DK142680B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzyl-glycolsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzyl-glycolsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK142680B
DK142680B DK654474AA DK654474A DK142680B DK 142680 B DK142680 B DK 142680B DK 654474A A DK654474A A DK 654474AA DK 654474 A DK654474 A DK 654474A DK 142680 B DK142680 B DK 142680B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
dibenzyl
glycolic acid
compounds
filtered
Prior art date
Application number
DK654474AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK142680C (da
DK654474A (da
Inventor
G Satzinger
M Herrmann
W D Vigelius
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK654474A publication Critical patent/DK654474A/da
Publication of DK142680B publication Critical patent/DK142680B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK142680C publication Critical patent/DK142680C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 142680 wii/ DANMARK (51) int.ci.3 c 07 d 211/u UMIVIVIMniN C 07 D 295/08 §(21) Ansøgning nr. 6544/74 (22) Indleveret den 16. deC. 1974 (24) Løbedag 16. deC. 1974 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 15- deC . 19°0
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <3°) Prioritet begæret fra den
17. dec. 197?, 2262708, DE
(71) WARNER-LAMBERT COMPANY, 201 Tabor Road, Morris Plalne, New Jersey 177950, US.
^ Opfinder: Gerhard Satzinger, Ira Mattenbuehl 1, Denzlingen, DE: Man= fred Herrmann, WolTweg 25, St. Peter, DE: Wolf Dieter Vigellus, Ber= liner Str. 13-4, Denzlingen, DE. “ (74) Fuldmægtig under sagens behandling;
Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.________ (54) Analogif remgangs måde til fremstilling af dlbenzyl-glycolsyrederivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte dibenzyl-glycolsyrederivater med den almene formel o
0-CH0 C-O— CH_CH0-N
XC n / (I) ^ -s
{J}~CH2 °-?-R
2 142680 * » hvor R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, og gruppen -t^ j +* * betyder piperidino eller 2,2,6,6-tetramethylpiperidino, eller kvaternære lavere alkylammoniumsalte deraf eller syreadditions-salte med uorganiske eller organiske syrer.
Fra Bull. Soc. Pharm. Lille, 1, 31-41 (1968) kendes dibenzyl-glycolsyrederivater, som ikke er esterificeret ved hydroxylgruppen, og som udviser spasmolytisk virkning, jf.
Chem. Abs., 69, 10, 6476 z. Det er endvidere kendt, at dibenzyl-glycolsyrederivater udover denne spasmolytiske virkning udviser hypotensiv virkning, jf. Bull. Soc. Pharm. Lille, 2, 79-85 (1968), Chem. Abs. 70, 66567 s; men også disse forbindelser har en uesterificeret OH-gruppe.
Det har nu overraskende vist sig, at de her omhandlede forbindelser med den almene formel (I) udviser en ekstraordinær antihypertensiv og antisekretorisk virkningsprofil. I modsætning til den hypotensive virkning ved mange af de kendte forbindelser, dvs. en blodtrykssænkning hos normotoniserede dyr ved parenteral indgift, er de her omhandlede forbindelser i det væsentlige kun virksomme i tilfælde af højt blodtryk. Blodtrykket kan ikke blot ved oral indgift, men tillige ved parenteral indgift reduceres hurtigt og vedvarende til det ønskede normale niveau uden fare for hypotonia. Nogle af de her omhandlede forbindelser med formlen (I) udviser tillige en interessant antisekretorisk virkning, således at de er særligt velegnede til behandling af mavesygdomme, der involverer hyperaciditet.
Særligt interessante forbindelser blandt de her omhandlede forbindelser med den almene formel (I) er acetyl-dibenzyl-glycol-syre-fi-piperidinoethylester-hydrochlorid (forbindelse A) og acetyl-dibenzylglycolsyre-β-(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)-ethylester (forbindelse B), jf. den biologiske afprøvning nedenfor.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at dibenzylglycolsyrer med.formlen
/COOH
^)-ch2/ ^oh ^ 3 142680 eller et reaktionsdygtigt derivat deraf i vilkårlig rækkefølge omsættes med a) en alkansyre med den almene formel HOOC-R (III) i hvilken R har den ovenfor angivne betydning, eller med et reaktionsdygtigt derivat deraf, og med b) en forbindelse med den almene formel /- ' % / \ HO-CH2CH2-N ' (IV) ^ , '' N v ' \ —. _ hvor gruppen -N .har den ovenfor angivne betydning, eller med \ * \ i \ v» _ et reaktionsdygtigt derivat deraf, hvorefter om ønsket det fremkomne produkt omsættes med et egnet kvaternæriserings-middel til dannelse af en kvaternært lavere alkylammoniumforbin-delse eller det fremkomne produkt omsættes med en organisk eller uorganisk syre til dannelse af et syreadditionssalt.
