DK155003B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af amidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af amidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK155003B
DK155003B DK410681A DK410681A DK155003B DK 155003 B DK155003 B DK 155003B DK 410681 A DK410681 A DK 410681A DK 410681 A DK410681 A DK 410681A DK 155003 B DK155003 B DK 155003B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amidino
compound
acid addition
acceptable acid
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
DK410681A
Other languages
English (en)
Other versions
DK155003C (da
DK410681A (da
Inventor
Setsuro Fujii
Toshiyuki Okutome
Toyoo Nakayama
Takashi Yaegashi
Masateru Kurumi
Original Assignee
Torii & Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12826980A external-priority patent/JPS5753454A/ja
Priority claimed from JP6494281A external-priority patent/JPS57179146A/ja
Application filed by Torii & Co Ltd filed Critical Torii & Co Ltd
Publication of DK410681A publication Critical patent/DK410681A/da
Publication of DK155003B publication Critical patent/DK155003B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155003C publication Critical patent/DK155003C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Power Steering Mechanism (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Heat Treatment Of Sheet Steel (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

DK 155003 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte amidin-derivater med formlen 5
Z-COO-/Q)—> NH
nh2 (i) E2 10 hvori Z betyder -(CH2)a-, -(CH2)b-CH-, -CH=C- eller -O-CH- ,
I I I
R3 r4 r4 15 hvori a betyder 0, 1, 2 eller 3, b betyder 0, 1 eller 2, R3 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med l til 4 car-bonatomer eller cycloalkyl med 3 til 6 carbonatomer, og R4 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 20 1 til 4 carbonatomer, og
Rl og R2, der er ens eller forskellige, hver især betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 carbonatomer, en gruppe med formlen -0-R5, -S-R5, -COOR5, -OOR6, -O-COR7, -NHCOR7, 25 ^>r8
-(CH2)c-N
Nr9
.R„ .NH
30 -SO-N , -N-< , NO-, CN, halogen, CF-, methylendioxy "Λ | f* E8 E9 35 eller -NH-^5} R10 2
DK 155003 B
hvori c betyder O, 1 eller 2, R5 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller benzyl, R6 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 carbonatomer, R7 betyder ligekædet eller forgre-5 net alkyl med 1 til 4 carbonatomer, R8 og R9, der er ens eller forskellige, hver især betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller en benzyloxycarbonylgruppe, en tert.butoxycarbonylgruppe, en benzylgruppe eller en tert.butylgruppe, og Ri o betyder hy-10 drogen eller CF3, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser har stærke antitrypsin-, antiplasmin-, antikallikrein- og antithrombin-virkninger og også en an-tikomplementvirkning.
15 6-Amidino-2-naphthol med formlen 20 ho'@9^h2 αχι, kendes som et stof, der inhiberer trypsin, plasmin og thrombin, jfr. G. Wagner et al., Pharmazie, 32, H 12, 761-763 25 (1977), og leupeptin kendes som et stof, der har antikomple- mentvirkning, jfr. Y. Takada et al., Immunology 34, 509-515 (1978). De her omhandlede forbindelser med formen (I) har antitrypsin-, antiplasmin- og antithrombin-virkninger, der er stærkere end 6-amidino-2-naphthol,s, og en antikomplement-30 virkning, der er stærkere end leupeptin's. Dette betyder, at med hensyn til antitrypsin-, antiplasmin-, antikallikre-in-, antithrombin- og antikomplementvirkninger opnås den samme farmaceutiske virkning med en mindre dosis af forbindelserne med formlen (I) end af 6-amidino-2-naphthol med 35 formlen (III) eller leupeptin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 3
DK 155003 B
ved, at et carboxylsyre-derivat med formlen
Z-COOH
5 (I1) R2 hvori Z, Ri og R2 har de ovenfor angivne betydninger, eller 10 et reaktivt derivat deraf omsættes med 6-amidino-2-naphthol med formlen
NH
15 (iii)
HO
fortrinsvis et syreadditionssalt deraf, 20 hvorefter om nødvendigt nitrogrupper i og R2 reduceres til aminogrupper, en dobbeltbinding i Z reduceres til en enkeltbinding, og amino-beskyttende grupper R8 og Rg fjernes til dannelse af en aminogruppe, hvorefter om ønsket de fremstillede forbindelser med formlen (I) omdannes til farmaceu-25 tisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Eksempler på carboxylsyrer med formlen (II), hvori Z har de nævnte betydninger, er benzoesyre, phenyleddikesyre, phenylpropionsyre, phenylsmørsyre, a-methylphenyleddikesyre, a-cyclohexylphenyleddikesyre, α-ethylphenyleddikesyre, a-30 methylphenylpropionsyre, a-ethylphenylpropionsyre, a-methyl-phenyIsmørsyre, kanelsyre, a-methylkanelsyre, a-ethylkanel-syre, phenoxyeddikesyre, a-methylphenoxyeddikesyre og substituerede forbindelser af disse syrer, og eksempler på amidin-forbindelser med formlen (I), hvori Z har de nævnte 35 betydninger, er 6-amidino-2-naphthylestere af de nævnte syrer.
4
DK 155003 B
Ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer omfatter methyl, ethyl, n-propyl, isoproyl, n-butyl, isobutyl og tert.butyl.
Eksempler på og R2 er hydrogen, methyl, ethyl, n-5 -propyl, n-butyl, tert.butyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, n-butyloxy, benzyloxy, mercapto, methylthio, ethylthio, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxy-carbonyl, formyl, acetyl, ethylcarbonyl, guanidino, N-me-thylguanidino, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, acetamino, 10 propionylami.no, butyrylamino, amino, dimethylamino, dibutyl-amino, aminomethyl, aminoethyl, benzyloxycarbonylaminomethyl, sulfamyl, dimethylsulfamyl, nitro, cyano, fluor, chlor, brom, iod, trifluormethyl, methylendioxy, phenylamino, 3,4-dimethylphenylamino og 3-trifluormethylphenylamino.
15 Forbindelserne med formlen (I) fremstilles som nævnt ifølge opfindelsen ved omsætning af carboxylsyrer med formlen (II) eller reaktive derivater deraf med 6-amidino-2-naphthol med formlen (III) eller fortrinsvis et syreadditionssalt deraf. De reaktive derivater omfatter her syrehalogenider 20 og syreanhydrider, der sædvanligvis anvendes ved dehydrati-seringskondensation, og de reaktive derivater, der dannes ved omsætning af f.eks. dicyclohexylcarbodiimid (DCC) eller diphenylphosphorylazid (DPPA) med et carboxylsyre-derivat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling 25 af de omhandlede forbindelser beskrives detaljeret i det følgende.
O
DK 155003 B
5
Forbindelserne med formlen (I) kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at carboxylsyrer med formlen (II) opløses eller suspenderes i et organisk opløsningsmid-5 del, f.eks. dimethylformamid eller pyridin, hvorpå forbindelserne med formlen (II) omsættes med en carboxyl-syre-aktivator, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid (DCC) eller diphenylphosphorylazid (DPPA), der sædvanligvis anvendes som dehydratiseringskondensationsmiddel, og der til-10 sættes 6-amidino-2-naphthol med formlen (III) eller fortrinsvis et syreadditionssalt deraf til reaktionsproduktet.
Når eksempelvis DCC anvendes som dehydratiseringskondensationsmiddel, sættes et carboxylsyre-derivat (II) til et opløsningsmiddel, f.eks. pyridin, derpå omrøres blan-15 dingen under afkøling i is eller ved stuetemperatur i fra 10 minutter til 2 timer, 6-amidino-2-naphthol (III) tilsættes, og blandingen omrøres yderligere ved en temperatur mellem -30 og +80°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i 3-5 timer til fuldstændiggørelse af reaktionen, men reaktionen 20 kan dog fortsættes natten over. Dicyclohexylurinstof (non) udfælder fra reaktionsblandingen, mens forbindelsen med formlen (I) enten udfældes med DCU eller forbliver opløst i opløsningsmidlet.
I første tilfælde opsamles begge præcipitater ved fil-25 trering, derpå suspenderes de i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, og blandingen filtreres, hvorved uopløseligt DCU fjernes. Efter tilsætning af et opløsningsmiddel, f.eks. ethylether, ethylacetat eller acetone, til filtratet opsamles præcipitatet ved filtrering, hvorved for-30 bindeisen med formlen (I) fås. Alternativt opsamles det samlede præcipitat af DCU og forbindelsen med formlen (I) ved filtrering, derpå sættes det til et egnet opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid eller vand, uopløseligt DCU fjernes ved filtrering, og filtratet sættes til en mættet vandig 35 natriumhydrogencarbonatopløsning, hvorved forbindelsen med formlen (I) fås som carbonat. I sidstnævnte tilfælde, hvor den omhandlede forbindelse forbliver opløst i reaktions-blandingen, fjernes DCU ved filtrering, og filtratet 6
O
DK 155003 B
tone eller ethylacetat, hvorved fås forbindelsen med formlen (I).
Ved en anden fremgangsmåde, hvor der anvendes syrehalogenid som reaktivt derivat af et carboxylsyre-5 -derivat med formlen (II), omsættes dette derivat (II) med et syrehalogeneringsmiddel, f.eks. SOC^, SOB^ eller PCl^, hvorved der syntetiseres et syrehalogenid med formlen cox 10 Rl"^J (IV) R2 hvori R^ og R£ har de tidligere nævnte betydninger, og X betyder halogen. Syrehalogenidet sættes til en opløsning 15 af 6-amidino-2-naphthol (III), fortrinsvis i form af et syreadditionssalt, opløst i f.eks. dimethylformamid, py-ridin eller dimethylsulfoxid, og omsættes i nærværelse af et dehydrohalogeneringsmiddel. Dehydrohalogeneringsmidler, der kan anvendes, omfatter uorganiske baser, f.eks. ka-20 liumcarbonat, natriumcarbonat eller natriumhydroxid, og organiske baser, f.eks. triethylamin, pyridin eller dime-thylanilin. Af disse baser foretrækkes pyridin. Selv om reaktionen forløber let ved en temperatur mellem -30 og +80°C, foretrækkes det til undgåelse af sidereaktioner at 25 gennemføre reaktionen først under isafkøling og derpå ved stuetemperatur. Reaktionen er fuldstændig på 2-5 timer, dog kan reaktionsblandingen henstå natten over. Efter fuldstændiggørelse af reaktionen behandles reaktionsblandingen på gængs måde. Når f.eks. pyridin er anvendt som reaktionsmedium, 30 sættes der et opløsningsmiddel, f.eks. ethylether eller ethylacetat, til reaktionsblandingen, hvorved der udfældes et fast reaktionsprodukt, der derpå omkrystalliseres fra et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en methanol-ethylether- -blanding, hvorved fås forbindelsen med formlen (I).
35 7
O
DK 155003 B
De omhandlede forbindelser med formlen (I) kan desuden om ønsket fremstilles i den tilsvarende reducerede form ved reduktion af en passende forbindelse med formlen (I) ved anvendelse af et egnet reduktionsmiddel. En for-5 bindelse med formlen (I) med en nitrogruppe omdannes eksempelvis til en forbindelse med formlen (I) med en amino-gruppe ved reduktionen. Det er også muligt at omdanne et kanelsyreester-derivat med en dobbeltbinding til et phe-nylpropionsyre-derivat.
10 De omhandlede forbindelser kan desuden om ønsket også fås ved fjernelse af beskyttende grupper for amino-, hydroxyl- og carboxyl-grupper. De beskyttende grupper omfatter her sådanne, der sædvanligvis anvendes, f.eks. ben-zyloxycarbonyl-, tert.butoxycarbonyl-, benzyl- og tert.bu- 15 tyl-grupper. En forbindelse med en aminomethyl-gruppe fås eksempelvis ved fjernelse af den beskyttende gruppe fra en forbindelse med en benzyloxycarbonylaminomethyl-gruppe, og en forbindelse med en hydroxyl-gruppe fås fra en forbindelse med en benzyloxy-gruppe.
20 Syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser kan om ønsket fremstilles på gængs måde. Et carbonat af en omhandlet forbindelse opløses eller suspenderes eksempelvis i et opløsningsmiddel, f.eks. methanol eller DMF, og carbonatet opløses ved tilsætning af en syre, f.eks.
25 methansulfonsyre eller saltsyre. Til den resulterende opløsning sættes der et opløsningsmiddel, f.eks. ethylether eller ethylacetat, hvorved fås et tilsvarende syreadditionssalt. Anvendelige syrer er farmaceutisk acceptable syrer, omfattende uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovl- 30 syre eller pho^>borsyre, og organiske syrer, f.eks. eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, methansulfonsyre, ravsyre, fumarsyre eller maleinsyre.
