DK142618B - Fremgangsmåde til fremstilling af 2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidin. - Google Patents

Description

<11) FHEMLÆGGELSESSKRIFT 142618 f^Éw) \Ra/ DANMARK <51) ,nt'C'·3 c 25 B 2°3/o! «(21) Ansøgning nr. 36IO/76 (22) Indleveret den 10. aug. 1976 (24) Løbedag 10. SUg · 197 6

(44) Ansøgningen fremlagt og Q

fremlæggelsesskriftet offentliggjort den I · ueC . 1 you DIREKTORATET FOR .

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> Pnorrtet begæret fra den 11. aug. 1975a £7295/75* J? (71) YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD., 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, "Chuo-ku, Tokyo, JP.

(72) Opfinder: Keijiro Odo, 15, Hlroo 3-chome, Shlhuya-ku, Tokyo, JP: Eiichi Ichikawa, 887, Shimoda-machi, Kohoku-ku, Yokohama-shl, Kanagawa, JP: Ka= zuharu Taraazawa, 1013-2, Oazakaminoda, Shiyaoka-machi, minaxal^ealtamar gun, SaTtama, JP: Kozo Takahashi, 837s Nishicoizumi-cho, Nerima-ku, To= kyo, JP.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hof man-Bang & Bout ard._________ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 2-amlnomethyl-1-ethylpyrrolIdin.

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidin (II) ved reduktion af 1-ethyl-2-nitromethylenpyrrolidin (I), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at reduktionen foretages elektrolyt!sk under neutrale til svagt basiske betingelser med anvendelse af kobber4 *‘i! som katode.

2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidin (II) er en kendt forbindelse, der er nyttig som mellemprodukt ved syntesen af forskellige lægemidler, såsom N-(l-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5- ·' ethylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid (dansk patent nr.

139 846) og 5-(aminosulfonyl)-N-[(l-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl)-' 2-methoxybenzamid fint. frinavn: sulpiride, Merck Index ninth ed.).

2 142618

Der kendes en fremgangsmåde til reduktion af udgangsmaterialet (i) med hydrogen i nærvær af en metallisk hydrogeneringskatalysator eller med en syre og et metal, og i praksis gennemføres fremgangsmåden ved katalytisk reduktion med hydrogen i nærvær af en Raney-nikkelkatalysator (US patentskrift nr.

3 748 341 og GB patentskrift nr. 1 374 818).

Imidlertid er fremgangsmåden ved katalytisk reduktion utilstrækkelig til industriel praksis, da der til fremgangsmåden kræves en stor mængde dyr Raney-nikkelkatalysator, og udbyttet er 65-81,7#.

Det' har nu ifølge opfindelsen vist sig, at den ønskede forbindelse (il) kan opnås ved elektrolytisk reduktion af udgangsmaterialet .. (I) Under neutrale til svagt basiske betingelser med anvendelse af kobber som katode på industrielt fordelagtig måde i meget ren tilstand og i et udbytte på over 90%.

Den elektrolytiske reduktion ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en katodisk reaktion, og kan illustreres ved det følgende reaktionsskema: CH2CH3 + 8εθ + 8H ^ CH2CH3 + 2H2° (X) (II)

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan forbindelsen (II) som nævnt opnås i meget ren tilstand og i udbytter på over 90%, og de ved reaktionen forbrugte materialer er 8e^ og 8H ©, dvs. elektroner og protoner. Derfor er fremgangsmåden ifølge opfindelsen industrielt fordelagtig sammenlignet med den kendte katalytiske reduktion, hvorved der anvendes en stor mængde dyr Raney-nikkelkatalysator. Endvidere er fremgangsmåden ifølge opfindelsen også industrielt fordelagtig derved, at det er unødvendigt at fjerne ureageret reduktionsmiddel, katalysator eller omdannelsesprodukter deraf fra reaktionsblandingen, og at reaktionen ikke kræver vanskelige betingelser, såsom høj temperatur, højt tryk osv.