Dibenzylglycolsyre med strukturformlen (II) er kendt under trivialnavnet oxatolylsyre, jf. Beilstein, 10, H 350. En fremgangsmåde til fremstilling af oxatolylsyre er beskrevet i Chem. Berichte, 13, side 2220 samt i Helv. Chim. Acta, 28, 744-746/-1945.
Da der ved omsætningen af dibenzylglycolsyre med forbindelser med formlen (ill) og (IV) forekommer esterifieerings-reaktioner, skal der ved reaktive derivater forstås sådanne forbindelser, der er kendt for at være gunstige ved fremstillingen af estere.
Ved sådanne esterificeringsreaktioner kan der f.eks. anvendes reaktionsdygtige syrederivater såsom syrehalogenider, især syrechlorider, syre-anhydrider og syreimidazolider. Som reaktionsdygtige derivater af alkoholforbindelserne med den almene formel (IV) anvendes fortrinsvis alkylhalogenider, især ehlorideme og bromiderne, samt reaktionsdygtige estere såsom tosylater eller brosylafcer.
Som reaktionsdygtigt derivat er det imidlertid også muligt først at fremstille et alkalimetalsalt, et jordalkalimetalsalt, et sølv- eller kviksølvsalt af dibenzylglycolsyre med formlen (II) og derefter at omsætte dette salt med en forbindelse med den almene formel 4 142680 X-CH2CH2-N ' (V) hvor -N J har den ovenfor angivne betydning, og X betyder et halogenatom eller en reaktionsdygtig estergruppe, hvilken forbindelse (V) er et reaktionsdygtigt derivat af alkoholen (IV), efterfulgt af omsætning med et syrehalogenid af alkansyren med den almene formel (III).
Det er endvidere muligt først at omsætte dibenzylglycol-syre med strukturformlen (II) med et anhydrid eller halogenid af alkansyren med den almene formel (III) og derefter at omdanne carboxylgruppen i dibenzylglycolsyre med formlen (II) til en aktiv syrehalogenidgruppe, der kan reagere direkte med den fri hydroxylgruppe i forbindelserne med formlen (IV).
Principielt er det hensigtsmæssigt først at esterificere hydroxylgruppen i dibenzylglycolsyre med formlen (II), da carboxylgruppen under esterificeringsbetingelserne let fraspaltes som en fri tertiær hydroxylgruppe, der kan medføre uønskede bireaktioner.
Ved omsætningen af syrehalogenider med alkoholer foretrækkes det med henblik på fjernelse af det fraspaltede hydrogen-halogenid at tilsætte en tertiær amin, f.eks. pyridin eller tri-ethylamin. Esterificeringsreaktionen kan også fremskyndes ved azeotrop fjernelse af vand under anvendelse af en medrivningsblanding, f.eks. benzen/alkohol.
Alkalimetalsaltene af dibenzylglycolsyre med formlen (II) foretrækkes til omsætningen med alkylhalogeniderne og fremstilles mest enkelt ved at blande en alkoholisk opløsning af dibenzylglycolsyre med en ækvimolær mængde alkalimetalalkoholat, især et na-triumalkoholat. I dette tilfælde er det også muligt at arbejde i en opløsningsmiddelblanding med benzen. Det dannede salt kan uden isolering straks anvendes til videre omsætning, hvorved f.eks. der langsomt tilsættes en forbindelse med den almene formel (V).
De dannede uorganiske salte kan efter afdampning af opløsningsmidlet fældes ved tilsætning af ether og fjernes.
Alkansyrene med formlen (III) kan omdannes på konventionel måde til syrehalogenider. Til dette formål omsættes de med syrehalogenider af phosphor eller svovl, f.eks. med phosphortrichlorid, thionylchlorid eller sulfurylchlorid. Tilsvarende gælder også for dibenzylglycolsyre efter esterificering af den fri hydroxylgruppe.