35
O
8
DK 155003 B
De omhandlede forbindelser og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf har kraftige inhibi-toriske virkninger mod proteaser, dvs. trypsin, plasmin, kallikrein og thrombin, og er effektive som antitrypsin-5 -midler til behandling af pancreatitis, som antiplasmin-eller antikallikreinmidler til behandling af blødningssygdomme og som antithrombin-midler til behandling af thromber.
De nævnte proteasers rolle i legemet, rela-10 tionen til sygdommene, den kliniske betydning af protease- Inhibitorerne og betydningen af de her udførte tests forklares i det følgende.
Trypsin er en protease, der oprindelig forekommer i form afproenzymet trypsinogen i pancreas, og pro-15 enzymet udskilles i tyndtarmen, hvor det omdannes til trypsin ved aktivering med den deri forekommende enterokinase. Trypsin er et af fordøjelsesenzymerne. Hvis trypsinogen aktiveres tilfældigt i pancreas under dannelse af trypsin, beskadiges pancreasvævet, hvilket ytrer sig klinisk ved 20 pancreatitis-symptomerne. Det har vist sig, at i et eksperiment med rotter som testdyr, når trypsin injiceres omvendt i pancreas, observeres et angreb af kraftig pancreatitis, men sygdommen helbredes ved indgivelse af en trypsin-inhibitor. Som følge heraf kan det antages, at de om-25 handlede forbindelser, der har kraftig trypsin-inhibitorisk virkning, er anvendelige som antitrypsin-midler, der er klinisk virkningsfulde i behandlingen af pancreatitis.
Plasmin er et enzym, der forekommer i blodet, sædvanligvis i form af proenzymet plasminogen, der omdan-30 nes til plasmin ved aktivering med en plasminogen-væv- -aktivitator, f.eks. urokinase. Dette enzym har den omvendte virkning af thrombin, dvs. det medvirker til opløsning af fibrin. Af denne årsag har plasmin en vigtig rolle ved sikringen af blodstrømningen gennem kapillærer. Når imidlertid 35 dette enzym af en eller anden årsag aktiveres unormalt, forårsager det blødningssygdomme. Dette enzym medvirker også
O
9
DK 155003 B
til betændelse, forøger den vaskulære permeabilitet og forårsager ødemer. En inhibitor for dette enzym er derfor anvendelig som medikament til behandling af blødningssygdomme og betændelse.
5 Kallikrein er et enzym, der er almindeligt for delt i blod og andre organer og kirtler, sædvanligvis i form af dets forstadium prekallikrein, der aktiveres af Hageman's faktor eller andre proteaser. Dette enzym medvirker i det hypotensive kallikrein-kinin-system, der mod-10 virker det hypertensive renin-angiotensin-system og har en vigtig rolle i kontrollen af blodtrykket. Dette enzym deltager også i det exogene koagulationssystem. Desuden har kallikrein, der stammer fra organer eller kirtler, en vigtig rolle ved forbedringen af den lokale cirkulation. En 15 unormal aktivering, især en unormal lokalaktivering, af dette enzym forårsager imidlertid en utilstrækkelighed i den lokale cirkulation på grund af overdrivelsen af koagulationssystemet, hvilket forårsager betændelse og sårdannelse. En kallikrein-inhibitor er derfor anvendelig 20 til kontrol af blodtrykket og som et medikament til behandling af betændelse eller sår.
Thrombin kendes som et enzym, der har blodkoaguleringsvirkning. Under normale omstændigheder dannes thrombin ved aktivering af prothrombin i blodet, når den vas-25 kulære væg beskadiges. Thrombin virker til nedbrydningen i blodet af fibrinogen til fibrin. Det resulterende fibrin afsættes på den beskadigede del af den vaskulære væg, hvorved plasmakomponenter forhindres i transsudation, og samtidig genopbyggelsen af vævet fremmes. Når koagulerings-30 systemet imidlertid af en eller anden årsag aktiveres unormalt, dannes et stort antal fine thromber i kapillærerne overalt i legemet. De omhandlede forbindelser er derfor anvendelige som medikamenter til behandling af sådanne sygdomme.
35 10
DK 155003 B
o
De omhandlede forbindelser og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte har en stærk Cl-esterase (Clr, Cis) inhibitorisk aktivitet, en evne til at inhibere den komplementformidlede hæmolyse og en terapeutisk akti-5 vitet imod Forssman- chok, hvori aktiveringen af komplementsystemet, forårsaget af et immunkompleks, menes at spille en vigtig rolle. Dette indicerer, at de omhandlede forbindelser er anvendelige som antikomplementmidler, der er effektive ved behandlingen af allergisygdomme, f.eks. nefritis, 10 forbundet med komplementet.
Komplementets rolle i legemet, relationen mellem en sygdom og komplementet, den kliniske betydning af inhibitorer og betydningen af i forbindelse med den foreliggende opfindelse udførte tests (inhibering af Clr, Cis, kom-15 piement formidlet hæmolyse og Forssman-chok) illustreres i det følgende.
Antikomplement-virkning;
Clr, Cis 20
Komplementet er en af serumkomponenterne og omfatter 9 komponenter Cl til C9. Cl adskilles i tre underkomponenter Clq, Clr og Cis. Cis og Clr er henholdsvis aktiveret Cis og aktiveret Clr. Det blev oprindeligt, antaget, at 25 komplementet udfører en del af den infektionsbeskyttende proces i legemet, eftersom det udviser bakteriolyse, men for nylig er en indgående relation til immuniteten påvist.
Det har vist sig, at komplementet aktiveres af immunkomplekset progressivt fra Cl til C9 og udviser cytolyse eller 3q hæmolyse i sluttrinet (aktivering af C9). Det har også vist sig, at fragmenterne (f.eks. C3a, C5a), der frigøres i løbet af aktivering af komplementsystemet, overdriver den vaskulære permeabilitet og fremmer kemotaksi af poly-morphonucleare leucocyter eller immunadhærens. Senere er 35 forholdet mellem den unormale aktivering af komplement og forskellige sygdomme, især immunsygdomme, undersøgt 11
DK 155003 B
o vidtgående, og som følge heraf er afdækningen af den indgående forbindelse mellem autoimmunsygdomme og komplementet påbegyndt. Eksempler på autoimmunsygdomme, forårsaget af unormal aktivering af komplementet,omfatter autoimmunhæmo-5 lytisk anæmi, autoimmunthrombocytopenia, leukopenia, glomerulonefritis, systemisk lupus erythematosus, serumsygdom og periarteritis nodosa. Det forventes, at sådanne sygdomme kan helbredes ved inhibering af aktiveringen af komplement eller inhibering af det aktiverede komplement 10 på et tidligt stadium. X forbindelse med den foreliggende opfindelse er undersøgt den Cl-esterase inhibitoriske virkning af de omhandlede forbindelser ved anvendelse af Cl--esterase som undersøgelsesenzym, og desuden indvirkningen af de omhandlede forbindelser på komplementsysternet, hvor-15 ved anvendeligheden af de omhandlede forbindelser som medikamenter til behandling af autoimmunsygdomme er fastlagt.
Komplementformidlet hæmolyse:
Den komplementformidlede hæmolyse er almindeligt anvendt som middel til bestemmelse af titreringen af kom-20 piement. Princippet i denne metode er baseret på, at hæmolyse forårsages ved aktiveringen af komplement, når sidstnævnte sættes til et komplekh (immunkompleks) af erythro-cytter og antistoffet deraf. Graden af hæmolyse varierer i forhold til mængden af tilsat komplement. Når derfor en 25 kendt mængde komplement blandet med en Cl-esteraseinhibi- tor anvendes, undertrykkes hæmolysen i forhold til den inhibitoriske aktivitet. De omhandlede forbindelser, der har Cl-esterase inhibitorisk aktivitet, udviser stærk inhibering af komplementformidlet hæmolyse, hvilket vises i det 30 følgende.
Forsmann-chok I modsætning til andre dyr har marsvinet på overfladen af sine organer et specifikt antigen, der kaldes Forssman-antigen, der specifikt reagerer med antistoffet 35 for fåre-erythrocyt. Forssman- chok er baseret på dette 12
O
DK 155003 B
princip og er et chok, der forårsages af indgivelsen af antistof for fåre-erythrocyt til et marsvin. Forssman--choket er undersøgt i detaljer ved mange undersøgelser, og det er definitivt påvist, at dette chok udgør et model-5 tilfælde, hvor komplementet spiller hovedrollen, og at choket er forbundet med en klassisk syntesevej, hvori komplementsystemet aktiveres progressivt med begyndelse i Cl.
Da deltagelsen af komplementet i autoimmunsygdomme er fastlagt, kan Forssman- choket anvendés som en metode til afprøv-10 ning af et medikament for autoimmunsygdomme. Et medikament, der er effektivt til behandlingen af Forssman-chok, er anvendeligt som medikament for autoimmunsygdomme.
Antitrypsin-, antiplasmin-, antikallikrein- og antithrombin-virkninger.
15 Antitrypsin-, antiplasmin-, antikallikrein- og antithrombin-virkninger bestemmes ved metoden, der beskrives afM. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi og S. Fujii i J. of Biochem, 5_8, 214 (1965) . Resultaterne er vist i tabel I. De i tabel I samlede data er udtryk for 20 den molære koncentration (IDj-g) af testforbindelsen, der inhiberer 50% af aktiviteten af hvert enzym ved hydrolyse af TAME (tosylalgininmethylester). Forbindelsesnummeret svarer til nummeret i eksemplerne. Tal i parentes angiver den procentuelle inhibering ved en koncentration af for- -5 25 bindeisen på 1 x 10 M.
30 35
Tabel I
13
DK 155003 B
Forbindelse nr. Trypsin Plasmin Kallikrein Thrombin 1 3χ1θ“6 2xl0"6 3xl0"5 5xl0~6 2 (38) >10-5 >10-5 >1θ"5 3 2xl0~6 4xl0-6 38 4xl0~6 4 lxlO-6 5xl0~7 8xl0“6 2xl0~5 5 3xl0"7 2xl0-6 9xl0~6 3χ1θ"6 6 l,8xl0-6 5,5χ1θ"β >1θ"5 >10_5 7 3xl0"6 46 3xl0~6 8 4xl0-8 (17) (43) (29) 9 4xl0"8 (48) (19) (20) 10 2xl0-7 5xl0-5 (31) 4xl0‘6 11 3xl0""7 (36) (21) 7x10”6 12 (24) (40) >1θ"5 >10“5 13 4xl0-7 2xl0"6 (24) (39) 14 3xl0-7 5xl0“7 NE 3xl0-6 15 3xl0-6 lxlO"6 (38) 2xl0-6 16 3xl0"6 5xl0“7 (31) (38) 17 4xl0-6 2xl0-6 (23) 18 lxlO"5 3xl0-6 >10“5 2xl0-6 19 (47) 3xl0-6 (11) 2χ1θ"6 20 6xl0"8 (27) (31) >1θ"5 21 6xl0”7 lxlO"5 >10-5 22 4xl0-6 4xl0-6 3xl0-6 (26) 23 2xl0”5 2xl0"5 lxlO-4 lxlO-5 24 3xl0-7 2xl0"5 5χ1θ“5 6xl0-5 25 3xl0“6 3xl0“6 lxlO”4 6χ1θ"5
26 I
14
DK 155003 B
Tabel I (fortsat) 27 2xl0”8 3xl0~7 5xl0“6 3xl0“6 28 6χ1θ“7 6xl0~7 (20) (17) 29 lxlO-5 2xl0"6 (42) 2xl0-6 30 2xl0-6 2xl0“6 (41) 4χ1θ“6 31 4xl0-6 4xl0~7 >10"5 3xl0"7 32 2xl0"6 3xl0”6 (26) 4xl0-6 33 8xl0-6 3xl0~6 (13) (40) _34__>10~5 l,8x!0~6 3,6xl0"6 35 1,8x10"7 >10"5 10-5 _36__5,5xl0~8 2, 3xl0~6 6,lxl0~6 >10~5 37 > 10"5 >10"5 4, lxlO-6 38 l,2xl0“6 >10"5 >10"5 39 4,0xl0"7 1,2xl0~6 >10~5 2,1χ1θ"β 40 > 10_b 10-5 3,5xl0-6 41 3,4x1ο"7- 3,5xl0"6 >1θ“5 6,4χ1θ“7 42 >10"5 >10"5 - 8,2xl0"6 43 6,2xl0-6 4xl0"6 ]l,8xl0'6 44 >10"5 >10"5 >10-5 45 1,2xl0~6 3,5xl0~7 >10-5 l,5xl0"6 46 >10"5 >10"5 10“5 47 > 10"5 ' >10“5 >10-5 48 5xl0-6 2xl0"é >10~5 (43) 49 2xl0-6 4xl0“6 29 (17) 51 lxlO-5 6xl0"6 >10"5 (35) 52 (33) >10~5 >10“5 >10-5
Tabel I (fortsat) 15
DK 155003 B
53 4,2χ1θ“6 > 10"5 4,8xl0_6 *> 10"5 54 10“5 55 10-5 9,5x10-6 10-5 56 10“5 4,lxl0~6 10“5 10"5 57 5xl0”6 3xl0-6 5xl0~5 lxlO-5 58 2xl0"6 5xl0"7 >10-5 (22) 59 lxlO"7 6xl0~7 lxl0-6 6xl0~6 60 3xl0"7 6xl0“7 3xl0"6 (25) t - .............. . ..I. M — ........—1' 62 3xl0-6 2xl0-6 >10-5 (24) 63 2xl0“6 8xl0-6 4χ10-6 >1θ"5 64 2xl0“6 lxl0“5 4x10"6 >1θ“5 66 6xl0"6 5xl0“7 >10~5 (21) 68 >10"5 >10"5 >10~5 lxlO-"5 74 10~5 3,4xl0~7 10~5 5,4xl0-7
NH
j^IOT^NH- >10"3 4.4xl0“4 >10"3 >10"3
HO
16
O
DK 155003 B
Antikomplementvirkning;
Anti-Cl (Clr, Cis) aktivitet og inhibering af komplementformidlet hæmolyse.