3 142618

Det er ganske vist kendt, at en 2-aminoethylforbindelse tilhørende de mættede alkylaminer ligesom det ønskede produkt (II) kan fremstilles ved elektrolytisk reduktion af en β-nitro-styren tilhørende α-nitroalkenerne ligesom udgangsmaterialet (I) under sure betingelser med anvendelse af kviksølv eller bly som katode (Kirk-Othmer, "Encyclopedia of Chemical Technology",

Vol. 5, 664 (i960)). Men det har uventet vist sig, at det ønskede resultat ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ikke opnås, når den elektrolytiske reduktion udføres under de ovennævnte sure betingelser, men kun, når den elektrolytiske reduktion udføres under neutrale til svagt basiske betingelser med anvendelse af kobber som katoden.

I det følgende anføres en række resultater opnået ved elektrolytisk reduktion af l-ethyl-2-nitromethylenpyrrolidin (I) under forskellige betingelser.

Forsøgsprocedure i

Forsøget blev udført under anvendelse af et H-type elektrolyseapparat med et sinterglas-diafragma eller et B-type elektrolyseapparat med en porøs uglaseret cylinder i midten som diafragma.

En katode og en katolytopløsning blev anbragt i apparatets katodekammer og en platinskive (30 mm i diameter) som anode og en anolytopløsning blev anbragt i anodekammeret. Efter forelektrolyse i 10 minutter tilsattes udgangsmaterialet (I), l-ethyl-2- 1 nitromethylenpyrrolidin,' til katodekammeret, og der påsattes en kontrolleret strøm på 0,8-1,0 A, indtil der var forbrugt en teoretisk eller svagt overskydende elektricitetsmængde. Derefter blev den dannede mængde af den ønskede forbindelse (II), 2-aminome-thyl-l-ethylpyrrolidin, bestemt ud fra tyndtlagschromatogrammet af reaktionsproduktet. Resultatet er anført i tabel 1.

η 4 142618 λ © . $ §Η g> S © Η Ό s ω β -Ρ s τ) ·η Ρ © ω,α ο -Ρ _ _ _ Ρ _ æ Ο CQ Η +* g «Η - . 03

I bO

© β © Η >» β ω Ο-p (1> ©© β ^ © S ·Η p © ρ< ftft ft Ρ; Ρ; ^ μ η μ ί S S £= = ££= = = = = = = &£·& g 3 §·5 g

HftK fflK eqlEffl H-d-S-iS'ft

Hed ft o > o > o

O CO CQ

-ρ (Μ -P CM -Ρ m S „ _ >,K©x-n©0

S ^ O CO O Η -P <t"-P O

P < --=- = = = = = = ~ ~ ~ S ~ ~ O-iR-PK-PCM

-PwH O H β O EB 3 § cd CQ C CM g w g g .

m b^—n

β H ©^ bQ

•d © „

β H VO VO CO

^© lK 00 in 00 m (D *p-j /—% a ί £ c s ^ ^ ·· ^ ·· * ·* Λ Λ Λ

Ό P bQ H O HOH

b0 ©— β -Ρ JB cd S S

H m tn rH ·· ·· ·· I r~l C— D—

i—I -P

© t>> bo © © ©

3 OH HH H

H |3gH§= = = §= S= = = = = SSS £ £ s

MSB go O

w v μ <H «Η <H

HO <J= = = H- - = - - - - - - CM β η H <tH

I Å H O O O O CM

ffl w β > > CQ !> O

© — w CM'—' O

S ^ Η <J- ch p, ad ffi Dd © _ _ O O W S o O O „ o· -p mo 'χ' m bo v x-vCM O z-'* '—' z-'- z ' z—v '—' z-n O 's O s, m in i-η r! o a 2 Q____g _ _ ω o oo å S k S -3