5 142680
Omsætningen af dibenzylglycolsyre med forbindelser med den almene formel (V) kan enten gennemføres direkte, eller der kan først gennemføres en omsætning jned et bromalkylchlorid, hvorved bromatomet først reagerer. Det fremkomne mellemprodukt kan derpå omdannes til det ønskede slutprodukt ved omsætning med en amin med den almene formel
/" N
H-N ' (VI) * * — * hvor -N j har den ovenfor angivne betydning.
De kvaternære ammoniumsalte af forbindelserne med den almene formel (I) kan fremstilles på gængs måde ved at omsætte den fri base med et alkylhalogenid. Ved kvaternæriseringen kan der som opløsningsmiddel f.eks. anvendes ethanol eller nitromethan.
Saltene af de fri aminer med den almene formel (i) kan fremstilles ved omsætning med ækvivalente mængder uorganiske eller organiske syrer i opløsning. Således ledes f.eks. den vandfri syrekomponent, såsom hydrogenohlorid, til en egnet opløsning af basen. Som opløsningsmiddel kan f.eks. anvendes ethylacetat, ether eller methanol.
Som farmakologisk acceptable salte kan f.eks. nævnes saltene af følgende syrer: saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, benzen-sulfonsyre, naphthalen-l,5-disulfonsyre, eddikesyre, oxalsyre, salicylsyre, ravsyre, æblesyre og citronsyre.
Forbindelserne med den almene formel (i) samt de farmakologisk forenelige kvaternære lavere alkylammoniumsalte og syreadditionssaltene med uorganiske og organiske syrer kan indgives enteralt eller pa-renteralt i blanding med et flydende eller fast farmaceutisk fortyndingsmiddel eller bærestof. Som injektionsmedium anvendes fortrinsvis vand, der indeholder konventionelle additiver til injektionsopløsninger f.eks. stabiliseringsmidler, opløseliggørende midler og puffere. Additiver af denne type indbefatter f.eks. ethanol, kompleksdannende midler, f.eks. ethylendiamin-tetraeddikesyre og ugiftige salte deraf, tartrat- og citrat-puffere samt højmolekylære polymere, f.eks. flydende polyethylenoxid, til regulering af viskositeten. Som eksempler på faste bærestoffer kan f.eks. nævnes stivelse, lactose, mannitol, methyl-cellulose, talkum, højdispers kiselsyre, højmolekylære fedtsyrer såsom fedtsyre, gelatine, agar-agar, calciumphosphat, magnesiumstearat, animalske og vegetabilske fedtstoffer og faste højmolekylære polymere såsom polyethylenglycoler. Orale indgiftsformer kan eventuelt også indeholde smagsstoffer og/eller sødemidler.
6 142680
Dosis af de her omhandlede forbindelser afhænger af sygdommens sværhedsgrad og natur. I tilfælde af hypertonia foretrækkes oral indgift. Den individuelle dosis bør i dette tilfælde være ea. 20-500 mg, og den subeutane eller intravenøse individuelle dosis bør være ea.
2-50 mg.
I tilfælde af mavesygdomme er den individuelle orale dosis til opnåelse af antisekretorisk virkning mellem 20 og 500 mg. Paren-terale indgiftsformer er mindre velegnede ved denne indikation.
Biologisk afprøvning
De her omhandlede forbindelsers farmakologiske virkninger illustreres nærmere i det følgende.
Den anti-hypertensive virkning af aeetyl-dibenzylglycolsyre--β-piperidinoethylester-hydroehlorid (forbindelse A) påvises på rotter i vågen tilstand på følgende måde:
Der foretages underbinding af den højre nyre på 42 han wistar rotter med en vægt på 100 g ved fremgangsmåden ifølge Grollmann,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57, 102-104 (1944) til frembringelse af et kronisk højt tryk. 10 dage senere eksstirperes den venstre nyre.
Målingen af arterieblodtrykket foretages på ikke-narkotise-rede rotter under anvendelse af fremgangsmåden ifølge Priebel og Vreden, Arch. Exp. Path. u. Pharmakol., 2^2, 419-422 (1958), idet blodtrykket måles på forsøgsdyrenes hale. Den således fremkomne pulskurve registreres ved hjælp af mikrofoner og aflæses på en oscillo-graf, hvorimod blodtryksværdierne aflæses på et kviksølvmanometer.
Blodtrykket måles to gange om ugen på mandage og torsdage, og gennemsnitsværdierne x beregnes med standardafvigelser for hver enkelt gruppe, hvorefter resultaterne afbildes i et diagram.
