JPS60100536A - ２−（ｐ−イソブチルフエニル）プロピオン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明［ｐ−イソブチルアセトフェノンを出発物ηとす
る２−（１’−イソブチルフェニル）プロピオン酸の改
良された製造方法に関するものである。

下記式で表わせる２−（Ｐ−インブチルフェニル）プロ
ピオン酸は抗炎症、鎮痛、解熱特性を有し、有用な医薬
品として用いられることは既に知られている。

ＣＩ−１３ −１ 従来かかる化合物は出発原料としてイソブチルベンゼン
、Ｐ−インブチルアセトフェノン、Ｐ−インブチルハロ
ベンゼン、Ｐ−イソブチルフエニた。

代表的出発原料であるＰ−イソブチルアセトフェノンを
用いる部会、よく知られた合成法とし２ては（１）チア
ゾリン誘導体と脱水縮合させ、生成する５−（１−（Ｐ
−インブチルフェニル）エチリデン〕チアゾリン誘導体
を加水分１眸、次に脱イイｔ、酸化的脱炭酸を経由して
合成する方法（特公昭５４−２２３３８）。（２）ホル
ムアルデヒドメルカプタール−８−オキシドのリチオ塩
を添加し、生成したリチオ化合物のアセチル化、脱酢酸
、加水分解による方法（特公昭５３−５０１３７）。（
３）第二級アミンを反応させ生成したエナミンをトリク
ロロ酢酸と反応させた後、水素還元、加熱１加水分解に
よる方法（特公昭５２−１１１．５３５）っ　（４）シ
アン酢酸エステルを反応させ生成する２−シアノ−３−
メチル−３−（Ｐ−イソブチルフェニル）アクリル素化
、グリニヤール反応を経た後、アルデヒドをオキシムと
し脱アンモニアを経由する方法（特公昭５２−１３１５
５３）。（６）ダルツエン縮合反応後、加水分ｉｇイ、
加熱脱炭酸を行ない、生成するアルデヒドの酸化ないし
は・・ロホルム反応を行なう方法（特公昭４９−Ｉ’１
ｌ（０７ＩＯ，５＋−６５７３０）。（７）ジアルキル
メチルスルホニウム塩を塩基のもとに反応させ、生成す
る２−（１’−イソブチルフェニル）−２−メチルオキ
シランを酸処理した後、酸化を行なう方法（特公昭５３
−１８５３５）。（８）ジメチルスルホニウムメチリド
を塩基存在下に反応させ、生成する２−（Ｐ−インブチ
ルフェニル）−１゜２−エポキシプロパン全転位、酸化
する方法（特公昭５１−１０００４０）。（９）アニリ
ンと／アン化カリを反応させ生成する２−（Ｐ−インブ
チルフェニル）−２−アニリノプロピオニトリルを酸化
。

戸ｇｚｋ分解、還元する方法（％公昭５２−１３９０３
７゜！・ ン酸となし、これに水素を作用させて加水素分解を行な
う方法（特公昭５ｌ−９５０３５）。（１１）／アン化
カリウムと炭酸アンモンを作用させヒダントイン誘導体
とした後、加水分解、還元的脱アミ／化を行なう方法（
特公昭５　］　−６５７３１）。（１２）クロロホルム
を相聞移動触媒条件下ＶＣ反応させ、生成する２−（Ｐ
−イソブチルフェニル）アクリル酸を接触還元する方法
（特公昭５２−１１　］５３４　。

５３−９０２３７）。（１３）　（１２）と同様な条件
下に２−（ｐ−インブチルフェニル）−２−ヒドロキシ
プロピオン酸ヲ生成させ、これを水素化分解する方法（
特公昭５３−３７Ｉ７４４）。などが知られている。

しかしながらこれらの従来法で、方法（１）〜（６）は
反応工程が４〜６段と長く、これらを含めるき出発原料
からの総収率は低く、またグリニヤール試薬を特徴とす
る特殊な試薬を用いたり、反応時扱い上危険性のある薬
品を必要とする欠点を有する。方法（９）〜（Ｉ［）は
青酸ソーダもしくは青酸カリと塩酸を用いるたり）反応
中に有毒な青酸ガスの副性を伴い危険である。方法（］
　］２　、　（１３）は反応工程数も２段と短く最も有
用性のある方法であるが中間体合成における反応条件な
らびに収率の点で難点がある。

本発明者らは−Ｊ二連の各棟問題点全排除し操作の簡便
性、工程の簡略化、好収率をもって工業的に実施の容易
な方法で２−（Ｐ−インブチルフェニル）プロピオンｈ
りを製造するべく鋭λ１（０１究した結果、本発明を確
立した。

すなわち、本発明の方法は次の反応式で総括的に表わす
ことができる。

（Ｉ） （１１） １ 化合物（Ｉ）のＰ−インブチルアセトフェノンを炭酸ガ
ス気流下または加圧下に軍・＋１イ還元し、得られる生
成物を版処理した後、化合物（１１）の２−（Ｐ−イン
ブチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン１鋏を生
成させ、次いでこれを水素化分解しテ化合物（ＩＩＩ）
の２−（Ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン饋を製造
する方法に関するものである。

また、本発明の一部は上述工業的製法として欠点をイイ
する既知製造方法（：Ｄ　、　（］　０）に記載されイ
ンブチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸の合
成方法を提供するものである。

本発明の実施にあたっては、まず出発物質であるＰ−イ
ソブチルアセトフェノンを電解還元しこれを炭酸ガスと
反応させる。この反応は非プロトン性溶媒に支持電解質
を溶解した溶液を正負電極をそなえた隔膜付電解反応槽
に等分し、さらに反応槽のカソード側にＰ−インブチル
アセトフェノンを溶解した後、こｇを炭酸ガスで飽和さ
せ、室温下に攪拌しながら炭酸ガス気流Ｆｔだ（７ｉ加
１Ｆ：、下に規定量の通電を行なう。

支持電解質としてはアルカリ金属ないしは炭［上ラムの
ヨウド塩が好ましい。この時支持塩の使用量は槽′電圧
ならびに反応中間体の泳動能を低めるため高濃度が好ま
しい。望ましくは化合・１ｍ（１）に対して５〜１０倍
モルの量が好適である。

電極材料としては導′厄性物質であれはその紳知を問わ
ないが、カソード側屯悼としては水銀ないしは炭素電極
を用いることができる。なかても水銀電極が反応収率を
向上させる点から好ノｉｉ、’ｉｌに用いられる。

電解方法としては定電位法、定電流法が共に用いられる
が、反応時間を短縮できる点から定電流法が好適である
。

最適電流密歴は用いる１１．極、溶媒のｉ類によって影
響をうけるが、通常電解反応は４００ｍＡ／ＣｒｒＬ２
〜５００ｍＡ／（Ｘｎ２の範囲の電流密度で実施される
。

水銀電極を用いジメチルホルムアミド溶媒中での反応温
度は−ｉｏ”ｃ〜室温で行なわオするが好ましくは０３
〜１０℃である。

本発明で原料として用いられるＰ−イソブチルアセトフ
ェノンはイソブチルベンゼンのフリーデルクラフッのア
セチル化によって容易に合成することができ、工業的に
人手容易な薬品であり、また炭酸ガスは未利用資源であ
り安価なものである。

かくしてこの反応により、２−（Ｐ−インブチルフェニ
ル）−２−ヒドロキシプロピオン酸カ曾成される。

次に、この２−（Ｐ−インブチルフェニル）−２−ヒド
ロキシプロピオン酸は触媒の存在下ＶＣ常圧水素気流中
あるいは水素加圧−１−′に薇元され２−（Ｐ−インブ
チルフェニル）プロピオ／１股を生成する。

この反応は無溶媒下でも実施’＋」Ｊ能であるが、萌以
上述べたとおり、本発明の方法を採用することにより従
来知られている２　（１）−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸の製造方法に比較し反応操作が極めて容易であ
り、工程数が少なく、安価な原料を用い穏やかな反応条
件下に高ｊ区率で製造でき、工業的に有利な製造方法で
ある。

以下に実施例を載げ、本発明をさらＶこ詳細に説明する
。

実施例１゜ ２−ＣＰ−イソブチルフェニル）−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸の製造。

ヨウ化テトラブチルアンモニウム１８．４ｇをジメチル
ホルムアミド１００ｍ１に溶解した溶液をガラスフィル
ター隔膜を有する内容積２００　ｍｌの内径３．３儂の
ガラス製１．−１型電解反ＬｒＸＪａの白金板（２ｃｍ
　ｘ　２ｃｍ）を付したアノード室と水銀５　ｍｌを満
たしたカソード室を攪拌しながら炭酸ガス気流下、４６
３Ｉｎ　Ａ　／（′：ＩｒＬ２の定電流で９６５クーロ
ンの通電を行なって反応させた。反応俊、カソード室側
溶液の溶媒を１００℃で減圧留去し、得られた白色固体
を水３０ｍ１に溶かした後、酸性にすると油状物が析出
するので、これをエーテルで抽出、水洗の後、硫酸性マ
グネシウムで乾燥し７、エーテルを留去すると２−（４
’−イソブチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン
酸が０．９４．！９が得られた。収率８５係。ｎ−ヘキ
サンから再結晶すると融点ｆ１０〜１１１℃の白色結晶
が得られる。

元素分析（Ｃ１０１−１１８０３’として）実測値：Ｃ
７０，３７、ＩＩ　８１４ 理論値：Ｃ７０，２４・　ｌ−１８，１６Ｉ　Ｒ値（Ｋ
Ｂｒ） ３４４５ｃｍ　’　（ＯＨ）　、　１．７４５ｃｍ　’
（Ｃ０ＯＮ）Ｎへｉ　ｉｔ値（δ／ｐｐｍ） ７．４７　（ｄ、２１−１．Ｊ＝８Ｈｚ）　、　７．１
３　（ｄ、２１１．Ｊ＝８Ｈｚ）　、　６．７〜５．８
　ＣｂＢ　、２Ｎ）　、２．４６　（ｄ、２１１゜Ｊ’
＝７．５Ｈｚ）　、　１．８　（Ｓ　、　３Ｈ）　、　
２．２〜１．５　（ｍ　、　Ｉ　ＩＩ）　。

０．９　（ｄ　、　６Ｈ、Ｊ＝６１−Ｉ；）実施例２゜ 実施例１と同様にして溶媒をアセトニトリルｅこ変え２
０〜２５℃の反応温度で′屯流密ＩＡ［４６９ｌ１ｌＡ
　／ｃＩｎ２、定電流で９６５クーロンの通電を行なっ
た場合、２−（Ｌ’−インブチルフェニル）−２−ヒド
ロキシプロピオン酸が０．７６！９得られた。収率６８
係。

実施例３゜ ２−　（Ｐ−１ソフ゛チルフエニル）プロピオン師の製
造。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｐ−イソブチルアセトフェノンを電解還元製造方
   法。