Anti-Cl-esterase (Clr, Cis) aktivitet bestem- 5 mes ved metoden, der beskrives i K. Okamura, M. Muramatsu og B. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 (1973).
Inhiberingen af komplementsformidlet hæmolyse bestemmes ved den metode, der beskrives i B.R. Baker og E.H. Erickson, J. Med. Chem., 12, 408-414 (1969). De opnåede resultater er vist 10 i tabel IIA og IIB. Tallene i tabel IIA har følgende betydninger:
Clr: Molær koncentration af testforbindelsen,
der inhiberer 50% af evnen hos Clr til at hydrolysere AAME
(acetylargininmethylester), ID^-g.
Cis: Molær koncentration af testforbindelsen, der
15 inhiberer 50% af evnen hos Cis til at hydrolysere ATEE
(acetyltyrosinethylester).
Tallene i parentes angiver den procentuelle in- -5 hibering ved en koncentration af forbindelsen på 1 x 10 M. Inhibering af komplementsformidlet hæmolyse 20 (%)t den inhibitoriske aktivitet er udtrykt som procent inhibering for forbindelsen ved forskellige koncentrationer .
Forbindelse nr.: Forbindelsesnummeret, der er vist i eksemplerne.
25 30 35
Tabel IIA
17
DK 155003 B
„ . „ , Anti-Cl Inhibering af konpleraentsformidlet
Forbindelse ^ hamlyse (%) nr. -:----: r--j~\-ζηπ-Γ£“Ι-Γ7—
Clr Cis 1x10 * 1x10 1x10 0 1x10 ' 1 4xl0-7 lxlO"7 100 100 91 27 3 lxlO-6 2xl0-6 97 60 8 11 4 4xl0~7 7xl0~8 85 37 21 7 lxlO-7 2xl0"7 51. 78 21 0 8 lxlO""5 4xl0~7 46 18 23 10 2xl0-7 2xl0“7 97 75 9 2 11 lxlO”7 2xl0*"7 96 56 6 13 12 3xl0“6 3xl0”6 87 55 27 3 13 3xl0-7 3xl0-7 94 42 54 14 7xl0“6 6xl0-6 61 15 1 3 15 2x1O”7 3xl0"7 .98 '89 23 2 16 (39) 4xl0"7 99 77 24 10 17 7xl0-7 5xl0-7 98 72 9 0 18 4xl0"6 4xl0"6 92 97 56 20 19 4xl0-6 8xl0”6 98 86 22 1 20 2xl0“7 2xl0-7 95 46 5 0 21 7xl0”7 5x10*"7 0 66 14 0 22 3xl0"7 2xl0-7 100 99 90 48 25 7x10**7 4xl0“7 64 26 1 0 27 lxlO-7 5xl0*"8 100 100 97 44 28 3xl0-6 3xl0"7 100 99 60 6 30 5xl0“7 3xl0"7 14 90 40 6
Tabel IIA, (fortsat) 18
DK 155003 B
31 2xl0~6 3xl0~6 98 99 92 76 32 2xl0-6 3xl0-6 93 97 67 22 33 lxlO-6 3xl0-6 75 39 7 22 44 >10-5 >10“5 89 21 0 18 50 49 16 1 11 51 (18) (21) 54 6 1 0 52 >10-5 >10“5 48 15 6 14 54 >10”5 >10"5 12 10 10 4 57 3xl0-5 3xl0"6 80 24 23 60 (21) 3xl0“7 60 22 9 4 63 (15) 4x10**7 73 37 26 42 64 (14) 3xl0“6 39 17 19 66 6xl0-6 4xl0"6 60 6 1 1 68 >10“5 >10-5 91 4 0 0 70 >10"5 >10-5 26 1 0 2
Leupeptin 2x10 ^ 2x10 ^97 52 0 0
Tabel IIB
19
DK 155003 B
Inhibering af komplement-formidlet hæmolyse
Forbindelse ~ * Forbinaeise * nr.____IC50 nr.__^50 2 10-4 (38.4%) 45 1.1 χ 10“6 5 10“5 (10.6%) 46 .· 10“4 (7.1%) 6 1.5 x 10-5 47 l 10“4 (24.3%) 9 10-5 (9.7%) 48 10“4 (17.4%) 26 4.8 x 10-6 49 10-4 (13.3%) 29 10-4 (29.9%) ' 52 10~4 (48.1%) 34 3 x 10-6 53 2.3 x 10~5 35 1.4 x 10-5 55 2.1 x 10-5 36 9 x 10-7 56 iO-4 (28.8%) 37 5.6 x 10-6 58 4.6 χ 10-5 38 1.4 x 10-5 59 iO-4 (37.5%) 39 5.8 x 10-7 61 10-4 (12.6%) 40 2.7 x 10-5 62 10“4 (42.1%) 41 2 x 10-6 65 6 x 10~5 42 10-4 (10.4%) 69 10-4 (8.9%) 43 2.5 x 10-5 71 10"4 (13.8%) 44 2.7 x 10-5 72 10~4 (8.7%) * IC5ø betyder den molære koncentration af de afprøvede forbindelser, de inhiberer 50% af den komplement-formidlede hæmolyse.
Tallene i parentes viser % inhibering af komplement-formidlet hæmolyse ved den for den pågældende forbindelse angivne koncentration.
O
20
DK 155003 B
Forssman- chok.
Eksperimentet gennemføres ved den metode, der beskrives i I.G. Offerness et al., Biochem. Pharmacol., 27 (14), 1873-1878 (1978). Der anvendes Hartley-hanmar-5 svin, der vejer ca. 300 g. Hvert marsvin i kontrolgruppen får indgivet intravenøst 0,5 ml (minimumsdosis, der forårsager choket) hæmolysin (kommerciel hæmolysin, 5000 U afprøves ved Ogata's metode), og den tid, der forløber indtil død, iagttages. I testgruppen indgives hvert mar-10 svin intravenøst testforbindelsen i 5 minutter, inden hæ molysin indgives, og den tid (sekunder), der forløber indtil død, iagttages. De opnåede resultater er vist i tabel III. Sammenlignet med kontrolgruppen viser den behandlede gruppe en betydelig forlængelse af overlevelses-15 tiden.
20 25 30 35 21
DK 155003 B
™ tn
Cl S —-\ ’ ,· tn -¾ m o o m in m in yiSj^rHocoinm m fi Ul [V. 1^0 00 ·ς}( rl< P'·
O) H
Ά « Φ--- fd ws n S- ri * .
Λ ^ AJ
^g^oooooin oo p .3 h< ro m r- h< t-~ io cNioMin^iD «ψ
H J
(U M
Ό ---- ΰ i •H i—1 Λ Od)'' n jj Si J o o m m in o oo lu r· dm ro cn ^ CN ^ ro cm h 0Mcn m ro CM ^ m ^ h -P « Cn—' h dj ______ > GJ 0) H -H &» in 03
O) Dr- X ^ Η H
,Q <β N N > (DO) cri C &> Jsi f> > B -H.glooiuiDOin σ>
Li [QM'fNlHHr-<NOO
u fj O V, > oo μ μι ιο ro oo n · (1) <D Η Λ Q Q) H > > · \
0 W O O
H H--- O 0) Di O M — C \ · -ril θ' Λ! _ ,q g ø η O ro h< o o ro μι in ro -tf cn (N σι H m 0 m --- r- p» p- p- in rr ό
En ·
O
-jL—---
rH
O 0) ~ μι Pj m m ό σ m o in P ft Λ vo^voonjco Ό ΰ d 0) η ro ^ oo ro ιο h< OP 03 t n — g 03 rH nj ro h* in m g+j (D £
Di in 22
O
DK 155003 B
De omhandlede forbindelser indgives bedst oralt, men kan dog indgives ved injektion. De anvendes som medikamenter enten alene eller i kombination med andre medikamenter. De indgives sædvanligvis i form af medicinske 5 præparater, de kan dog indgives som simple stoffer uden nogen additiver. Eksempler på medicinske præparater er tabletter, pulvere, kapsler, sirupper og opløsninger. Et oralt middel kan indeholde sædvanlige additiver, f.eks. bindemidler, fortyndingsmidler, smøremidler, desintegra-10 torer og excipienter. Orale opløsninger kan foreligge som vandige eller olieformige suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper eller eliksirer eller i form af tørre sirupper, der inden brug indstilles på ny med vand eller andre egnede opløsningsmidler. Opløsningerne kan indeholde 15 gængse additiver, f.eks. suspensionsmidler, aromastoffer, fortyndingsmidler eller emulgatorer. Til injektion kan der anvendes vandige suspensioner eller olieformige suspensioner.
De omhandlede forbindelser kan indgives til patte-20 dyr (inklusive mennesket) oralt i en dosis på 10-200 mg/dag eller ved intravenøs injektion i en dosis på 1-20 mg/dag. Disse doser angives kun som eksempler. En passende dosis til en patient bestemmes afhængigt af alderen og legemsvægten for patienten og arten af sygdommen.
25 Eksempler på farmaceutiske præparater beskrives i det følgende.
30 35
O
23
DK 155003 B
Eksempler på farmaceutiske præparater: (1) Kapsler
Forbindelse med formlen (I) 100,0 mg 5 Lactose 59,0
Krystallinsk cellulose 33,4
Calciumcarboxymethylcellulose 3,6
Magnesiumstearat _4,0_ 10 Total 200,0 mg (2) Fine granulater
Forbindelse med formlen (I) 50,0 mg
Lactose 249,0 15 Mannitol 75,0
Majsstivelse 110,0
Hydroxypropylcellulose _16,0_
Total 500,0 mg 20 (3) injektionsmidler
Forbindelse med formlen (I) 5,0 mg
Vand til injektion 2 ml
Fyldt op til injektioner på gængs måde.
25 Den gennemsnitlige lethale dosis (LD^q) for de omhandlede forbindelser er vist i tabel IV.
Tabel IV
30 Forbindelse nr. LD50 m9/^g
_IP_PO
22 200 2.500 27 200 2.500 35 -
O
DK 155003B
24
Eksempler på fremstillingen af de her omhandlede forbindelser er angivet i det følgende. De fysiske data for hver forbindelse er samlet i tabel V.
5 Eksempel 1 (forbindelse nr. 1)
Syntese af 6-amidino-2-naphthylbenzoat.
^yC0°~(Pb^\ 10 (Oj M2/^nh2 2,8 g 6-amidino-2-naphtholmethansulfonat suspenderes i 50 ml pyridin. Til den resulterende suspension sættes der 15 under afkøling i is og under omrøring 14,1 g benzoylchlorid. Blandingen omrøres i 1 time under afkøling i is og derpå natten over ved stuetemperatur. Efter fuldendelse af reaktionen sættes der ethylether til reaktionsblandingen, hvorved der dannes et præcipitat, der opsamles ved filtrering.
20 Præcipitatet opløses i methanol, og den resulterende opløsning sættes til en vandig natriumhydrogencarbonat-opløs-ning, hvorved der dannes et præcipitat. Præcipitatet opsamles ved filtrering, hvorved der fås carbonatet af 6-ami-dino-2-naphthylbenzoat. Til carbonatet, suspenderet i me-25 thanol, sættes der methansulfonsyre og derefter ethylether, hvorved der fås 2,4 g af et farveløst pulver af 6-amidino--2-naphthylbenzoatmethansulfonat.
30 35
O
25
DK 155003 B
Eksempel 2 (forbindelse nr. 2)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-2-methylbenzoat.
