanin, dg der opvarmes under tilbagesvaling i tø timer under argon.

Efter oparbejdning af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 1 får man 3tø mg 7?7a-dihydro-tø7a-dimetyl-l,5(6H)-indandion som olie. /a_/^ = +195° (benzen, c = 1$).

Eksempel 10

Til 6,0 g 2-metyl-2-/3*-okso-61-(m-metoksyfenyl)-heksyl/^-cyklopentan^ λ -3 1,3-dion sættes 50 cm-1 acetonitril, 10 cnr In HCIO^ og 3,3 S L-fenyL= alanin, og der opvarmes i tø timer under nitrogen til 70-80°C. Efter afkøling af reaktionsblandingen hældes på is, mættes med NaCl og ek-straheres tre gange med æter. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. . Den tilbageblevne remanens kromatograferes på kiselgel (Merck). Man får 3,97 g 7?7a-dihydro^a-metyl-tø/?1 -(m-metoksyfenyl)-ætyl7-l,5(6H)-indandion som en farveløs olie med /cc_7^ = +166° (kloroform, c = 1), K 160- 165°C. ’ j

Eksempel H

a) 171 g 5-keto-heksansyreætylester opløses i 1 liter toluen, der tilsættes 132 g pyrokatekol og 2,5 g p-toluensulfonsyre og koges i 20 timer med vandudskiller. Efter afkøling ekstraherer man reaktions-blandingen tre gange med hver 1 liter 1 n vandig natronlud, tørrer den organiske fase med natriumsulfat, filtrerer og inddamper den i vakuum til tørhed. Remanensen destilleres i højvakuum, og man får 210 g 5,5-(o-fenylendioksy)-heksansyreætylester.

b) l6l g 5,5-(o-fenylendioksy)-heksansyreætylester opløses i 1 liter absolut tetrahydrofuran og dryppes derefter til en suspension af 20 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml absolut tetrahydrofuran på en sådan måde, at reaktionsopløsningen koger under tilbagesvaling. Derpå opvarmer man reaktionsblandingen 1 time til under tilbagesvaling, afkøler blandingen til -10°C og tilsætter efter hinanden 20 ml vand, 142312 8 20 ml 15$ig natronlud og 60 ml yand. Derpå frasuger man det udskilte bundfald, inddamper opløsningen i yakuum og destillerer det fremkomne produkt i højvakuum. Man får l*+2 g 5,5 -(o-fenylendioksy) -heks an-l-ol med kogepunkt 95° C ved 0,06 torr.

c) Man.opløser 375 g kromsyre-pyridin-kompleks (Collins reagens) i 3,7 liter absolut metylenklorid, afkøler blandingen til 0°C og tilsætter i løbet af 15 minutter en opløsning af 75 g 5,5-(o-fenylen= dioksy)-heksan-l-ol i 700 ml metylenklorid. Man lader blandingen henstå i 20 minutter ved 0°C, filtrerer den over en søjle af 200 g neutral aluminiumoksyd, inddamper den i vakuum og kromatograferer det fremkomne råprodukt over en kiselgelsøjle. Man får 51 g 5,5-(o-fe= nylend ioksy)-heks anal.

d) En Grignard opløsning (fremstillet af 60 g magnium, 1,2 liter tetrahydrofuran og vinylklorid) bliver i løbet af 1 time under omrøring dryppet til en til -10°C afkølet opløsning af 80 g 5,5-(o- fenylendioksy)-heksanal i 8QQ ml tetrahydrofuran. Derpå omrører man reaktionsblandingen endnu 1 time ved -10°C, dekomponerer den ved tilsætning af mættet, vandig ammoniumkloridopløsning, inddamper blandingen vidtgående i yakuum, tilsætter vand og ekstraherer med kloroform. Kloroformfasen inddampes i vakuum, og man får 96 g råprodukt.

Dette opløses i 900 ml acetone og afkøles til -20°C. Derpå tildrypper man under omrøring i løbet af 20 minutter 120 ml Jones reagens (d.v.s. en 8 n opløsning af kromsyre i 20$ig vandig svovlsyre), omrører i yderligere 30 minutter ved t20°C, fortynder reaktionsblandingen med vand og ekstraherer den med kloroform. Kloroformfasen inddampes, og remanensen kromatograferes over en kiselgelsøjle.

Man får 85 g 7}7-(°-fenylendioksy)-l-okten-3-on som en farveløs olie.

e) 85 g 7?7-(o-fenylendioksy)-l-okten-3-on og 61 g 2-metylcyklo= pentan-1,3-dion opløses i 350 ml metanol, og til opløsningen sættes 200 mg natriumhydroksyd, og under en nitrogenatmosfære koges under tilbagesvaling i. 7 timer. Man inddamper så opløsningen i vakuum, tilsætter 1Q0 ml 0,1 n svovlsyre, ekstraherer med kloroform og inddamper kloroformfasen i vakuum. Det fremkomne råprodukt kromatograferes over en kiselgelsøjle, og man får 2-metyl- 2-^5* -okso-7* ,7* -(o-fenylendioksy)-oktylT-cyklopentan-1,3-dion som en farveløs olie.

9 142312 f) Til 50 g 2-metyl-Zj1-okso-7,,7’-(o-fenylendicksy)-oktyl7-cyklo= pentan-l,3-dion sættes 12 g L-fenylalanin, 250 ml acetonitril og 50 ml 1 n perklorsyre, og der opvarmes under tilbagesvaling i *+5 timer.

Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 1, og man får kb,2 g 7,fe-dihydro-7a-metyl-l+-/3, ,3'-(o-fenylendioksy)-butyl/-l,5(6H)-indandion som en farveløs olie, = +161° (kloroform, e = 0,7)· ffiks emu el 12 a) I en varm natriumætylatopløsning (fremstillet af 12 g natrium og 250 ml absolut ætanol) indføres 76 ml malonsyrediætylester og derpå 66 g l,3-diklor-2-buten, Man opvarmer reaktionsblandingen i 30 minutter under tilbagesvaling, afdestillerer ætanolen i vakuum, hælder remanensen i 2 n vandig svovlsyre, ekstraherer den vandige fase med kloroform, vasker kloroformfasen med vand og inddamper den i vakuum.

Det fremkomne råprodukt destilleres i højvakuum, og man får 95 g if-klor-^-penten-l, 1-dikarbonsyrediætylester, kogepunkt 105-108°C ved 1,5 torr.

b) 92 g klor-3-penten-l,1-dikarbonsyrediætylester indføres i en opløsning af 70 g kaliumhydroksyd i 200 ml ætanol og 100 ml vand, og der opvarmes i 5 timer under omrøring til kogning. Man inddamper så reaktionsblandingen vidtgående i vakuum, sætter isvand til remanensen, syrner den med saltsyre til en pH-værdi på 1 og ekstraherer blandingen med æter. Æterfasen inddampes i vakuum, remanensen opvarmes i 90 minutter til l6o-170°C og destilleres så i vakuum. Man får 23,5 g 5-klor-^—heksensyre med kogepunkt 133-135°C ved 1^ torr.

c) Man opløser 8,3 g 5-klor-^-heksensyre i 50 ml tetrahydrofuran og indfører denne opløsning i løbet af 20 minutter under omrøring i en suspension af 1 g lithiumaluminiumhydrid i 25 ml absolut tetra= hydrofuran. Derpå opvarmer man reaktionsblandingen 1 time undere tilbagesvaling, afkøler den til 0°C og tilsætter 1 ml vand, 1 ml 15$ig natronlud og 3 ml vand, filtrerer og inddamper den fremkomne opløsning i vakuum. Man får 5,3 g 5-klor-I+-heksen-l-ol som en farveløs olie.

1423 12 ίο d) 3,8 g S-klor-5*-heksen-l-ol opløses i 35 ml absolut metylenklorid, og den fremkomne opløsning inddryppes 1 en til 0°C afkølet opløsning af 20 g kromsyre-pyridin-kompleks (Collins reagens) i 200 ml metylen= klorid. Reaktionsblandingen opbevares endnu 20 minutter ved 0°C, filtreres gennem en aluminiumoks yd søjle, og den fremkomne opløsning inddampes i vakuum. Det fremkomne råprodukt kromatograferes på en kiselgelsøjle. og giver 2,6 g 5-klo r-^-heksenal som en farveløs olie.

e) En opløsning af 2 g 5-klor-1t-heksenal i 10 ml tetrahydrofuran bliver i løbet af 5 minutter dryppet til en til -10°C afkølet vinyl= magniumkloridopløsning (fremstillet af 1 g magnium, 20 ml absolut tetrahydrofuran og vinylklorid). Derpå lader man reaktionsblandingen henstå 1 time ved 0°C, dekomponerer den ved tilsætning af 10 ml mættet, vandig ammoniumkloridopløsning, hælder den i isvand, ekstra-herer den vandige fase med kloroform og inddamper kloroformfasen i vakuum. Det fremkomne råprodukt opløses i 30 ml acetone, afkøles til -20°C, og der tilsættes 2,1 ml kromsyreopløsning (8 n kromsyre i 20$ig svovlsyre). Man lader reaktionsblandingen henstå 30 minutter ved -20°C, hælder den i isvand, ekstraherer den vandige fase med kloroform og inddamper den i vakuum. Det fremkomne råprodukt kromatograferes over en kiselgelsøjle, og man får 1,6 g 7-klor-l,6-okta= dien-3-on som en farveløs olie.

f) Til i,6 g 7-klor-l,6-oktadien-3-on og 1,7 g 2-metyl-cyklopentan- 1,3-dion sættes 25 ml ætanol og 25 mg natriumhydroksyd, og der opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer i en nitrogenatmosfære. Derpå inddamper man blandingen i vakuum, sætter 0,1 n vandig svovlsyre til remanensen, ekstraherer med kloroform og inddamper kloroformfasen i vakuum. Det fremkomne råprodukt renses over en kiselgelsøjle og giver 2-metyl-2-(3,-okso-7,-klor-6'-oktenyl)-cyklopentan-l,3-dion som en farveløs olie.

g) Til 5 g 2-metyl-2-(3’-okso-7’-klor-6'-oktenyl)-cyklopentan-1,3-dion sættes 25 ml acetonitril, 5 ml 1 n perklorsyre og 2 g L-fenyl= alanin, og der opvarmes under tilbagesvaling i h2 timer i en argonatmosfære.

Derpå lader man blandingen afkøle, tilsætter 150 ml benzen, vasker benzenfasen neutral med vand og inddamper den til tørhed i vakuum.

Claims (3)

142312 Remanensen kromatograferes over en kiselgelsøjle, og man får 3,2 g r 7,7a-dihydro-7a-metyl-4-(3'-klor-^'-butenyl)~1,5(6H)-indandion som en farveløs olie, [α]2ί5= +205° (benzen, c = 1%) . Patentkrav· 1.Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive bicykloalkanderi-vater med den almene formel I

1 O /44 (CEL) (I) i 2 n - (CH„) -R2 2 m hvor m er 0, 1 eller 2, n er 1 eller 2, R1 er en ligekædet alkylgrup- 2 pe med 1-4 kulstofatomer, R er et hydrogenatom, en forestret kar- boksylgruppe, en kloralkenylgruppe med 2-5 kulstofatomer, en keta- liseret 1-oxoalkylgruppe med 2-4 kulstofatomer eller en med alkoxy- grupper substitueret fenylgruppe, kendetegnet ved, at man cykliserer en cykloalkan-l,3-dion med den almene formel II i O _^Η2}2 (II) O (CH ) R2 i m 1 2 hvor m, n, R og R har den ovennævnte betydning, i et polært aprot opløsningsmiddel i nærværelse af et overskud af en fortyndet vandig uorganisk syre, med en optisk aktiv aminosyre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som aminosyre anvender prolin, alanin eller fenylalanin.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man