^ '5 =ϋ,3ΐ£~~~~' l£ ~ ~ W Id « ©lOOdlH

cm X XX 5 * ,¾ * -p <r i © m,Q

S O CM o O LT\ O O O ΜΟ'τ^ΡίΟΟ

1 ^=H^tn= = = = cm = = <t- m <r ^ § g s g P

^ CM <Τ-Ρ CMS

m tU cu cd © g -p a β ss?. -ρ , β Ο -SR S SI ® ( cm cm g cm bo

© ft © ft -PH

© © S © S © °©

-cd H © H © 2-P

o © > ©> P ro -p -P t> ra !> ra h

© ·—- ·—* ^-z '—' 00 -Ρ H

JvJ I © © ,_i c\i ,ο,αωβ,Ω.ΩβΗΗΟΟΛΡβ'ΰββ i i ftft !UOCUPPNS<:H'HC5CQUOO *<(Π ffl

ft bO H CM m-imcDNODPO H CM m -i in OS HHHHHH

El, ra 5 142618

Som det klart fremgår af resultatet i tabellen blev den ønskede forbindelse (II) næppe dannet ved forsøg nr. 1-4, hvor der anvendtes sure elektrolytopløsninger; og i forsøg nr. 5-15, hvor der anvendtes basiske elektrolytopløsninger, blev den ønskede forbindelse (II) kun opnået i forsøg nr, 14 ag 15, hvor der anvendtes kobber som katode.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres således ved elektro-lytisk reduktion af udgangsmaterialet (I) under neutrale til svagt basiske betingelser med anvendelse af kobber Som katode. Da den elektrolytiske reduktion er en katodisk reaktion, udføres den i praksis ved tilsætning af udgangsmaterialet (I) til en neutral til svagt basisk vandig elektrolytopløsnirig i et katodekammer af et elektrolyseapparat og gennemgang af den teoretiske eller en svagt- i overskydende elektricitetsmængde. I dette tllftelde foretrækkes det, at der sættes et organisk opløsningsmiddel til katodekammeret, da udgangsmaterialet (I) er uopløseligt i vand, og udgangsmaterialet (i) kan tilsættes katodekammeret i form af en organisk opløsning. Det organiske opløsningsmiddel, som anvendes til dette formål, skal være et inert organisk opløsningsmiddel, som er blandbart med vand og opløser udgangsmaterialet (!). Som eksempel på et passende opløsningsmiddel kan nævnes en alkohol, såsom methanol og ethanol.

Den elektrolytiske reduktion ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres med fordel ved anvendelse af et elektrolyseapparat opdelt i et katodekammer og et anodekammer af et porøst di-afragma, såsom et porøst uglaseret diafraøaa (porøs uglaseret cylinder osv.), en porøs glasplade (sinterglasdiafragma osv.), en ionbyttermembran, et membranfilter osv.

Katodematerialet til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kobber, og kobberet kan inkludere kobberlegeringer, såsom messing (kobber-zink-legering). Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til katodens form. F.eks. kan der anvendes en plade, et net, en perforeret plade osv. Endvidere kan alle uopløselige elektroder anvendes som anodematerialet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. F.eks. kan anvendes platin, palladium osv., og der er heller ingen særlig begrænsning med hensyn til anodens form.

6 142618

Den vandige elektrolytopløsning, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen,er neutral til svagt basisk (pH-vær di fra omkring 7 til omkring 11). Eksempler på sådanne vandige elektrolyt-opløsninger er en vandig ammoniumsulfatopløsning, en vandig opløsning af ammoniumsulfat og ammoniumhydroxid, en vandig natriumacetatopløsning, en vandig natriumcarbonatopløsning og en vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning. I dette tilfælde foretrækkes det at holde den vandige elektrolytopløsnings egenskab konstant under hele den elektrolytiske reduktion, og hvis der f.eks. anvendes en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning eller en vandig natriumcarbonatopløsning, foretrækkes det derfor at udføre den elektrolytiske reduktion, medens der sendes carbondioxid igennem elektrolytopløsningen.

Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til reaktionstemperaturen, og f.eks. kan den elektrolytiske reduktion udføres ved 0-100°C, men meget høje temperaturer må undgås for at forhindre nedbrydning af udgangsmaterialet (i) og det dannede produkt (II) såvel som forekomsten af uønskede sidereaktioner. Den elektrolytiske reduktion ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur.