^.coo-ZoV-s NH
^^CH3 »®2
Til 50 ml vandfri pyridin sættes der 2,4 g 2-methylbenzoesyre og derefter 4,4 g DCC under afkøling 10 i is. Efter omrøring i 30 minutter og tilsætning af 5,0 g 6-amidino-2-naphtholmethansulfonat omrøres blandingen natten over ved stuetemperatur. Præcipitatet opsamles ved filtrering og vaskes med et lille volumen pyridin, og derefter successivt med ethylether og acetone. Præcipitatet 15 opløses i DMF, og uopløseligt stof fjernes ved filtrering.
Der sættes ethylether til filtratet, og de udfældede krystaller omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 1,4 g flageformede, farveløse krystaller af 6-amidino-2--naphthy1-2-methyIbenzoatmethansulfonat.
20
Eksempel 3 (forbindelse nr. 3)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-3-methylbenzoat.
_^C00^oV-\ ,nh γ m2
Me
Til en opløsning af 2,3 g m-methylbenzoesyre i 30 ml vandfri pyridin sættes der 4,4 g DCC. Til den om-30 rørte blanding sættes der under afkøling i is 5 g 6-ami-dino-2-naphtholmethansulfonat. Efter omrøring i 24 timer fjernes uopløseligt stof ved filtrering, og der sættes ethylether til filtratet. Ved adskillelse af det resulterende olieformige stof ved dekantering krystalliseres 35 det. Krystallerne omkrystalliseres fra en methanol-ether-
O
26
DK 155003 B
-blanding, hvorved der fås 2,2 g 6-amidino-2-naphthyl--3-methylbenzoatmethansulfonat.
Eksempel 4 5 Ved de i eksempel 1-3 angivne metoder fås de følgende forbindelser:
Forbindelse nr.
,0 CH3 C0° 4 ^^nh2 ch3 15 CHa—c—(oycoo^p)—yNH 5 CH3 20 --> lOj W ^2 “fl 25 CH3 ch3o co° -©qw® 7 30 ch3ch2ch2ch2o COO ~{Q/q\/H 8 \-^nh2 35
DK 155003 B
O
27
Forbindelse nr.
5 <g>- ch20 COO -©qWnh 9 \_Λνη2 10 /0 000 -^O^vjilE 10 CH0 ' \V/~\ 2^,/ rø2 15 20 25 30 35
O
28
DK 155003 B
Eksempel 5
Ved de i eksempel 1-3 angivne fremgangsmåder fås følgende forbindelser.
5
Forbindelse nr.
(ØV- coo-/ry)—V NH
12 10 OCOCH5 NH2
CH3COO “\0/“ co° λΟ)—\ NH
'—' (Q/i. 13 15 N-' NH2
CH3OOC -(dy COO NH
NH0 20 ^ COO NH 15 NH2 25 /7Λ
COO-(C))—V NH
& ^x„2
Cl 30 35
O
29
DK 155003 B
Forbindelse nr.
Br -/OV co° "(O)—\ , NH
w MoK 17 5 NB2 °2N -(o)- COO NH 18 10 NC CQO-^qN—vNH 19 20 Eksempel 6 (forbindelse nr. 20)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-aminobenzoat.
C°° —v NH
25 ' \Q/\ NH2
En blanding af 3,0 g 6-amidino-2-naphthyl-4--nitrobenzoatmethansulfonat, 0,88 g methansulfonsyre, 30 0,3 g 10%‘s Pd-C og vandfri DMF gennemgår katalytisk hy drogenering. Efter absorption af en støkiometrisk mængde hydrogen befries reaktionsblandingen for Pd-C ved filtrering. Efter tilsætning af ethylether til filtratet under omrøring opsamles præcipitatet ved filtrering og omkrystal- 35 liseres fra en DMF-ethylether-blanding, hvorved der fås 3,5 g af et hvidt pulver af 6-amidino-2-naphthyl-4-amino-benzoatdimethansulfonat.
30
DK 155003 B
O
Eksempel 7 (forbindelse nr. 21)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-benzyloxy-carbonylaminomethylbenzoat.
5 coo~"^0/—V NH
βΐ λ-<οη \Q)- CH2OCONHCH2 10
Til 50 ml tørret pyridin sættes der 5,1 g 4-benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesyre og 4,4 g DDC. Blandingen omrøres under afkøling i is i 30 minutter, blandes med 5,0 g 6-amidino-2-naphtholmethansulfonat og 15 omrøres i 1 time under afkøling i is, derpå natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres*, og filtratet blandes med ethylether. Det dannede præcipi-tat opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra en DMF-ethanol-blanding, hvorved der fås 3,8 g af et hvidt 20 pulver af 6-amidino-2-naphthyl-4-benzyloxycarbonylamino-methylbenzoatmethansulfonat.
xDet på filteret opsamlede præcipitat opløses i DMF ved opvarmning, og uopløselige dele filtreres fra. Fra filtratet fås yderligere 3,5 g af et hvidt pulver af den ønskede forbindelse ved tilsætning af ethylether og efterfølgende filtrering til opsamling af præcipitatet.
Eksempel 8 (forbindelse nr. 22) 30 --
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-aminomethyl- benzoat.
coo -(O)—V NH
35 ^^Kh2 H2NCH2
, DK 155003 B
31
O
Til en opløsningsblanding, der omfatter 100 ml methanol og 20 ml DMF, sættes der 5,0 g 6-amidino-2--naph thy1-4-benzyloxycarbony1aminornethyIbenzoatmethan-sulfonat, 1,0 g 10%'s Pd-C og 1,1 g methansulfonsyre.
5 Der ledes hydrogen til blandingen under kraftig omrøring i 3 timer. Efter fuldførelsen af reaktionen, filtreres reaktionsblandingen, og filtratet koncentreres til ca. det halve volumen. Der sættes ethylether til koncentratet, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering, 10 hvorved der fås 3,0 g af et hvidt pulver af 6-amidino-2- -naphthyl-4-aminomethylbenzoatdimethansulfonat.
15 Eksempel 9 (forbindelse nr. 23)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-3-dimethylamino- benzoat.
cooYo>-\ *NH
20 ' \2/"^nh2 XCH3 N\ ^CH3 25 30 35 32
DK 155003 B
O
Til 70 ml tørret pyridin sættes der 2,9 g 3- dimethylaminobenzoesyre og 4,4 g DCC. Blandingen omrøres i 30 minutter under afkøling i is. Efter tilsætning af 5,0 g 6-amidino-2-naphtholmethansulfonat omrøres 5 blandingen yderligere i 1 time under afkøling i is og der på natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet blandes med ethylether. Det dannede præcipitat opsamles ved filtrering, opløses i en lille mængde methanol og sættes til en· mættet vandig natriumhy-10 drogencarbonat under omrøring. De udfældede krystaller op samles ved filtrering, hvorved der fås 3,8 g 6-amidino-2--naphthyl-3-dimethylaminobenzoatcarbonat med smeltepunkt ca. 120°C (dekomponerer). Krystallerne suspenderes i ethanol, blandes med 1,4 g eddikesyre og omrøres, hvorved der 15 fås en klar opløsning, hvorfra krystaller udfældes efter nogen tid. Krystallerne opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 2,5 g af et hvidt pulver af 6-amidino-2-naphthyl-3-dimethylaminoben-zoatacetat.
20
Eksempel 10 (forbindelse nr. 24)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-dimethylamino- benzoat.
>N
Me 30
Til 50 ml tørret pyridin sættes der 2,9 g 4- dimethylaminobenzoesyre og 4,4 g DCC. Blandingen omrøres i 30 minutter under afkøling i is. Efter tilsætning af 5,0 g 6-amidino-2-naphtholmethansulfonat, omrøres blandingen yder-35 ligere i 1 time under afkøling i is, derpå natten over ved 0 33
DK 155003 B
stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres, det opsam-lede præcipitat vaskes med pyridin og ethylether og opvarmes i DMF. Uopløseligt stof skilles fra ved filtrering, og filtratet blandes med ethylether. Det dannede 5 præcipitat opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ethylether, hvorved der fås 1,2 g af et hvidt pulver af 6-amidino-2-naphthyl-4-dime-thylaminobenzoatmethansulfonat.
10 Eksempel 11 (forbindelse nr. 25)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-acetylamino- benzoat.
co°λΟ)—v NH
jo/ ch3conh 20 Syntesen gennemføres som i eksempel 2.
Eksempel 12 (forbindelse nr. 26)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-3-guanidinobenzoat.
25 . COO -/0 )—v NH
NH
NH ^NH, 30 * 32 g m-aminobenzoesyre-hydrogenchlorid suspenderes i 200 ml ethanol. Efter tilsætning af 15,5 g cyanamid (NCNH2) omrøres blandingen i 24 timer i et oliebad Ved en temperatur på 55°C. Præcipitatet opsamles ved filtrering, 35 blandes med en mættet vandig natriumhydrogencarbonat, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering. Krystal- 34
DK 155003 B
O
lerne suspenderes i ethanol, blandes med methansulfonsyre, og den resulterende opløsning blandes med ethylether og giver herved et olieformigt stof, der skilles fra ved dekantering, hvorved der fås 27 g m-guanidinobenzoesyreme-5 thansulfonat.
Til en opløsning af 4,7 g m-guanidinobenzoesyre-methansulfonat i 50 ml vandfri pyridin sættes der 4,4 g DCC. Til blandingen, der afkøles i is og omrøres, sættes der 5,0 g 6-amidino-2-naphtholmethansulfonat. Efter om- 10 røring i 24 timer befries reaktionsblandingen for uopløse ligt stof ved filtrering, og filtratet blandes med ether.
Det dannede olieformige stof krystalliseres ved tilsætning af ethylacetat. Omkrystallisation fra en blanding af methanol og ether giver 3,2 g 6-amidino-2-naphthyl-3-guani-15 dinobenzoatdimethansulfonat.
Eksempel 13 (forbindelse nr. 27)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-guanidino- benzoat.
20 coo-(Oy—v nh jgr mk., HN.
^-NH
25 H2N
Metode A.
Til 100 ml thionylchlorid sættes der 21,6 g 4-guanidinobenzoesyre-hydrogenchlorid. Blandingen opvarmes 30 under omrøring ved refluks i 1 time. Der sættes n-hexan til reaktionsblandingen, hvorved der fås svagt gule krystaller af 4-guanidinobenzoylchlorid-hydrogenchlorid. 28,2 g 6-amidino-2-naphtholmethansulfonat opløses i 200 ml pyridin.
Til den resulterende opløsning sættes der under afkøling i 35 is det fremstillede 4-guanidinobenzoylchlorid-hydrogenchlo-
O
35
DK 155003 B
rid. Blandingen omrøres under afkøling i is i 1 time og derpå ved stuetemperatur natten over. Efter fuldførelse af reaktionen blandes reaktionsblandingen med ca. 300 ml ethylether. Det olieformige stof, der skilles fra, op-5 løses i ca. 300 ml vand, og uopløseligt stof fjernes ved filtrering. Der sættes en mættet vandig natriumhydrogen-carbonat-opløsning til filtratet, hvorved der udfældes svagt gule krystaller. Krystallerne opsamles ved filtrering og vaskes med vand og acetone, hvorved der fås 30 g 10 (63,7%'s udbytte) 6-amidino-2-naphthyl-4-guanidinobenzoat- carbonat. Carbonatet suspenderes i 100 ml methanol. Ved tilsætning af 17 g methansulfonsyre til suspensionen dannes der en klar opløsning, der bruser op. Der sættes ca.
200 ml ethylether til opløsningen, hvorved der udfældes 15 hvide krystaller af 6-amidino-2-naphthyl-4-guanidino- benzoatdimethansulfonat, der opsamles ved filtrering.
6-Amidino-2-naphthyl-4-guanidinobenzoatdi-p--toluensulfonat fås på lignende måde. 6-Amidino-2-naphthyl--4-guanidinobenzoat-dihydrogenchlorid fås ved tilsætning 20 af en DMF-HCl-blanding til det tidligere fremstillede car-bonat.
Metode B.
Til 100 ml pyridin sættes der 8,6 g 4-guanidino-benzoesyre-hydrogenchlorid og 9,0 g DCC. Blandingen om-25 røres i 1 time under afkøling i is (reaktionsblanding A).
Til 100 ml pyridin sættes der 113 g 6-amidino-2-naphthol-methansulfonat. Til blandingen sættes under afkøling i is og omrøring reaktionsblandingen A portionsvis i løbet af 1 time. Når tilsætningen er fuldført, omrøres den resul-30 terende blanding i endnu 1 time under afkøling i is, derpå natten over ved stuetemperatur. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering og vaskes med pyridin og acetone. Krystallerne opløses derpå i ca. 200 ml vand, og det uopløselige DCU fjernes ved filtrering. Der sættes en mæt-35 tet vandig natriumhydrogencarbonat til filtratet, hvorved der udfældes svagt gule krystaller. Krystallerne vaskes 36
DK 155003 B
O
med vand og acetone, hvorved der fås 15 g (79,8%'s udbytte) 6-amidino-2-naphthyl-4-guanidinobenzoatcarbonat.