Såfremt dyrenes arterieblodtryk i løbet af 4 til 6 uger efter eksstirpereringen af nyren har nået eller overskredet værdien l6o mm Hg, betragtes disse dyr som værende hypertensive. Forsøgsdyr, hvis blodtryk ikke forøges på tilsvarende måde anvendes ikke ved afprøvningen.
Fra dette tidspunkt foretages indgiften af forsøgsforbindelserne og kontrolopløsningerne 1 gang daglig intragastrisk med en mave-sonde.
Der indgives følgende opløsninger: 1. Til kontroldyrene: 1 ml 0,9^'s natriumchloridopløsning intragastrisk pr. 100 g legemsvægt.
7 142880 2. Til forsøgsdyrene: 100 mg/kg forbindelse A intragastrisk i 0,9#'s natriumehlo-ridopløsning.
Koncentrationen af forbindelse A vælges således, at alle de indgivne doser i hvert enkelt tilfælde kan rummes i en 1 ml fysiologisk natriumchloridopløsning.
På de dage, hvor dyrenes blodtryk måles, foretages indgiften af forsøgsforbindelsen eller kontrolopløsningerne J>0 minutter inden blodtryksmålingen på de enkelte dyr.
Der opnås følgende resultater:
Forbindelse A udviser selv ved en intragastrisk dosis på 75 mg/kg en reproducerbar anti-hypertensiv virkning. Arterieblodtrykket formindskes i gennemsnit med 20-30 mm Hg allerede 3 dage efter behandlingens påbegyndelse. I løbet af 2 uger opnås en formindskelse på op til 60 mm Hg, der efter at indgiften afbrydes ikke begynder at forøges igen før efter to uger. Ved en LD^Q-værdi på 821 mg/kg ved intragastrisk indgift af denne forbindelse opnås en god terapeutisk kvotient på 10,75· De fleste forbindelser, som anvendes terapeutisk til behandling af højt blodtryk, f.eks. rauwolfia alkaloiderne, indgives sammen med stoffer roed diuretisk virkning, da de enkelte stoffer alene ikke kan reducere blodtrykket hos renalhyper-tensive rotter. I modsætning hertil udviser forbindelse A en overraskende og langvarig anti-hypertensiv virkning.
Acetyl-dibenzyl-glycolsyre^-(2,2,6,6-tetramethylpiperidino) --ethylester (forbindelse B) udviser antisekretorisk virkning, som demonstreres på følgende måde:
Ved forsøg på rotter under anvendelse af Shay's metode opnås en dosisafhængig hæmning af mavesekretionen efter intragastrisk indgift af 15 mg/kg (17$), og der opnås næsten fuldstændig {96%) sekretionshæmning efter indgift af 250 mg/kg. Forskydningen af pH-værdien (pH 1,5-pH 7) forløber næsten parallelt i det angivne dosisområde.
Hos Pavlov-hunde bevirker intragastrisk af 50 mg/kg hæmning af spontansekretionen i mindst 1 time på 30-50# af udgangsværdien ved en samtidig pH-stigning på maksimalt 100$. Der konstateres ingen bivirkninger.
Ved toksicitetsafprøvningen på mus konstateres først lette bivirkninger på forsøgsdyrene efter intragastrisk indgift af ΐβΟΟ mg af forbindelse B/kg. Toksiciteten er derfor meget lav.
8 142680
Kemisk syntese
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
Aoetyl-dibenzyl-glycolsyre-ft-piperidinoethylester-hydrochlorid 120,5 g (0,47 mol) dibenzylglyeolsyre og 50,5 g (0,5 mol) tri-efchylamin opløses i 2 liter krystalliseret benzen, der tilsættes dråbevis 59,7 g (0,5 mol), dvs. 56,1 mol, acetylchlorid i 100 ml krystalliseret benzen under omrøring og kogning i løbet af 1 time, hvorefter reaktionsblandingen koges i 16 timer. Efter afkøling frafiltre-res det udfældede triethylamin-hydrochlorid, filtratet inddampes, og den fremkomne sirupsagtige remanens krystalliseres ved kraftig omrøring i 600 ml af en blanding af diethylether og benzin (1:5). Produktet sugefiltreres, vaskes med 250 ml petroleumsether og tørres. Der fås 99 g (70,6$ af det teoretiske) acetyl-dibenzyl-glycolsyre, smp. 102-105°C.