& Reaktionstiden afhænger af udgangsmaterialets (i) koncentration, elektrolyttens art og koncentration, strømstyrken osv., men reaktionens slutpunkt er almindeligvis det punkt, hvor udgangsmaterialet (I) er forbrugt. F.eks. kan reaktionens endepunkt findes ved at kontrollere udgangsmaterialets (I) forsvinden ved tyndtlagschromatografi, efterhånden som tiden går.

Elektrolysen udføres ved at sende den teoretiske eller en overskydende elektricitetsmængde igennem elektrolytopløsningen. Desuden foretrækkes det at udføre en såkaldt forelektrolyse inden reaktionen for at forhindre forekomsten af uventede vanskeligheder.

Det dannede produkt (II) kan udvindes i høj renhed ved at rense reaktionsblandingen ved en almindelig kemisk operation, såsom destillation under formindsket tryk.

7 142618

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende udførelseseksempler.

EKSEMPEL 1

Et 200 ml bægerglas, hvori der er indsat en porøs uglaseret cylinder (40 mm diameter x 140 mm længde), blev anvendt som elek- o trolyseapparat, og der anvendtes en kobberplade (40 x 180 mm ) som katode og en platinskive (30 mm diameter) som anode. I anodekammeret (den porøse uglaserede cylinder) indførtes 50 ml af en mættet vandig natriumcarbonatopløsning, og i katodekammeret (bægerglasset) indførtes 70 ml af en 2N vandig natriumcarbonatopløsning og 30 ml methanol. Efter udførelse af forelektrolyse i flere mi-nutter, medens der sendtes carbondioxid igennem katolytopløsningen, indførtes 1,56 g pulver af l-ethyl-2-nitromethylenpyrrolidin i katodekammeret, og der sendtes en strøm på 1. ampere igennem i 2,5 timer under omrøring ved 20-25°C, medens der sendtes carbondioxid igennem katolytopløsningen. Efter at elektrolysen var fuldført, blev katolytopløsningen gjort sur med fortyndet. saltsyre, og methanolet derpå afdestilleret under formindsket tryk. Den dan- ... nede remanens blev gjort stærk basisk med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning, og den resulterende opløsning blev ekstraheret med ether. Den således dannede etherekstrakt blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, etheren afdestilleret, og den dannede remanens underkastet destillation under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 1,22 g olieagtigt 2-aminomethyl-l-ethyl-pyrrolidin i et udbytte på 95$. Produktet kunne destilleres ved et kogepunkt på 58-60°C (16 mm. Hg).

Forbindelsens infrarøde absorptionsspektrum stemte overens med. spektret for 2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidin.

EKSEMPEL 2

Et H-type glasapparat, som var delt midt over i et anodekammer og et katodekammer af et sinterglasdiafragma, anvendtes som elektro-

O

lyseapparat, og der anvendtes en kobberplade (30 x 40 mm ) som katode og en platinskive (30 mm diameter) som anode. I anodekammeret indførtes 40 ml af en mættet vandig ammoniumsulfatopløsning og 10 ml af en vandig 28$ ammoniumhydroxidopløsning, og i katode 8 142618 kammeret indførtes 50 ml af en vandig 30% methanolopløsning mættet med ammoniumsulfat. Efter udførelse af forelektrolyse i flere minutter indførtes 0,78 g pulver af l-ethyl-2-nitromethylenpyrro-lidin i katodekammeret, og der sendtes en strøm på 1 ampere igennem i 2 timer under omrøring ved 20-25°C. Efter fuldførelse af elektrolyse blev der ved behandling af produktet i eksempel 1 opnået 0,59 g olieagtigt 2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidin i et udbytte på 90%.

Forbindelsens infrarøde absorptionsspektrum stemte overens med spektret for 2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidin.