Fra dette carbonat kan andre syreadditionssalte fås ved den under metode A beskrevne fremgangsmåde.
5
Eksempel 14 (forbindelse nr. 28)
Syntese af 6-amidino-2-naphthy1-4-(Ν-α-methyl)--guanidinobenzoat.
10 / coo-(oVr\ J®
N
l HN^C^NH2 15 Δ 19 g p-methylaminobenzoesyre-hydrogenchlorid suspenderes i 150 ml methanol. Efter tilsætning af 8,4 g cyanamid omrøres blandingen natten over ved 50°C. Reaktionsblandingen befries for opløsningsmidlet ved destil- 20 lation under reduceret tryk, og remanensen blandes med 20 ml ethanol og omrøres omhyggeligt. Efter yderligere tilsætning af 200 ml ethylacetat omrøres blandingen fortsat, hvorved der afsættes et brunt, fast stof. Det faste stof opsamles ved filtrering, og behandlingen gentages, hvorved 25 der fås 14 g af et svagt brunt pulver af 4-(Ν-α-methyl)--guanidinobenzoesyre-hydrogenchlorid.
NMR (DMSO-dg) £ i 3.33 (3H, S) 30 I 100 ml pyridin opløses først 4,6 g af det fremstillede 4-(Ν-α-methyl)-guanidinobenzoesyre-hydrogenchlorid og derefter 6,2 g DCC. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, blandes derpå med 5,6 g 6-amidino-2- -naphtholmethansulfonat og omrøres natten over ved stue-35 temperatur. Det uopløselige stof opsamles ved filtrering, 37
DK 155003 B
O
suspenderes i 50 ml vand og befries for uopløseligt stof.
Til moderluden sættes der 100 ml af en mættet natriumhy-drogencarbonat-opløsning. Blandingen omrøres under afkøling i is. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering 5 og suspenderes i 5 ml methanol. Efter tilsætning af methan- sulfonsyre under omrøring tilsættes der ethylether til udfældning af krystallerne. Efter fjernelse af opløsningsmidlet opløses remanensen i varm methanol, derpå afkøles opløsningen og blandes med ethylether, hvorved krystaller-10 ne udfældes. Krystallerne opsamles ved filtrering, og der fås 0,8 g af et gråhvidt pulver af 6-amidino-2-naphthyl--4-(N-a-methyl)-guanidinobenzoatdimethansulfonat.
15 20 25 30 35 38
DK 155003 B
O
Eksempel 15
De følgende forbindelser fremstilles som forbindelserne i eksempel 1-3.
5 Forbindelse nr.
^'COO-^^>Γ
jQJ
10 NH2S02
, C00-(O)—\ NH
15 CH3S
coo-<0)—V NH
20 OHC
co° \0)—V 101 0
CH3CO
COO -{O >—v NH
33 30 JOJ ra2 CF3
^ C00-/O )—V NH
/oT ^ o9n T ch3
O
39
DK 155003 B
Eksempel 16 (forbindelse nr. 35)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-amino-3-me-thylbenzoat.
5 vcoo-(0;—v NH
&
H-N T
ch3 10
Til 25 ml DMF (vandfri) sættes der 2,2 g 6-amidino-2-naphthyl-3-methyl-4-nitrobenzoatmethansul-fonat, 0,63 g methansulfonsyre og 0,23 g 10%'s Pd-C.
Der ledes hydrogen til blandingen under kraftig omrøring.
15 Efter fjernelse af Pd-C ved filtrering blandes reaktions blanding med ethylether, hvorved der udskilles et olie-formigt stof, der vaskes med ether og omkrystalliseres fra en ethanol-ethylether-blanding og giver 2,8 g af et hvidt til svagt brunt pulver af 6-amidino-2-naphthyl-4-amino-3-20 -methylbenzoatdimethansulfonat.
Eksempel 17-1,
Syntese af 4-guanidino-3-methylbenzoesyre-hydro-genchlorid.
25
. COOH
HCl H2N h ch3 30
Til 140 ml ethanol sættes der 22,6 g 4-amino-3--methylbenzoesyre-hydrogenchlorid og derefter 7,6 g cyanamid. Efter omrøring natten over ved 60°C befries reak-35 tionsblandingen for opløsningsmidlet ved destillation under 0 40
DK 155003B
reduceret tryk og blandes med acetone til opsamling af krystallerne ved filtrering. Krystallerne vaskes med acetone og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ethylacetat, hvorved der fås 8,9 g hvide, granulære 5 krystaller af 4-guanidino-3-methylbenzoesyre-hydrogen- chlorid med smeltepunkt ca. 231°C (dekomponerer).
to cm-1 : 3350, 3100, 1690, 1660.og 1595 r Max 10 NMR (DMSO-dg) cf : 2.32 (3H, S), 7.22 - 8.00 (8H, m) r 9.50 - 11.00 (IH, br) 15 Eksempel 17-2 (forbindelse nr. 36)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-guanidino-3--methylbenzoat.
“Vnh'T NH2 η2ϊγ ch3 25 Til 50 ml vandfri pyridin sættes der 4,1 g 4-guanidino-3-methylbenzoesyre-hydrogenchlorid. Efter tilsætning af 4,4 g DCC under afkøling i is omrøres blandingen i 30 minutter og blandes med 5,0 g 6-amidino-2--naphtholmethansulfonat. Blandingen omrøres natten over 30 ved stuetemperatur og blandes med ethylether, og krystallerne opsamles ved filtrering. Krystallerne vaskes med ethylether og opløses i vand, og uopløseligt stof fjernes ved filtrering. Filtratet sættes til en omrørt mættet vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning. De udfældede 35 krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med vand og 41
DK 155003 B
O
og acetone og tørres, hvorved der fås carbonatet af den ønskede forbindelse. Carbonatet sættes til methanol, og blandes med 2,5 ækvivalenter methansulfonsyre under afkøling i is. Efter tilsætning af ethylether krystalli-5 serer det udskildede olieformige stof fra ethanol, hvorved der fås 4,8 g hvide granulære krystaller af 6-ami-dino-2-naphthyl-4-guanidino-3-methylbenzoatdimethansulfo-nat.
10 15 20 25 30 35
DK 155003B
O
42
Eksempel 18 (Forbindelse nr. 37)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-2-chlor-4-nitrobenzoat
°2N -ty- C00-^ON—* NH
ci N
NH2 10 Syntesen gennemføres som i eksempel 1 til 3.
Eksempel 19 (Forbindelse nr. 38)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-2-chlor-4-aminobenzoat 15
H2N -(5V co° —V NH
ci ' \Q/\ NH2 20
Syntesen gennemføres som i eksempel 6 eller 16.
Eksempel 20-1.
Syntese af 2-chlor-4-guanidinobenzoesyre 25 ™>-HS -Æ>V- C00a . HC1
H0N '—C
1 Cl 30
Syntesen gennemføres som i eksempel 17-1.
i· i 35 0
DK 155003 B
43
Snip·: 136 - 140°C
IR V KBrcm"1 : 3330, 3150, 1710 (skalder), 2 max 1660, 1595, 1220, 1205, 1190, 780, 560, 530. og 520 NMR (DMSO-dg) <f: 2.55 (3h, S), 7.17 - 7.55 (2H, m) 10 7.67 - 8.17 (4H, m) , 8.58 (2H, S).
10.25 (IH, S) 15 Eksempel 20 ~2 (Forbindelse nr. 39)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-2-chlor-4-guanidino- benzoat 2° HN /-v j-v ^ci \^/\ nh2 25 Syntesen gennemføres som i eksempel 17-2.
Eksempel 21 (Eorbindelse nr. 40)
Syntese af 6-amidino-2-naphthylphenylacetat 30 <Q}- CH2C00 -(0^yJm NH2 35
DK 155003 B
O
44
Til en opløsning af 2,4 g phenyleddikesyre i 50 ml vandfri pyridin sættes der under afkøling og omrøring 4,4 g DCC. Efter 30 minutter sættes der 5,0 g 6-amidino-2-naphthol-methansulfonat til blandingen. Blandingen omrøres ved stue-5 temperatur i 24 timer, blandes med ethylether, og præcipitatet opsamles ved filtrering. Præcipitatet opløses i DMF, og uopløseligt stof skilles fra ved filtrering. Filtratet, der indeholder det DMF-opløselige stof, blandes med ethylether, og det resulterende præcipitat opsamles ved filtrering og 10 omkrystalliseres fra en blanding af DMF og ethylether, hvorved der fås 3,0 g af et hvidt pulver af 6-amidino-2-naphthylphenyl-acetatmethansulfonat.
Eksempel 22 (Forbindelse nr. 41) 15
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-a-methylphenylacetat CH3 w nh2
Til 50 ml tørret pyridin sættes der 3,0 g a-methyl- phenyleddikesyre og 4,9 g DCC. Blandingen omrøres i 30 minutter under afkøling i is. Efter tilsætning af 5,6 g 6-amidino-2- -naphtholmethansulfonat under afkøling i is omrøres blandingen i 1 time, derpå natten over. Reaktionsblandingen filtreres til opsamling af præcipitatet. Præcipitatet vaskes med pyridin og ethylether, sættes til DMF og opvarmes. Uopløseligt stof skilles fra ved filtrering, og der sættes ethylether til filtratet til opsamling af præcipitatet ved filtrering.
Præcipitatet omkrystalliseres fra et blandet opløsningsmiddel, der omfatter ethanol og ethylether, hvorved der fås 1,8 g af et hvidt pulver af 6-amidino-2-naphthyl-a-methylphenyl- acetatmethansulfonat.
35 45
DK 155003 B
O
Eksempel 23
De følgende forbindelser fås som i eksempel 1 til 3 eller eksempel 21 og 22: 5
Forbindelse'nr.
CH3 NH2 (of OCHj 20 λ.
a^)Ac„0^n2 44 CH3 25 (c\\ ^ C00“vOy—\ nh
Cl nh2 30 /—\ (o)- GH'coo\9/oVfNH 46 ό -2 35
Eksempel 24 (Forbindelse nr. 47)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-3-phenylpropionat 46
DK 155003 B
O
1,2 g 6-amidino-2-naphthylcinnamatmethansulfonat 10 suspenderes i 30 ml DMF. Efter tilsætning af 0,4 g 10%'s Pd-C gennemgår blandingen katalytisk hydrogenering. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet blandes med ethylether. Det resulterende præcipitat opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra en methanol-ethylether-blanding, hvorved der fås 15 0,91 g 6-amidino-2-naphthyl-3-phenylpropionatmethansulfonat.
Eksempel 25 _
De følgende forbindelser fås ved fremgangsmåden analogt med eksempel 24 20 ,—, Forbindelse nr·
/ C00-/O )—v NH
jqT^ " 25 . Me 30 Me°, COOnO/^A /H 49 W mo^NH2
MeO
coo_<@nVNH 50 CH3C00-(OY NH, 35 - *
Eksempel 26 (Forbindelse nr. 51)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-aminophenylpro-
DK 155003 B
O
47 pionat 10 Syntesen gennemføres ved en fremgangsmåde, der svarer til fremgangsmåden i eksempel 24, idet der anvendes 6-amidino--2-naphthyl-4-nitrocinnamat-p-toluensulfonat som udgangsmateriale.
15 Eksempel 27
De følgende forbindelser syntetiseres ved en fremgangsmåde analog med fremgangsmåden i eksempel 24.
20
Forbindelse nr.
C00-<O)—V NH.
„ >\ / mOk 52 25 hn /—\ / ν' ' ' NH2
Vb^p/ H-N '—f i—v
Å C00-(O)—\ NH
V„_JQrX
30 H2N CH2CH3 35
Eksempel 28 (Forbindelse nr. 54)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-phenylbutyrat 48
DK 155003 B
O
5 CH2CH2CH2C00--^OV^ ^nh '—' NH2 10
Til en opløsning af 2,9 g 4-phenyIsmørsyre i 50 ml vandfri pyridin sættes der under afkøling i is og omrøring 4,4 g DCC. Efter 30 minutter tilsættes der 5,0 g 6-amidino-2-15 -naphtholmethansulfonat, og blandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur og befries for uopløseligt stof. Der sættes ethylether til filtratet, og præcipitatet opsamles ved filtrering. Præcipitatet omkrystalliseres fra en DMF-ethylether--blanding, hvorved der fås 2,3 g af et hvidt pulver af 20 6-amidino-2-naphthyl-4-phenylbutyratmethansulfonat.
Eksempel 29
De følgende forbindelser fås ved fremgangsmåden i eksempel 6 eller '28.
25 , Forbindelse nr.