Den således fremstillede acetyl-dibenzyl-glycolsyre opløses i 200 ml ethanol, og blandingen sættes til en opløsning af 7,6 g (0,55 gramatomer) natrium i 200 ml ethanol, hvorpå der under omrøring ved stuetemperatur dråbevis tilblandes en 50$’s benzenopløsning af 97,4 g (0,55 mol) Ν-β-ehlorethylpiperidin, hvorefter reaktionsblandingen koges i 4 timer. Efter afkøling frafiltreres det udfældede natrium-chlorid, filtratet inddampes, og remanensen opløses i 500 ml ether, der filtreres og blandes med 250 ml hydrogenchloridmættet ethylaee-tat til fuldstændig·fældning af saltet. Hydroehloridet frafiltreres under sugning og krystalliseres af 5 liter ethylacetat. Der fås således 100 g (68$ af det teoretiske) aeetyl-dibenzyl-glyeolsyre-Ø-pipe-ridinoethylester-hydroehlorid med smp. 174°C.
Den som udgangsmateriale anvendte dibenzyl-glycolsyre fremstilles på følgende måde: 75 g (5,2 gramatomer) magnesium omsættes ved en Grignard-reaktion med 580 g (5 mol) benzylehlorid i 600 ml tør ether, hvorefter der koges i 50 minutter. Under ydre afkøling med isvand tilsættes dråbevis og under omrøring en opløsning af 146 g (1 mol) diethyloxalat i 1,5 liter tør ether, hvorefter reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i l6 timer. Under ydre afkøling med is tilsættes forsigtigt 1 liter 4 N saltsyre. Den udskilte vandige fase ekstraheres med 9 142680 1 liter ether, og de kombinerede etherfaser udrystes flere gange med i alt 1 liter mættet kaliumhydrogenearbonatopløsning, tørres og inddampes. Remanensen koges i 2 timer i 2,5 liter 10#'s methanolisk kaliumhydroxid opløsning, hvorefter der inddampes. Remanensen opløses i 3 liter vand, ekstraheres to gange med 500 ml ether, hvorefter der gøres stærkt sur med koneentreret saltsyre. Den udfældede dibenzyl--glycolsyre frafiltreres under sugning, vaskes med 300 ml benzen, og remanensen koges i 2,5 liter benzen under anvendelse af en vandudskiller, indtil der ikke længere går vand over. Det ved afkøling udkrystalliserede produkt frafiltreres under sugning og tørring. Der fås 120,5' g (47% af det teoretiske) dibenzyl-glycolsyre med smp. 156°C.
Den som udgangsmateriale anvendte Ν-β-chlorethyl-piperidin fremstilles på følgende måde: 92.1 g (0,5*mol) Ν-β-ehlorethyl-piperidin-hydrochlorid opløses i 100 ml vand, der gøres alkalisk med 10 N vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres tre gange med i alt 500 ml ether. Etherfasen tørres, inddampes i vakuum ved 25°C, og remanensen fraktioneres. Der fås 59 g (80# af det teoretiske) Ν-β-chlorethyl-piperidin med kp. 70°C/12 mm Hg. Destillatet skal straks fortyndes med en lige så stor vægt- o mængde benzen og opbevares ved -15 C.
Eksempel 2
Acetyl-dibenzyl-glycolsyre-β- (2,2.6,6-tetramethylplperidino) -ethylester 3.1 g (0,134 gramatomer) natrium opløses i 150 ml ethanol.
Til denne opløsning sættes 40 g (0,134 mol) acetyl-dibenzyl-glyeolsyre i 150 ml ethanol, hvorefter reaktionsblandingen opvarmes til kogning. Derpå tilsættes dråbevis 27,5 g (0,134 mol) l-3-chlorethyl-2,2,6,6-te-tramethyl-piperidin i 27,5 g benzen, og reaktionsblandingen koges i l6 timer. Efter afkøling frafiltreres det udfældede natriumchlorid, hvorefter filtratet inddampes. Remanensen opløses i 1 liter ether, filtreres, inddampes, og den olieagtige remanens udkrystalliseres i 100 ml benzin, frafiltreres og omkrystalliseres af 100 ml benzin.
Der fås 34 g (54,5# af det teoretiske) acetyl-dibenzyl-glycolsyre-β--(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-ethylester med smp. 82,1°C.