EKSEMPEL 5

Et 200 ml bægerglas, hvori der var indsat en porøs uglaseret cylinder (40 mm diameter x 140 mm længde), anvendtes som elektro- p lyseapparat, og der anvendtes en kobberplade (40 x 180 mm ) som p katode og en palladiumplade (30 x 40 mm ) som anode. I anodekammeret (den porøse uglaserede cylinder) indførtes 50 ml af en mættet vandig natriumcarbonatopløsning, og i katodekammeret (bægerglasset) indførtes 70 ml af en 2N vandig natriumcarbonatopløsning og 30 ml methanol. Efter udførelse af forelektrolyse i flere minutter, medens der sendtes carbondioxid igennem katolyt-opløsningen, indførtes 1,56 g pulver af l-ethyl-2-nitromethylen-pyrrolidin i katodekammeret, og der sendtes en strøm på 1 ampere igennem i 2,5 timer under omrøring ved 20-23°C, medens der sendtes carbondioxid igennem katolytopløsningen. Efter fuldførelse af elektrolysen blev der ved behandling af produktet som i eksempel 1 opnået 1,22 g olieagtigt 2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidin i et udbytte på 99%·

Forbindelsens infrarøde absorptionsspektrum stemte overens med spektret for 2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidin.

EKSEMPEL 4

Et 200 ml bægerglas, hvori der var indsat en porøs uglaseret cylinder (40 mm diameter x 140 mm længde), anvendtes som elektro- p lyseapparat, og der anvendtes en kobberplade (40 x 180 mm ) . som katode og en "Hastelloy"-plade (modstandsdygtig nikkellegering, 30 x 40 mm2) som anode. I anode 9 142618 kammeret (den porøse uglaserede cylinder) indførtes 50 ml af en mættet vandig natriumcarbonatopløsning, og i katodekammeret (bægerglasset) indførtes 70 ml af en 2N vandig natriumcarbonat-opløsning og 30 ml methanol. Efter udførelse af forelektrolyse i flere minutter, medens der sendtes carbondioxid igennem katolyt-opløsningen, indførtes 1,56 g pulver af l-ethyl-2-nitromethylén-pyrrolidin i katodekammeret, og der sendtes en strøm på 1 ampere igennem i 2,5 timer under omrøring ved 20-23°C, medens der sendtes carbondioxid igennem katolytopløsningem. Efter at elektrolysen var fuldført, blev katolytopløsningen gjort sur med fortyndet svovlsyre, og methanolet afdestilleret under formindsket tryk. Den dannede remanens blev gjort stærkt basisk med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning, og den resulterende opløsning blev ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev tørret over vandfrit kaliumcarbonat, etheren afdestilleret, og den dannede remanens underkastet destillation under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 1,22 g olieagtigt 2-aminomethyl-l-ethyl-pyrrolidin i et udbytte på 95$. Produktet kunne destilleres ved et kogepunkt på 58-60°C (16 mm Hg).

Forbindelsens infrarøde absorptionsspektrum stemte overens med spektret for 2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidin.

EKSEMPEL 5

Et H-type glasapparat, som var delt på midten i et anodekammer og et katodekammer af et sinterglasdiafragma, anvendtes som elek- p trolyseapparat, og der anvendtes en kobberplade (30 x 40 mm ) som p katode og en blyplade (30 x 40 mm ) som anode. I anodekammeret indførtes 40 ml af en mættet vandig ammoniumsulfatopløsning og 10 ml af en vandig 28$ ammoniumhydroxidoplø sning, og i katodekammeret indførtes 50 ml af en vandig 30$ methanolopløsning mættet med ammoniumsulfat. Efter udførelse af forelektrolyse i flere minutter indførtes 0,78 g pulver af l-ethyl-2-nitromethylenpyrro-lidin i katodekammeret, og der sendtes en strøm på 1 ampere igennem i 2 timer under omrøring ved 20-23°C, Efter fuldførelse af elektrolysen blev der ved behandling af produktet som i eksempel 1 opnået 0,59 g olieagtigt 2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidin i et udbytte på 90$.