30 ^ COO -( O )—V NH
(pjx N02 NH2 .Jsj
Ac-N NH2
O
Δα
Eksempel 30 (Forbindelse nr. 57)
Syntese af 6-amidino-2-naphthylcinnamat
DK 155003 B
5 CH-CH-COO O /—^ NH
10 Til en opløsning af 9,9 g 6-amidino-2-naphtholmethan- sulfonat i 100 ml vandfri pyridin sættes der under afkøling i is og omrøring 5,8 g cinnamoylchlorid. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur blandes blandingen med ethylacetat, og det resulterende præcipitat opsamles ved filtrering. Præcipi- 15 tatet suspenderes i methanol og blandes med en mættet vandig natriumhydrogencarbonat under omrøring, og præcipitatet opsamles ved filtrering. Efter vask med vand og acetone suspenderes præcipitatet i methanol og blandes med methansulfon-syre. Efter omrøring i nogen tid blandes blandingen med ethyl- 20 ether, og præcipitatet opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra en methanol-ethylether-blanding, hvorved der fås 7,1 g 6-amidino-2-naphthylcinnamatmethansul£onat.
Eksempel 31 25 De følgende forbindelser fås ved fremgangsmåderne i eksempel 1, 2, 3 eller 30.
Forbindelse nr.
30 _ ^ CH=CH-C00-CO)—V NH co
jqT
H3c
35 CH=CH-C00-/O)—V NH
JOf 59 CH-0 T och3 DK 155003 Β ςη ο
Forbindelse nr,
CH=CH-COO -(0/—\ NH
CH^COO
CH=CH-COO -(O )—V NH
©(
Cl
1C _ CH=CH-COO -/o) \ NH
JqT “ o2n 20 Eksempel 32 (Forbindelse nr. 631
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-aminocinnamat
CH=CH-C00-(O)—V NH
J§f h2n 3 g 6-amidino-2-naphthyl-4-nitrocinnamattQsylsulfonat 30 suspenderes i 60 ml eddikesyre. Til suspensionen sættes der under afkøling i is og omrøring 1,8 g zinkstøv. Blandingen omrøres i 24 timer og befries for uopløseligt stof ved filtrering. Filtratet neutraliseres og blandes med en mættet vandig natriumhydrogencarbonat, og præcipitatet suspenderes i 35 methanol og blandes med methansulfonsyre, hvorved præcipitatet opløses. Der sættes ethylether til opløsningen, og det resul-
51 DK 155003 B
O
terende olieformige stof henstår natten over ved stuetemperatur til dannelse af fast stof. Ved omkrystallisering fra en methanol-ethylether-blanding fås der 0,14 g 6-amidino-2--naphthyl-4-aminocinnamatdimethansulfonat.
5
Eksempel 33 (Forbindelse nr. 64)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-guanidinocinnamat
„ CH=CH-C00-/O)—V NH
(Pf ^Kh2 HN 2
>-NH
h2n 15 23,4 g p-aminokanelsyre-hydrogenchlorid suspenderes i 200 ml ethanol, Efter tilsætning af 9,8 g cyanamid omrøres blandingen i 24 timer i et oliebad ved en badtemperatur på 50°C. Den resulterende opløsning koncentreres under reduceret tryk og sættes langsomt til en mættet vandig natriumhydrogen-20 carbonat-opløsning. Præcipitatet opsamles ved filtrering, vaskes successivt med vand og acetone og suspenderes i methanol. Præcipitatet opløses ved tilsætning af methansulfonsyre, og uopløseligt stof fjernes ved filtrering. Der sættes ethylether til filtratet, og det dannede olieformige stof 25 henstår ved stuetemperatur til krystallisering. Ved omkrystallisation fra en methanol-Sthylether-blanding fås 4,8 g 4-guanidinokanelsyredimethansulfonat.
Til en opløsning af 3,0 g 4-guanidinokanelsyremethan-sulfonat i 30 ml vandfri pyridin sættes der 2,4 g DCC. Til 30 blandingen sættes der under afkøling i is og omrøring 2,8 g 6-amidino-2-naphtholmethansulfonat. Efter omrøring i 24 timer filtreres reaktionsblandingen til fjernelse af uopløseligt stof, og filtratet blandes med ethylether, hvorved der udskilles kun et stof, der henstår natten over ved stuetemperatur og 35 krystalliserer. Ved omkrystallisation fra en methanol-ethylether-blanding fås 2,4 g 6-amidino-2-naphthyl-4-guanidino-cinnamatdimethansulfonat.
Eksempel 34 (Forbindelse nr. 65)
Syntese af 6-amidino-2-naphthyl-4-quanidino-a-ethyl-
52 DK 155003 B
O
cinnamat 5 CH=C-COO O Va nh HN J§f ^5 ^2ΛνΗ2
^-NH
H~N
10 *
Syntesen gennemføres som i eksempel 33..
Eksempel 35 15 Den følgende forbindelser syntetiseres ved fremgangs måden i eksempel 1, 2, 3 eller 30.
Forbindelse nr.
20 CH=CH-C00 O /—^ NH 66 isr 25 CF3 - Eksempel 36 (Forbindelse nr. 67)
Syntese af 6-amidino-2-naphthylphenoxyacetat 30
^0 \ ^C00-(O)—V NH
35 0 53
DK 155003 B
Til en opløsning af 1,1 g phenoxyeddikesyre i 50 ml pyridin sættes der 2,2 g DUC. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, blandes derpå med 2,0 g 6-amidino--2-naphtholmethansulfonat og omrøres igen natten over ved 5 stuetemperatur. Uopløseligt stof fjernes ved filtrering, og der sættes 500 ml ethylether til moderluden, som omrøres omhyggeligt, hvorved der udfældes et fast stof, der opsamles ved filtrering og omkrystalliseres tre gange fra methanol, hvorved der fås 0,3 g 6-amidino-2-naphthylphenoxyacetatmethan-10 sulf onat.
Eksempel 37
De følgende forbindelser fås ved fremgangsmåden i eksempel 1, 2, 3, 6 eller 36.
15
Forbindelse nr.
r
Jl / N—(UK 68 20 V_y NH2
o\ / co°KO)—v NH
25 ν·2Κ™2 69
Cl ci /7T\
i /°vC00m/aH
30 M
Cl f2 O v / c°o-<OKv ra 35 '—(OK 71
(OJ
54
DK 1 55003 B
o
Forbindelse nr.
N°2 O COO^ NH
Λ-<2Η»! 10 Eksempel 38
De følgende forbindelser fås ved fremgangsmåden i eksempel 1, 2 eller 3.
Forbindelse nr.
15
NH
/T^P/ NH2 c°° -\0)— 20 _/ '—' 74 CF3
25 NH
/^OVnb COO-(O )— , érmJ^ CH3 ch3 35
55 DK 155003 B
Tabel V
R, 5 jil Z-C00<O\-\ NH R2 4 3 2
Forbi'ndel- „ _ se nr. \ R2 Z · Salt IH H MSA1}
2 2_CH3 H " MSA
3 3-CH3 H - MSA
4 4-CH3 H - MSA
5 CH, H - MSA
I 3 4-C-CH.j I 3 CH3
6 3-CH3 4“ch3 - MSA
7 4-OCH3 H - MSA
8 4-OCH2CH2CH2CH3 H - MSA
56
DK 155003 B
Tabel V (fortsat)
Smp· IR V cm"1 NMR (DMSO-cL·) cf ^ocj max 6 252-255 3320, 3130, 1730, 2.60 (3H, S2)), 7.60-8.73 1670, 1208 (11H, m3)), 9.10-9.77 (4H, 64)) 219-220 3300, 3130, 1730, 2.48 (3H, S), 2.63 (3H, S), 1675 7.25-8.40 (10H, m) , 9.17-9.77 (4H, b) 168-172 3300, 3050, 1725, 2.47 (3H, S), 2.50 (3H, S), 1670, 1280, 1210 7.50-8.60 (10H, m), 9.16-9.76 (4H, b) 255-257 3300, 3120, 1730, 1680 286-288 3300, 3100, 1730, 1.33 (9H, S), 2.50 (3H, S), 1670, 1265, 1200, 7.43-8.80 (10H, m), 1180, 1045, 695, 9.15-9.83 (4H, b) 540 219-222 3350, 3100, 1730, 2.38 (6H, S), 2.50 (3H, S), (dec.) 1670 7.33-8.85 (9H, m), 9.22- 9.82 (4H, b) 263-265 3350, 3100, 1715, 2.47 (3H, S), 3.90 (3H, S), 1675, 1600, 1260, 7.57-8.87 (10H, m), 8.90- 1210, 1170, 1150, 10.02 (4H, b) 690, 550, 525 231-233 3320, 3130, 1720, 1680
57 DK 155003 B
Tabel V (fortsat)
Forbin- delse r. R0 Z Salt nr.__1__f___
9 4-OCH2—(^ H - MSA
10 3,4-methylene- - MSA
dioxy
11 4-OH H - MSA
12 2-OCOCH3 H - MSA
13 4-OCOCH3 H - MSA
14 4-COOCH3 ' H “ MSA
15 4-F H - MSA
Tabel V (fortsat)
DK 155003 B
58
Smp. —1 (°C) IR v max cm NMR (DMS0“d6)& 268-269 3300, 3100, 1720 3.10 (3H, S), 5.37 (2H, S), 1665, 1600, 1275 6.77-8.53 (19H, m) 1250, 1195, 1165, 760, 695, 550, 530, 520 263-267 3350, 3150, 1720 2.47 (3H, S), 6.20 (2H, S), 1670, 1500, 1285, 6.97-8.82 (9H, m), 9.07-9.77 1265, 1205, 1145, (4H, b) 755, 550, 525 238-241 3450-2850, 1730, 2.57 (3H, S), 7.50-8.85 (nedbr.) 1670, 1600, 1585, (10H, in), 8.98-9.82 (4H, b) , 1140, 1050, 1040, 10.65 (IH, S) 715, 690, 550 3400-3000, 1730, 2.47 (6H, S), 6.70-8.80 1675, 1205, 1190, (10H, m), 9.32-10.22 1040, 550, 530 (4H, b) 246-249 3350, 3100, 1750, 2.38 (3H, S), 2.57 (3H, S), (nedbr.) 1730, 1670, 1270, 7.30-8.92 (10H, m), 1240, 1190, 690, 8.98-10.28 (4H, b) 545, 530 258-260 3350, 3050, 2.52 (3H, S), 3.95 (3H, S), 1730 (sh5)), 1720, 7.52-8.78 (10H, n), 1205, 1190, 715, 9.22-9.87 (4H, b) 555, 530 243-245 3400-3000, 1730, 2.57 (3H, S), 7.23-8.93 1650, 1600, 1265, (10H, m), 9.17-9.87 (4H, b) 1240, 1205, 1145, 755, 550, 530
DK 155003 B
Tabel V (fortsat) __ 59
Forbin- „ _ delse \ Z Salt nr. __
16 4-Cl H - MSA
17 4-Br H - MSA
18 4-N02 H - MSA
19 4-CN H - MSA
20 4-NH2 H - 2MSA
21 4-CH2NHCOOCH2-@ H - MSA
22 4-CH2NH2 H - 2MSA
^ch3 23 3-N. J H - H9C0.
^ch3 ^ ^
Tabel V (fortsat)
DK 155003 B
60
Smp. -\KBr -1 , „ . r (®c) IR V max cm NMR (DMS0_d6^ 215-217 3320, 3100, 1725, 2.57 (3H, S), 7.53-8.88 (nedbr.) 1675 il0H' m) ' 9*22-9.92 (4H, b) 255-259 3300, 3100, 1725, 2.53 (3H, S), 7.23-8.82 1680, 1275, 1200, (10H, m), 9.22-9.83 (4H, b) 1170, 1070, 1035, 740, 545, 515 160-162 3300, 3050, 1740 3.13 (3H, S), 1670, 1520, 1260, 7.45-9.10 (15H, m) (TFA6)).
1240, 1210, 710, 540 258-260 3400-3000, 2230, 2.50 (3H, S) 7.52-8.78 1735, 1670, 1265, (10H, m), 9.07-9.70 (4H, b) 1205, 760, 545, 530 136-139 3500-2750, 1735 2.57 (6H, S), 6.77-8.83 (nedbr.) 1670, 1205, 1190 (13H, m), 9.15-9.67 (4H, b) 1145, 1040, 780, 560, 535 160-165 3300, 3110, 1730 2.55 (3H, S), 4.20-4.50 1680 (2H, b), 5.15 (2H, S), 7.17-8.60 (15H, m), 9.00-9.60 (4H, b) 242-244 3400-2750, 1725 2.53 (6H, S), 4.27 (2H, s), 1665, 1190 7.53-8.77 (13H, m), 9.13-9.77 (4H, b) 1 (nedbr.)
61 DK 155003 B
Tabel V (fortsat)
Forbindelse ^ r2 z Salt nr.