Den som udgangsmateriale anvendte l-^-chlorethyl)-2,2,6,6-te-tramethyl-piperidin fremstilles på følgende måde: 56 g (0,4 mol) 2,2,6,6-tetramethyl-piperidin, 20 g (0,46 mol) ethylenoxid og 1 ml koncentreret saltsyre opløses i 100 ml methanol under isafkøling, hvorefter blandingen opvarmes i en glasautoklav i 10 142680 4 timer ved 100°C. Efter afkøling af reaktionsblandingen inddampes den. Der fås 60 g 1-(β-hydroxyethyl)-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin med smp. 96-97°C.
Den således fremstillede forbindelse opløses i 150 ml benzen og under afkøling med is tilsættes dråbevis en blanding af 75 ml thio-nylehlorid og 150 ml benzen. Derpå koges reaktionsblandingen i 5 timer, og efter afkøling frafiltreres hydroehloridet under sugning. Der fås således 60 g 1-(β-ehlorethyl)-2,2,6,6-tetramethy1-piperidin-hydroehlo-rid (smp. 210-212 C), der på gængs måde under anvendelse af en vandig natriumhydroxidopløsning omdannes til den fri base med kp. 111°C, jf. R.B. Moffett og B.D. Aspergren, J.A.C.S., 82, 1612 (i960).
Eksempel 3
Propionyl-dibenzyl-glycolsyre-&-piperidinoethylesteroxalat 1,5 g (0,065 gramatomer) natrium opløses i 50 ml absolut ethanol, blandes med 20,4 g (0,065 mol) propionyl-dibenzyl-glycol-syre i 50 ml absolut ethanol, og der tilsættes 10,6 g (0,065 mol) β-pioeridinoethylchlorid opløst i benzen. Efter kogning i ca. 8 timer afkøles reaktionsblandingen, det udfældede natriumchlorid frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen optages i ether og efter behandling med aktivt kul blandes der med en mættet, tørret, etherisk oxalsyreopløsning, indtil udfældningen er fuldstændig. Oxalatet frafiltreres om omkrystalliseres af 2 x 250 ml isopropanol. Der fås propionyl-dibenzyl-glycolsyre-p-piperidino-ethylester-oxalat, smp. 163,4-164,5°C.
Den som udgangsmateriale anvendte propionyl-dibenzyl-glycolsyre fremstilles på følgende måde: 51,2 g (0,2 mol) dibenzyl-glycolsyre koges i 4 timer med 52 g (0,4 mol) propionsyreanhydrid. Efter afdestillering af overskud af propionsyreanhydrid og dannet propionsyre på et dampbad i vakuum opløses remanensen i 50 ml alkohol og hældes i 800 ml fortyndet ammoniakopløsning (1:1) under omrøring. Efter henstand i ca. 2 timer filtreres blandingen, og filtratet syrnes med saltsyre under afkøling. Den udfældede olieagtige syre ekstraheres med i alt ca. 500 ml ether, og etheren fordampes. Den olieagtige remanens (24 g, 38,5$ af det teoretiske) anvendes uden yderligere oparbejdning til videre omsætning.
Ved gentagne behandling med hexan kan den olieagtige propionyl-dibenzyl-glycolsyre imidlertid krystalliseres, smp, ca. 80°C.
1X 142680
Eksempel 4
Isobutyryl-dibenzyl-glycolsyre-j3-piperidinoethylester-hydrochlorid 50 g (0,095 mol) isobutyryl-dibenzyl-glycolsyre opløses i 150 ml ethanol og sættes til en opløsning af 2,5 g (0,1 gramatom) natrium i 150 ml ethanol. Derpå tilsættes 15 g (0,095 mol) Ø-chlorethyl--piperidin i 15 g benzen, og reaktionsblandingen koges i 8 timer.
Efter afkøling frafiltreres udfældet natriumchlorid, filtratet inddampes, og remanensen optages i 200 ml ethylacetat, blandes med hydrogen-chloridroættet ethylacetat til fuldstændig fældning af saltet, hvorefter hydrochloridet frafiltreres og omkrystalliseres af tre gange 250 ml af en blanding af acetone og ethylaeetat (1:5)· Der fås 11,6 g (24# af det teoretiske) isobutyryl-dibenzyl-glycolsyre-Ø-piperidino-ethylester-hydroehlorid med smp. 159-l40°C.
Den som udgangsmateriale anvendte Isobutyryl-dibenzyl-glycolsyre fremstilles på følgende måde: 25,6 g (0,1 mol) dibenzyl-glycolsyre opløses i 8 g (0,1 mol) pyridin og 200 ml vandfri benzen under kogning, og der tilsættes dråbevis 10 g (0,1 mol) isosmørsyrechlorid i JO ml vandfri benzen. Efter kogning af reaktionsblandingen i 10 timer frafiltreres det udfældede pyridinhydrochlorid, filtratet inddampes, og den rå remanens oparbejdes. Der fås 50 g (80# af det teoretiske) ipobutyryl-41benzyl-gly-colsyre med smp. 75°C.
DK654474A 1973-12-17 1974-12-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzyl-glycolsyrederivater DK142680C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2362708A DE2362708A1 (de) 1973-12-17 1973-12-17 Dibenzyl-glykolsaeure-derivate
DE2362708 1973-12-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK654474A DK654474A (da) 1975-09-08
DK142680B true DK142680B (da) 1980-12-15
DK142680C DK142680C (da) 1981-08-03

Family

ID=5901029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK654474A DK142680C (da) 1973-12-17 1974-12-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzyl-glycolsyrederivater

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS5535379B2 (da)
AT (1) AT340422B (da)
CA (1) CA1035355A (da)
CH (1) CH617922A5 (da)
DD (1) DD118418A5 (da)
DE (1) DE2362708A1 (da)
DK (1) DK142680C (da)
ES (1) ES432744A1 (da)
FI (1) FI58119C (da)
FR (1) FR2254327B1 (da)
GB (1) GB1436477A (da)
SE (1) SE416726B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5974339A (ja) * 1982-10-20 1984-04-26 Hitachi Ltd 燃料噴射装置

Also Published As

Publication number Publication date
SE416726B (sv) 1981-02-02
CA1035355A (en) 1978-07-25
AT340422B (de) 1977-12-12
DK142680C (da) 1981-08-03
JPS5089351A (da) 1975-07-17
FR2254327A1 (da) 1975-07-11
FR2254327B1 (da) 1979-01-26
CH617922A5 (en) 1980-06-30
FI58119B (fi) 1980-08-29
SE7415802L (da) 1975-06-18
FI359774A7 (da) 1975-06-18
GB1436477A (en) 1976-05-19
AU7636574A (en) 1976-06-17
DD118418A5 (da) 1976-03-05
JPS5535379B2 (da) 1980-09-12
ES432744A1 (es) 1976-12-01
ATA1005674A (de) 1977-04-15
FI58119C (fi) 1980-12-10
DE2362708A1 (de) 1975-06-19
DK654474A (da) 1975-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4018915A (en) N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
DK155003B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af amidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US2924603A (en) Aralkylbenzmorphan derivatives
US3320267A (en) 2, 3-dicarboxylic acid and derivatives of norbornanes and the corresponding norbornenes
CA1300619C (en) 1-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzoyl)homopiperazine, various derivatives thereof, processes for the preparation of these compounds, medicaments containing them, and their use
US3658829A (en) Phenoxy carboxylic acid derivatives
US3452081A (en) Phenoxy substituted 2-alkenoic acids
US2688021A (en) Bicycloheptene and bicyclooctene-2-carboxylic acid esters
JPS62289578A (ja) １，４−ジヒドロピリジン化合物
DK142680B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzyl-glycolsyrederivater
SU1391495A3 (ru) Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде Z-изомеров или их терапевтически совместимых солей
FR2503705A1 (fr) Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
US3007940A (en) Method of preparing derivatives of 3, 3-pentamethylene-4-hydroxybutyric acid
US3979402A (en) Thiazole derivatives
US3766245A (en) 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters
US3637804A (en) Phenylalanine derivatives and preparation thereof
US4076937A (en) Dibenzyl glycolic acid derivatives
JPS6360015B2 (da)
SU1205759A3 (ru) Способ получени производных аминоэтанола или их солей
NO154840B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater.
US3971798A (en) Pyridine derivative, processes of preparation and pharmaceutical compositions
US2194724A (en) Guaiacol compound and the production thereof
US3428653A (en) 3-indolylmethylguanidine
US2797227A (en) Basic esters of 2-norcamphanecarboxylic acid and of bicyclo [2. 2. 2]-octane-2-carboxic acids, their salts, and nuclearly alkylated substitution products thereof
SU895280A3 (ru) Способ получени производных индана

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed