DK142576B - Indazolderivater til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af indazolderivater med beta-receptorblokerende virkning - Google Patents

Description

(§ (11) FREMLÆ6GEL8ESSKRIFT 142576 DANMARK (si) int.er.3 c 07 b 231/56 «(21) Ansøgning nr. 1996/78 (22) Indleveret den 8. maj 1978 /24) Levedag 27« Βφ¥ · 1977 (44) Antegningen fremlagt og _

fremlssggelsesekriftet offentliggjort den dPtm nOV. 1 9oU

Dl REKTORATET FOR _ u PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Pngritet begasret fra den

JO. apr. 1976, 2619165, DE

(71) BOEHRINGER MANNHEIM GMBH., Mannheim^Waldhof, DE.

(72) Opfinder: Fritz Wiedemann, Weinheimerstr. 82, Weinheim-Laetzel= sachsen, DE: Wolfgang Kampe, Zedernstr. 49, Heddesheim, DE.

(74) Fuldmaegtig under sagens behandling:

Firmaet Chas. Hude.

---;—1 1 ----- ' ' 1 -- (64) Indazolderivater til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af indazolderivater med fceta-receptorbløkerende virkning.

Den foreliggende opfindelse angår indazolderivater til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af indazolderivater med fJ-recep= torblokerende virkning og med den almene formel o-ch2-ch-ch2-nh-r2

&OH

Ί (II) y

H

142576 2 hvori betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 carbonato-2 mer, og R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 3-4 carbonatomer, som eventuelt kan være substitueret med en methyl-mercaptogruppe·

Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel

9-ch2 -O

I - (I)

i I

i R' hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, og R' betyder hydrogen eller en acylgruppe med 1-7 carbonatomer.

Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af nyttige farmakologisk virksomme forbindelser med den almene formel II.

Således kan der ved hjælp af hydrogenolyse af forbindelserne med den almene formel I til dannelse af forbindelser med den almene formel

OH

Λ— JCv ,m)

Ac hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, og Ac betyder acetyl, og efterfølgende omsætning af forbindelserne med den almene formel III med reaktive forbindelser med formlen 3 142576

Hal - CH- - CH - CH_ ,/T„.

2 \ / 2 (IV)

O

hvori Hal betegner et halogenatom, opnås mellemprodukter, som derpå med alkylaminer med 3-4 carbonatomer, såsom isopropylamin og tert.-butylamin, resulterer i 3-indazolyl-(4)-oxy-propanol-(2)-aminer, der egner sig som hæmhingsstoffer overfor de adrenerge $-receptorer til behandling og forebyggelse af hjerte- og kredsløbssygdomme. Ved omsætning af l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-indazol med isopropylamin opnås f.eks. l-[indazolyl-(4)-oxy]-3-isopropylaminopropanol-(2), jvf. eksempel 1 i dansk fremlæggelsesskrift nr. 137.956. Ved hjælp af omsætninger med andre komponenter kan der udfra disse også fremstilles kredsløbsaktive og antiallergisk virksomme forhindelser, jvf. side 2-3 i nævnte fremlæggelsesskrift samt den tilhørende tabel med forsøgsresultater.

Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles på i og for sig kendt måde, fortrinsvis ved at man nitrosierer og cykliserer en forbindelse med den almene formel XCH*0 /v CH3 (V) ,>C^ NH-R"

R

hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, og R" betyder en acylgrup-pe med 1-7 carbonatomer, og derpå som ønsket fraspalter acylgruppen, hvorefter de således opnåede forbindelser med den almene formel I om ønsket også kan omdannes til andre forbindelser med den almene formel I.

Substituenten R1 i betydningen en lavere alkylgruppe kan som nævnt indeholde 1-3 carbonatomer, idet methylgruppen foretrækkes.

Med beskyttelsesgrupperne R' og R" i betydningen "acyl" skal som nævnt forstås grupper med 1-7 carbonatomer, fortrinsvis acetylgruppen eller benzoylgruppen.

4 1425 76

Ved fremgangsmåden bliver 3-acylamino_2-methyl-phenyl-benzylether med den almene formel IV i nærværelse af anhydridet og et alkalisalt af den til acylgruppen svarende syre nitrosieret (f. eks. med isoamyl-nitrit) i et aprotisk opløsningsmiddel (f. eks. toluen) og derpå cy= kliseret ved hjælp af opvarmning.

En med den beskrevne fremgangsmåde analog indazolsyntese er beskrevet i tysk patentskrift nr. 2.155.545.

En efterfølgende omdannelse af forbindelserne med formlen I til andre forbindelser med formlen I kan ligeledes gennemføres. Fra forbindelserne med den almene formel I, hvori R' betyder en acylgruppe, kan denne gruppe således fjernes selektivt under milde betingelser ved hjælp af aminolyse eller hydrolyse, dvs. uden forandring af de andre funktionelle grupper.

I de efterfølgende eksempler beskrives fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen nærmere.

Eksempel 1.

l-acetyl-4-benzyloxy-indazol

En blanding af 64 g (3-acetamino-2-methyl-phenyl)-benzylether, 25 g natriumacetat, 69 ml acetanhydrid, 50 ml isoamylnitrit og 2 liter toluen omrøres i 15-20 timer ved 80-90°C. Efter afkøling til 10°C frasuger man saltene og inddamper filtratet til tørhed i vakuum. Ved gnidning af resten med 300 ml methanol opnås 47,5 g næsten farveløse krystaller med smeltepunkt 97°C.

Den som udgangsmateriale benyttede (3-acetamino-2-methyl-phenyl)-benzylether opnås i to reaktionstrin som følger: (3-amino-2-methyl-phenyl)-benzylether

Ved reduktion af (2-methyl-3-nitro-phenyl)-benzylether med hydrazin= hydrat og Raney-nikkel i methanol opnås råproduktet som en grøn olie.

142576 5 sr *·; τ- t · ·.

(3-acetamino-2-niethyl-phenyl) -benzylether

Acetylering af det ovenfor beskrevne produkt med acetanhydrid i tolu= en: farveløse krystaller med smeltepunkt 142-143°C (fra toluen).

Eksempel 2.

l-acetyl-4-benzyloxy-6-methyl-i.ndazol

Man omrører en blanding af 149 g (3-acetamino-2,5-dimethyl-phenyl)-benzylether, 50 g natriumacetat, 138 ml eddikesyreanhydrid, 50 ml isoamylnitrit og 3 liter toluen i 15-20 timer ved 80-90°. Efter afkøling frasuger man, inddamper filtratet til tørhed i vakuum, optager resten i ca. 300 ml methanol og krystalliserer produktet i kulden. Udbytte 103 g gullige krystaller med smeltepunkt 91-93°C.

Den som udgangsmateriale i eksempel 2 benyttede (3-acetamino-2,5-di= methyl-phenyl)-benzylether fremstilles ved hjælp af følgende omsæt-. ninger ud fra 2,5-dimethyl-3-nitro-phenol: (2,5-dimethyl-3-nitro-phenyl)-benzylether

En blanding af 433 g 2,5-dimethyl-3-nitro-phenol, 360 g K2C03, 326 ml benzylchlorid og 2 liter DMF omrøres natten over ved 50°C. Man frasuger, inddamper filtratet til tørhed i vakuum, udhælder resten i 4 liter isvand og opnår efter frasugning og tørring i luften 668 g gullige krystaller med smeltepunkt 66-68°C.

(3-amino-2,5-dimethy1-phenyl)-benzylether

Den ovenfor beskrevne nitroforbindelse reduceres med hydrazinhydrat-Raney-nikkel i methanol. Som råprodukt opnår man i godt udbytte en brun olie.

(3-acetamino-2,5-dimethyl-phenyl)-benzylether

Acetylering af det ovenfor beskrevne produkt med acetanhydrid i to= luen: farveløse krystaller med smeltepunkt 169-171°C (fra toluen).

6 U2576 På analog måde opnår man

a) fra (3-acebamino-2,6-dimethyl-phenyl)-benzylether (smeltepunkt 161-162°G) (fremstillet via (2,6-dimethyl-3-nitro-phenyl)-benzyl= ether og (3-amino-2,6-dimethyl-phenyl)-benzylether): l-acetyl-4-benzyloxy-5-methyl-indazol med smeltepunkt 108-109°C

b) ud fta (3-acetamino-2,4-dimethyl-phenyl)-benzylether (smeltepunkt 160-162°C) (fremstillet via (2,4-dimethyl-3-nitro-phenyl)-benzylether (smeltepunkt 65-67°C) og (3-amino-2,4-dimethyl-phenyl)-benzylether):

1-acetyl-4-benzyloxy-7-methyl-indazol med smeltepunkt 90-92°C

c) ud fra (2-methyl-3-acetamino-5-ethyl-phenyl)-benzylether (smeltepunkt 139-140°C) (fremstillet via (2-methyl-3-nitro-5-ethyl-phenyl)-benzylether og (2-methyl-3-amino-5-ethyl-phenyl)-benzylether): l-acetyl-4-benzyloxy-6-ethyl-indazol med smeltepunkt 109,5-110,5°C.

•Eksempel 3.

4-benzyloxy-6-methyl-indazol

Man lader 0,5 g l-acetyl-4-benzyloxy-6-methyl-indazol henstå i 1 time ved stuetemperatur i 10 ml isopropylamin, inddamper til tørhed i vakuum, og omkrystalliserer resten fra methanol-vand under anvendelse af aktivt carbon. Udbytte 0,2 g farveløse krystaller med smeltepunkt 105—l07°C.

På analog måde opnår man:

a) 4-benzyloxy-5-methyl-indazol med smeltepunkt 94-95°C

b) 4-benzyloxy-7-methyl-indazol med smeltepunkt 175-177°C

c) 4-benzyloxy-6-ethyl-indazol.