^CHo
3- nC H CH-.COOH
^ch3 ^ch3
24 4-NC" H - MSA
ch3
25 4-NHCOCH3 H - MSA
NH
26 3-NH-C^ H - 2MSA
xnh2
NH
27 4-NH-C^ H - 2MSA
nh2 ^NH 2 CH- 4- NH-C^ H - [éj XNH- ψ
Δ S03H
ÆYl 4-NH-C^ H - 2HC1 NH2
.NH
28 4-N-C^ H - 2MSA
I NH- ch3
29 4-S02NH2 H - MSA
30 . 4-SCH3 H - MSA
Tabel V (fortsat) 62
DK 155003 B
Smp. ~
(°C) IR{)' v cm NMR (DMSO-cU)S
Y UlciX O
170-178 3400-2510, 1725 1.87 (3H, S), 3.02 (6H, S), 1240 7.00-9.40 (m) 223-229 3320, 3120, 1705, 2.47 (3H, S), 3.01 (6H, S), 1660, 1183 6.73-8.63 (10H, m) , 9.00-9.60 (4H, b) 270-279 3600-2900, 1720, 1663, 1201 43-46 3300, 3100, 1730 2.6 (6H, S), 7.50-8.70 1670, 1200 (14H, m), 9.20-9.83 (4H, b), 10.23 (IH, S) 217-220 3350, 3150, 1730, 1675 243-245 3320, 3110, 1722 2.30 (6H, S), 6.70-8.73 1676, 1250, 1200 (22H, m), 8.97-9.73 (4H, b), 10.58 (IH, S) 264-266 3400-2900, 1720 7.5 (d7)), 7.7-8.8 (m), 1700, 1650 9.6 (b), 9.8 (b), 10.9 (b) 243-245 3150, 1730, 1660 2.48 (6H, S), 3.42 (3H, S), 7.17-8.67 (14H, m), 9.10- 9.67 (4H, m) 240-242 3400, 3340, 3100 2.20 (3H, S), 7.77-8.68 1729, 1680, 1205 (10H, m), 10.03-10.53 (4H, b) 260-263 3330, 3100, 1725 2.50 (3H, S), 2.57 (3H, S), 1668 7.37-8.60 (10H, m) , 9.10- 9.70 (4H, b)
DK 155003 B
Tabel V (fortsat) fi λ
Forbindelse R-j^ R2 2 Salt —----1-----
31 4-CHO H - MSA
32 4-COCH3 H - MSA
33 3-CF3 H - MSA
34 4-NO2 3-CH3 “ MSA
35 4-NH2 3-CH3 - 2MSA
NH
36 4-NH-C^
^NH2 3-CH3 “ 2MSA
37 4-NO2 2-Cl - MSA
38 4-NH2 2-Cl - 2MSA
.NH
39 4-NH-C^ 2-Cl - 2MSA
NH2
Tabel. V (fortsat! 64
DK 155003 B
Sllip * T?"Rt* ·—. Ί (°C) IR9max CI° (DMSO-d6l6 182-185 3350, 3150, 1720, 2.47 (3H, S), 7.63-8.70 1670, 1200 (10H, m), 9.26-9.89 (4H, b) , 10.23 (IH, S) 213-217 3300, 3100, 1730 2.50 (3H, S), 2.67 (3H, S}, 1670, 1195 7.50-8.70 (10H, m) , 9.17-9.67 (4H, b) 172-175 3320, 3150, 1733 1685, 1230 235-238 3330, 3120, 1730 2.48 (3H, S), 2.62 (3H, S), (nedbr.) 1680' 1520, 1350 7.62-8.78 (9H, m), 9.18-9.75 (4H, b) -117 3300, 3100, 1725 2.28 (3H, S), 2.57 (6H, S), (riedbr-.) 1670 7.55—8.85 (12Ή, m) , 9.22-9.85 (4H, b) -175 3300, 3150, 1720 2.40 (3H, S), 2.48 (6H, S), (riedbr.) 1600 7.37-8.70 (13H, in) , 9.20- 9.63 (4H, b), 9.78 (IH, b) 239-242 3400-3000, 1730 2.50 (3H, S), 7.57-8.83 (nedbr.) 1670, 1520, 1210 (9H, m), 9.13-9.80 (4H, b) 126-128 3550-2800, 1730 1660, 1200, 1140, 1090, 1035, 775, 550 200-210 3450-2950, 2.57 (3H, S), 7.50-8.82 1730 (Sh), 1670, (13H, m), 9.15-9.82 (4H, b), 1200, 1040, 775, 10.45 (IH, S) 550, 530
Tabel V (fortsat)
DK 155003 B
65
Forbindelse Rx R2 Z Salt nr.______
40 Η H -CH2 MSA
41 Η H CH, MSA
I 45 -CH-
42 4-CH0CHCH, H CH-. MSA
2. 3 ,3 1 -CH- CH3
43 3-OCH3 H "CH2~ MSA
44 4-Cl H -CH2- MSA
45 4-C1 H CHo MSA
I J
-CH-
46 Η H -CH- MSA
0
47 Η H -CH2CH2- MSA
t
48 4”CH3 H -CH2CH2- MSA
49 3-OCH3 4-OCH3 -CH2CH2- MSA
66 DK 155003 B
Tabel V (fortsat)
Snip. TTRy· —1 r (°c) IR O cm NMR (DMSO-djé.
V ' Vmax 6 179- 181 3550-3050, 1750 2.50 (3H, S), 4.07 (2H, S), 1660, 1215, 1135 7.20-8.83 (12H, m), 710, 550, 530 9.10-9.78 (4H, b) 167-169 3450-2900, 1750 1670, 1202 195-197 3400-2750, 1748, 1670, 1200 161- 162 3330, 3100, 1760, 2.47 (3H, S), 3.78 (3H, S), 1670 4.05 (2H, S), 6.73-8.67 (10H, m), 9.13-9.67 (4H, b) 214-218 3300, 3100, 1740 2.50 (3H, S), 4.10 (2H, S), 1670, 1340 7.50-8.60 (10H, m), 9.17-9.70 (4H, b) 162- 164 3300, 3150, 1745 1670, 1187 247-249 3400-3000, 2900 0.67-2.43 (10H, m), 1745, 1670, 1200 2.52 (3H, S), 3.43-3.97 1135, 690, 540, (2H, m), 7.20-8.77 (11H, m), 520 9.18-9.93 (4H, b) 148-15& 3300, 3100, 1750 2.57 (3H, S), 3.07 (4H, S), 1670, 1200 7.37 (5H, S), 7.57-8.74 (6H, m), 9.34-10.07 (4H, b) 180- 183 3350, 3150, 1750, 1680, 1225 129-134 3300, 3100, 1745 2.47 (3H, S), 2.93 (4H, S), 1670, 1630 3.73 (6H, S), 6.86-8.59 (9H, m), 9.09-9.76 (4H, b)
Tabel V (fortsat)
DK 155003 B
67
Forbindelse Rx R2 Z Salt nr. __
50 4-OCOCH3 H -CH2CH2 MSA
51 4-NH2 H -CH2CH2- CH3 . Φ
S03H
52 4-NH-C^ H -CH9CH9 2MSA
xnh2 * * m
53 4-NH-C^ H -CH9CH- 2MSA
^NH, Δ\ ch2ch3
54 Η H -CH2CH2CH2- MSA
55 4-N02 H -CH2CH2CH2- MSA
56 4-NHCOCH3 H -CH2CH2CH2- MSA
57 Η H -CH=CH- MSA
58 4“CH3 H -CH=CH- MSA
DK 155003B
68
Tabel V (fortsat)
Sltl]p · τ,ρ« M. *1 (°C) IR'O cm NMR (DMSO-D)& -onax o 144-147 3250, 3100, 1750, 2.30 (3H, S), 2.50 (3H, S), 1730 (Sh), 1500, 3.07 (4H, S), 7.23-8.36 1320 (10H, m), 8.86-9.63 (4H, m) 162-165 3350, 3100, 1745 2.27 (3H, S), 2.90 (4H, S), 1675, 1200 6.60-8.63 (16H, m), 9.06-9.89 (4H, b) 68-71 3300, 3150, 1740, 2.53 (6H, S), 3.06 (4H, S), 1670, 1520, 1200 7.17-8.64 (14H, xn) , 9.17-9.70 (4H, b), 9.87 (IH, S) 120-123 3300, 3150,. 1.30 (3H, t8)), 2.40-2.83 1740 (Sh) 1670, (8H, b), 3.77 (2H, m), 1200 7.33-8.70 (20H, m), 9.20-9.83 (4H, b), 10.16 (IH, S) 164-170 3550-2900, 1745 1.73-2.47 (2H, m), 2.70 1660, 1210, 1150 (3H, S), 2.50-3.07 (2H, m), 700 7.08-8.57, (11H, m), 8.67-9.57 (4H, b) 158-160 3250, 3080, 1755 1.87-3.10 (6H, m), 2.47 1680, 1342 (3H, S), 7.33-8.67 (10H, m), 9.00-9.67 (4H, b) 153-155 3255, 3150, 1755 1680, 1660 229-232 3350, 3150, 1730 1680 176-181 3350, 3150, 1720 2.40 (3H, S), 2.43 (3H, S), 1675, 1625, 1230 7.03-8.90 (12H, m) , 9.37-10.04 (4H, b) 69
DK 155003 B
• Tabel V» (fortsat)
Forbindelse Rx R2 Z Salt nr. _________„_
59 3-OCH3 4-OCH3 -CH=CH- MSA
60 4-OCOCH3 H -CH=CH- MSA
61 2-C1 H -CH=CH- MSA
62 4-NO~ H -CH=CH- CH-.
Φ
so3H
63 4-NH2 H -CH=CH- 2MSA
ÆVL
64 4-NH-C H -CH=CH- 2MSA
XnH2
NH
65 4-NH-C^ H -CH=C- 2MSA
nnh7 I
C2H5
66 3-CF3 H -CH=CH- MSA
67 Η H -0-CH2~ MSA
68 2-OCH3 H -0-CH2“ MSA
69 4-Cl H -0-CH2- MSA
\ 70 \
DK 155003 B
Tabel V (fortsat)
Smp.
(°C) IR9 max Cm_1 NMR (DMSO-dg) ^ 208-212 3350, 3100, 2.57 (3Hf S), 3.90 (6H, S), 1710 (Sh) 1670, 6.73-8.66 (11H, m), 1620, 1270 10.54-11.21 (4H, b) 232-236 3300, 3100, 1750 (Sh) 1730, 1670, 1500, 1370 198-201 3350, 3150, 1715 '2.53 (3H, S), 6.93-8.66 1670, 1520, 1200 (12H, m), 9.16-9.76 (4H, b) 240-245 3350, 3150, 1720 1680, 1510, 1340, 1200 57-60 3350, 3100, 1720, 2.47 (6H, S), 6.7-8.6 1670, 1630, 1500 (12H, m), 9.17-9.64 (4H, b) 1200 162-164 3300, 3150, 2.53 (6H, S), 6.80-8.63 1720 (Sh), 1670, (16H, m), 9.13-9.83 (4H, b), 1625, 1200 10.13 (IH, S) 175-178 3300, 3150, 1.30 (3H, t), 2.67-3.00 1720 (Sh), 1670, (8H, b), 7.33-8.70 (15H, m) 1200 9.17-9.80 (4H, b), 10.17 (IH, S) 154-158 3350, 3150, 1720 2.50 (3H, S) , 7.08-8.63 1670, 1330 (12H, m), 9.06-9.83 (4H, b) 168-170 3330, 3120, 1764, 1175 149-151' 3150, 1780, 1675 180-181 3150, 1769, 1670
Tabel V (fortsat)
DK 155003 B
71
Forbindelse R2 z Salt nr._____
70 2-Cl 4-Cl ”°“CH2" MSA
71 2-N02 H -O-C H2- MSA
72 3-N02 H -0-CH2- MSA
74 2-NH-^O^ H - MSA
cf3
75 2-NH H - MSA
Λ ch3 ch3
Bemærkninger 1) MSA = CH^SO^H
2) S = singlet 3) m = multiplet 4) b = bred 5) Sh = skulder
6) TFA = målt i CF3COOH
7) d = doublet 8) t = triplet
72 DK 155003 B
Tabel V (fortsat) --------- - _______—— . _ ^
Smp* IRQKBr cm”1 NMR (DMSO-d,)6 (Ocj Vmax 6 182-185 3420, 3350, 3080, 1783, 1680 193-195 3440, 3070, 1782, 1356 179-180 3300, 3100, 1772, 1675, 1350 147-149 3300, 3150, 1685, 2.53 (3H, S), 6.97-8.70 1580, 1520, 1450, (15H, m), 8.83-9.60 (4H, b) 1330 159-162 3250, 3150, 1670, 2.10 (3H, S), 2.27 (3H, S), 1620, 1500, 1200 2.50 (3H, S), 6.67-8.80 (14H, m), 9.10-9.77 (4H, b)

Claims (9)

73 DK 155003B Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af amidin-derivater med formlen 5 /—V . z-coo-iO>—\ NH Er^DJ (!> E2 10 hvori Z betyder -(ch2)a“· -(CH2)b-CH-, -CH=C- eller -O-CH- , R3 R4 r4 15 hvori a betyder 0, 1, 2 eller 3, b betyder 0, 1 eller 2, R3 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 car-bonatomer eller cycloalkyl med 3 til 6 carbonatomer, og R4 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 carbonatomer, og
20 R1 og R2, der er ens eller forskellige, hver især betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 carbonatomer, en gruppe med formlen -0-R5, -S-R5, -COOR5, -CORg, -O-COR7, -NHCOR7, /r8 25 -(CH2)c-lf XR9 NH -S07N , , NO-, CN, halogen, CF3, methylendioxy,
30. I Γ E8 35 -™-<0> eller R10 DK 155003 B 74 hvori c betyder O, 1 eller 2, R5 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller benzyl, Rg betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 carbonatomer, R7 betyder ligekædet eller forgre-5 net alkyl med l til 4 carbonatomer, Rg og Rg, der er ens eller forskellige, hver især betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller en benzyloxycarbonylgruppe, en tert.butoxycarbonylgruppe, en benzylgruppe eller en tert.butylgruppe, og R10 betyder hy-10 drogen eller CF3, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at et carboxylsyre-derivat med formlen 15 ^ Z-COOH *i@T (II) R2 20 hvori Z, R]_ og R2 har de tidligere angivne betydninger, eller et reaktivt derivat deraf omsættes med 6-amidino-2-naphthol med formlen
25 H0^fevNH \-Vanh2 fortrinsvis et syreadditionssalt deraf, hvorefter om nødven-30 digt nitrogrupper i R^ og R2 reduceres til aminogrupper, en dobbeltbinding i Z reduceres til en enkeltbinding, og amino-beskyttende grupper R3 og Rg fjernes til dannelse af en aminogruppe, hvorefter om ønsket de fremstillede forbindelser med formlen (I) omdannes til farmaceutisk acceptable syre-35 additionssalte deraf. DK 155003 B 75
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet vedf at der fremstilles en amidino-forbindelse, hvori de amino-beskyttende grupper Rg og Rg hver især er en ben-zyloxycarbonyl-gruppe, eller et farmaceutisk acceptabelt 5 syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en amidino-forbindelse, hvori Z betyder -(CH2)a”» og a betyder 0, 1, 2 eller 3, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg net ved, at der fremstilles en amidino-forbindelse, hvori a betyder 0, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-15 tegnet ved, at der fremstilles en amidino-forbindelse, hvori Z betyder -(CH2)b-CH-, r3 20 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en amidino-forbindelse, hvori Z betyder -CH=C-, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 25 I R4 deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en amidino-forbindelse, 30 hvori Z betyder -0-CH-, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt r4 deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendeteg net ved, at der fremstilles en amidino-forbindelse, hvori R^ betyder DK 155003 B 76 -s \ * \NH 8 έ R9 5 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at der fremstilles en amidino-forbindelse, hvori Rj betyder 10 , % ^R8 -(CH2>c-N\ E9 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
DK410681A 1980-09-16 1981-09-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af amidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK155003C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12826980A JPS5753454A (en) 1980-09-16 1980-09-16 Guanidinobenzoate and anticomplementary agent
JP12826980 1980-09-16
JP6494281A JPS57179146A (en) 1981-04-28 1981-04-28 Amidine compound
JP6494281 1981-04-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK410681A DK410681A (da) 1982-03-17
DK155003B true DK155003B (da) 1989-01-23
DK155003C DK155003C (da) 1989-05-29

Family

ID=26406084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK410681A DK155003C (da) 1980-09-16 1981-09-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af amidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4454338A (da)
EP (1) EP0048433B1 (da)
KR (1) KR860000264B1 (da)
AT (1) ATE20051T1 (da)
AU (1) AU527371B2 (da)
CA (1) CA1177488A (da)
CS (1) CS228534B2 (da)
DD (1) DD201779A5 (da)
DE (1) DE3174717D1 (da)
DK (1) DK155003C (da)
ES (1) ES8206443A1 (da)
FI (1) FI73975C (da)
GB (1) GB2083818B (da)
HU (1) HU185956B (da)
NO (1) NO153568C (da)
PH (1) PH18109A (da)
SU (1) SU1176832A3 (da)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
FR2500825B1 (fr) * 1981-02-27 1985-08-23 Torii & Co Ltd Nouveau carboxylate de 4-amidino-phenyle substitue, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant
JPS57179147A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine derivative
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4818273A (en) * 1983-11-14 1989-04-04 The Dow Chemical Company Substituted 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonamides, compositions containing them, and their utility as herbicides
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
JPS6133173A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Torii Yakuhin Kk アミジン化合物
GB2162171B (en) * 1984-07-26 1988-01-27 Torii & Co Ltd Amidine compounds
FR2568253B1 (fr) * 1984-07-26 1987-01-30 Torii Co Nouvelle amidine
DE3427865A1 (de) * 1984-07-27 1986-02-06 Torii & Co., Tokio/Tokyo Amidinoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
US4709082A (en) * 1984-10-25 1987-11-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof
US4873253A (en) * 1987-03-30 1989-10-10 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
US4990537A (en) * 1988-07-11 1991-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Anti influenza agent
EP0435235B1 (en) * 1989-12-28 1995-03-08 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof as protease inhibitors.
US5116985A (en) * 1989-12-28 1992-05-26 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
JPH078789B2 (ja) * 1990-04-05 1995-02-01 鳥居薬品株式会社 脳血管攣縮治療剤
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
ATE178589T1 (de) * 1994-09-20 1999-04-15 Ono Pharmaceutical Co Amidinophenol-derivate als protease-hemmende verbindungen
HUT77313A (hu) * 1994-12-02 1998-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino-naftil-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
JP3817263B2 (ja) * 1995-01-05 2006-09-06 鳥居薬品株式会社 置換アミジノナフチルエステル誘導体
US6388122B1 (en) 1996-04-10 2002-05-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tryptase inhibitor and novel guanidino derivatives
US6653340B1 (en) 1997-06-03 2003-11-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation
WO1999024407A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Array Biopharma, Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6066673A (en) 1998-03-12 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Enzyme inhibitors
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
EP1066272A4 (en) * 1998-03-27 2002-03-13 Biocryst Pharm Inc NEW CONNECTIONS USEFUL IN THE COMPLEMENT, COAGULATE AND KALLIKREIN REACTION WAY AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
AU3620099A (en) * 1998-04-24 1999-11-16 Proteus Molecular Design Limited Aminomethyl-benzoic ester derivatives as tryptase inhibitors
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
US7982008B2 (en) 2002-11-27 2011-07-19 David Bar-Or Treatment of diseases and conditions mediated by increased phosphorylation
CN1886126A (zh) * 2003-09-25 2006-12-27 Dmi生物科学公司 利用n－酰基－l－天冬氨酸的方法和产品
ES2354223T3 (es) * 2005-05-17 2011-03-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de amidina para uso en la prevención o el tratamiento de glaucoma.
US20090253765A1 (en) * 2005-05-17 2009-10-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis Inhibitor Containing Amine Derivative as Active Ingredient
GB2445920A (en) * 2007-01-25 2008-07-30 Mucokinetica Ltd Amidino compounds for treatment of respiratory disease
JPWO2010005087A1 (ja) * 2008-07-11 2012-01-05 味の素株式会社 アミジン誘導体
EP2349241B1 (en) 2008-10-17 2019-06-19 Signature Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with attenuated release of phenolic opioids
BR112012005124B1 (pt) 2009-09-08 2021-11-09 Signature Therapeutics, Inc. Pro-fármaco de opioide modificado por cetona, seu método de preparação, sua composição farmacêutica, sua unidade de dose, métodos e usos
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
WO2011133348A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof
WO2011133178A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
CN103153288B (zh) 2010-07-09 2017-02-15 詹姆斯·特林卡·格林 用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送系统
CN103384472B (zh) 2011-01-11 2016-01-20 特色疗法股份有限公司 包含酶可裂解的羟考酮药物前体的组合物
US8497237B2 (en) 2011-01-11 2013-07-30 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
BR112013022946A2 (pt) 2011-03-09 2017-07-18 Signature Therapeutics Inc pró-fármacos de agentes ativos com ligantes heterocíclocos
WO2012122420A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Pharmacofore, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
PH12014500573A1 (en) 2011-09-15 2014-04-14 Astellas Pharma Inc Guanidinobenzoic acid compound
CN103012214A (zh) * 2011-09-28 2013-04-03 南京长澳医药科技有限公司 一种萘莫司他盐酸盐及萘莫司他甲磺酸盐的制备方法
LT2975023T (lt) * 2013-03-13 2018-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Guanidinbenzoinės rūgšties esterio junginys
CN103641749B (zh) * 2013-12-02 2016-02-10 山东永泰化工有限公司 一种甲磺酸萘莫司他的制备方法
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
CN110330447B (zh) * 2019-07-16 2022-04-15 北京赛升药业股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法及其应用
JP2023512628A (ja) * 2020-01-21 2023-03-28 アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療における安息香酸塩化合物の利用
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN111574409A (zh) * 2020-05-14 2020-08-25 河北省医疗器械与药品包装材料检验研究院(河北省医疗器械技术审评中心) 一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法
US12384744B2 (en) 2021-09-29 2025-08-12 Ensysce Biosciences Inc. Enzyme-cleavable methadone prodrugs and methods of use thereof
CN113999145B (zh) * 2021-11-12 2023-02-03 开封明仁药业有限公司 一种甲磺酸萘莫司他的合成方法
CN118488831A (zh) 2021-12-23 2024-08-13 苏宾特罗有限公司 包含油酸的新抗病毒组合物
WO2023148783A1 (en) * 2022-02-07 2023-08-10 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of nafamostat, camostat and their derivatives
CN118439976A (zh) * 2024-04-25 2024-08-06 南京海纳医药科技股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他晶型及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD89611A (da) *
DE1905813A1 (de) * 1968-07-04 1970-03-05 Akad Wissenschaften Ddr 3- oder 4-Guanidobenzoesaeurebenzyl- oder -phenylestern und deren Verwendung als Inhibitoren
GB1472700A (en) * 1974-11-01 1977-05-04 Ono Pharmaceutical Co Guanidinobehzoic acid derivatives and process for preparing the same
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine

Also Published As

Publication number Publication date
FI73975B (fi) 1987-08-31
NO153568B (no) 1986-01-06
FI812876L (fi) 1982-03-17
KR830007527A (ko) 1983-10-21
GB2083818B (en) 1984-05-10
GB2083818A (en) 1982-03-31
ATE20051T1 (de) 1986-06-15
KR860000264B1 (ko) 1986-03-22
AU527371B2 (en) 1983-03-03
FI73975C (fi) 1987-12-10
ES505460A0 (es) 1982-08-16
CS228534B2 (en) 1984-05-14
DD201779A5 (de) 1983-08-10
CA1177488A (en) 1984-11-06
HU185956B (en) 1985-04-28
DK155003C (da) 1989-05-29
EP0048433A2 (en) 1982-03-31
EP0048433B1 (en) 1986-05-28
US4454338A (en) 1984-06-12
NO813138L (no) 1982-03-17
US4532255A (en) 1985-07-30
AU7506281A (en) 1982-03-25
NO153568C (no) 1986-05-21
PH18109A (en) 1985-03-22
DK410681A (da) 1982-03-17
SU1176832A3 (ru) 1985-08-30
EP0048433A3 (en) 1982-07-21
ES8206443A1 (es) 1982-08-16
DE3174717D1 (en) 1986-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155003B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af amidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4634783A (en) Novel amidine compound
US4514416A (en) Amidine compound, process for producing same and anti-complement agent comprising same
KR870001087B1 (ko) 아미딘 화합물의 제조방법
US4563527A (en) Amidine compounds
EP0228959A2 (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
US4496584A (en) Amidine derivatives with anti-complement activity
US4490388A (en) Amidine compound and anticomplement agent comprising same
JPH037663B2 (da)
IL43726A (en) 1-phenoxy-3-(p-carbamoylphenoxy)ethylamino-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUP0200893A2 (hu) 6-{[(Aril- és heteroaril)oxi]metil}naftalin-2-karboximidamid-származékok, a vegyületek előállítása és gyógyászati alkalmazása
GB2100261A (en) Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals
JPS648630B2 (da)
AU706145B2 (en) Amidino protease inhibitors
JPS6360738B2 (da)
JPS6310683B2 (da)
JPS6360739B2 (da)
JPS5849358A (ja) アミジン誘導体および抗補体剤
JPS63250374A (ja) 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体
JPS6270384A (ja) 新規なリン酸エステル化合物
CZ2001285A3 (cs) Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired