DK142700B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af pleuromutiliner. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af pleuromutiliner. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142700B DK142700B DK498176A DK498176A DK142700B DK 142700 B DK142700 B DK 142700B DK 498176 A DK498176 A DK 498176A DK 498176 A DK498176 A DK 498176A DK 142700 B DK142700 B DK 142700B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- deoxy
- compound
- piperazino
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 ethylmercaptoacetoxy Chemical group 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OBUUFWIMEGVAQS-KWMSOUESSA-N (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8S,14R)-4-ethenyl-3,6-dihydroxy-2,4,7,14-tetramethyltricyclo[5.4.3.01,8]tetradecan-9-one Chemical class C([C@H]([C@@]1(C)[C@H](O)C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)C)C[C@]32[C@@H]1C(=O)CC3 OBUUFWIMEGVAQS-KWMSOUESSA-N 0.000 description 7
- STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N retapamulin Chemical class C([C@H]([C@@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CS[C@@H]3C[C@H]4CC[C@H](N4C)C3)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N 0.000 description 7
- OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N Pleuromutenol Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(O)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229960002771 retapamulin Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEPLMSNXIMBXSO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-sulfanylethyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound CC(S)N1CCN(CCO)CC1 WEPLMSNXIMBXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBZUNHETOKKBH-UHFFFAOYSA-N Dihydro-Mutilin Natural products CC1C(O)C(CC)(C)CC(O)C2(C)C(C)CCC31CCC(=O)C32 XMBZUNHETOKKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023567 Labyrinthitis Diseases 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000202955 Mycoplasma bovigenitalium Species 0.000 description 1
- 241000204022 Mycoplasma gallisepticum Species 0.000 description 1
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆ66ELS ESSKRIFT 1^2700 DANMARK (51) ,nt C|3 c 07 D 295/08 «(21) Ansøgning nr. 4981/76 (22) Indleveret den 3· nov. 1976 (24) Løbedag 26. βθρ. 1972 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlseggelsesskriftet offentliggjort den 22 · de C . 1 98Ο
Dl REKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> Prioritet fra den
5. okt. I97I, 14450/71, CH
5. okt. I97I, 14451/71, CH
25. maj 1972, 7740/72, CH 25- maj 1972, 7738/72, CH
25. maj 1972, 7739/72, CH
(71) SANDOZ A.G., CH-4002 Basel, CH.
(72) Opfinder: Helmut Egger, Wassergasse 14/3, Wien, AT: Hellrauth Relnshagen, Naes tit erger gasse 15, Wien, AT.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Plougmann & Vlngtoft Patent bur eau.__ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pleuromutiliner.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pleuromutiliner med den almene formel I
/“λ 2
0-C0-CH„-S- (CH-) -N N-IT
I 2 n \ / o CH3 '-'
X><" ch3\. I
\ —S CH3 hvor R·*" betegner ethyl eller vinyl, n er et helt tal fra 2 til 5, 2 2 142700 og R betegner C^_^-alkylcarbonyloxy-C^__^-alkyl eller benzoyl-oxy-C^_^-alkyl, eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel la J \ 2 0-CO-CH_-S-(CH0) -N N-R' i V / 0 yK. '-' Ϊ \ N Ia y-—
CH, OH
1 J 2 hvor R og n har den ovenfor angivne betydning, og R' betegner C-^_4-hydroxyalkyl, omsættes med en forbindelse med den almene formel
III
R4—C—R5 III
l hvor R5 betegner C- .-alkoxy, chlor eller brom eller en gruppe med -*-Z4 4 den almene formel R -CO-O-, hvorhos R betegner C^_4-alkyl eller phenyl, hvorefter de resulterende pieuromutiliner med den almene formel I om ønsket omdannes til syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf.
Fremgangsmåden kan f.eks. udføres ved, at en forbindelse med den almene formel Ia i et opløsningsmiddel i nogen.tid lades reagere med et syrederivat med den almene formel III. Fortrinsvis kan syrederivatet alene anvendes som opløsningsmiddel, eller det kan anvendes i blanding med et inert opløsningsmiddel, f.eks. et chlorcar-bonhydrid såsom dichlormethan. Reaktionsproduktet kan på i og for sig kendt måde isoleres fra reaktionsblandingen og eventuelt renses.
Forbindelser med den almene formel I kan omdannes til syreadditions-salte deraf og omvendt.
Ud fra forbindelser med den almene formel I kan på i og for sig kendt måde fremstilles de tilsvarende kvaternære ammoniumsalte.
3 142700
Fremstillingen af de kvaternære ammoniumsalte foretages på samme måde som beskrevet i dansk patentskrift nr. 139.720 (dansk patentansøgning nr. 4753/72, hvoraf nærværende ansøgning er afdelt.) 2
Hydroxyalkylgruppen R' indeholder fortrinsvis 2 carbonatomer.
2
Den i R værende C-^-alkylcarbonylgruppe er især en acetylgruppe.
Den i R2 indeholdte yderligere C-^-alkylgruppe indeholder fortrinsvis 2 carbonatomer. n er fortrinsvis 2 eller 3.
Forbindelser med den almene formel I og farmakologisk tolerable syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte deraf har ved ringe toxi-citet interessante biologiske egenskaber, især antimikrobielle egenskaber, og skal således anvendes som lægemidler. De udviser en hæmmende virkning mod bakterier, således som det har vist sig ved undersøgelser in vitro ved forsøg med agarplader og in vivo ved forsøg med mus under anvendelse af forskellige bakteriestammer.
Denne hæmmende virkning konstateres fra en koncentration på ca.
0,002 - 5 yUg/ml. Især påvises også en hæmmende virkning mod my-coplasmer, hvilken virkning viser sig fra en koncentration på ca.
0,008 - 2, 5 ^,ug/ml. Således kan de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser anvendes som antibakterielt virksomme antibiotika.
Mutilin-derivater, der er nært beslægtede med pleuromutilinerne med den almene formel I, og som har samme virkningsretning, er beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3861/70. Ved en afprøvning af de ifølge eksempel 8, 9, 10, 11 og 16 i ans. nr. 3861/70 fremstillede kendte mutilinforbindelser (14-desoxy-14-phenylmercapto-acetoxymutilin, 14-dexoxy-14-acetoxyr.utilin, 14-desoxy-14-amino-acetoxy-dihydromutilin og 14-desoxy-14-p-hydroxy-phenylmercaptoace-toxymutilin) i sammenligning med tetracyclinhydrochlorid udviste de kendte mutilinforbindelser en virkning af samme aktivitetsniveau som tetracyclinhydrochlorid.
I nedenstående tabel er anført resultater af sammenligningsforsøg mellem to karakteristiske repræsentanter for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, nemlig 14-desoxy--14-([2-(4-acetoxyethyl)piperazino]ethylmercaptoacetoxy)mutilin--dihydrochlorid (1) og 14-desoxy-14-([2-(4-acetoxyethyl)piperazino]-ethylmercaptoacetoxy)mutilin-bis(hydrogenmaleinat) (2) og tetracyclinhydrochlorid mod fire teststammer' nemlig: 4 142700 1. M. hominis type II (Campo) ATCC 14152, modtaget fra ATCC; 2. M. bovigenitalium ATCC nr. 19852, modtaget fra ATCC; 3. M. galliseptikum ATCC nr. 19610, modtaget fra ATCC; 4. M. sp. ISR-j-isolat fra rotte med labyrintitis; infektionsstamme til eksperimentel modelinfektion.
Tabel
In vitro aktivitet mod mycoplasmer, minimal hæmningskoncentration (MIC,yUg/ml) .
Teststamme Forbindelse Tetracyclin- ^ 2 hydrochlorid 1 0,0078 0,0039 3,125 2 0,0156 0,0078 0,78 3 0,0128 0,625 6,25 4 0,0062 0,156 6,25
Det fremgår af tabellen, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser langt bedre virkning end tetracyclinhydrochlorid mod teststammerne. Dette viser, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser et langt højere aktivitetsniveau end de forbindelser, der er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 3861/70.
Som lægemidler kan forbindelser med den almene formel I og eventuelt vandopløselige, fysiologisk tolerable salte deraf indgives alene eller i egnede lægemiddelformer sammen med uorganiske eller organiske, farmakologisk inerte hjælpestoffer. F.eks. kan stofferne anvendes som bestanddel i kapsler eller injektions- eller instil-lationspræparater, som indeholder en til opnåelse af et optimalt blodspejl tilstrækkelig mængde af aktive forbindelser, hvilket er ca. 10 - 500 mg pr. kapsel.
Forbindelser med den almene formel la 5 142700 /-\ O-CO-CEU-S-(CEL·) -N N-R'2 Γ 2 2 n \_/ j? CH-.
CH3
°?_JC
cå3 OH
1 2
hvor R , n og R' har den ovenfor angivne betydning, kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel IV
6 o-co-ch9-o-so_~r O JL * Å μ CH- \
Ilf R1 IV
CH3 oh
hvor R"*· har den ovenfor angivne betydning, og R^ betegner alkyl eller aryl, omsættes med en forbindelse med den almene formel V
H-S-(CH-) ^fr-R’2 V
2 “ S_/ 2 hvor n og R1 har den ovenfor angivne betydning.
Fremgangsmåden kan f.eks. udføres ved, at i en opløsning af natrium i en vandfri lavere alkohol, f.eks. ethanol, opløses et syreadditionssalt af en forbindelse med den almene formel V, f.eks. et hydrohalogenid, eller den frie base. Til denne opløsning sættes derefter en opløsning af en forbindelse med døn almene formel IV i et inert opløsningsmiddel, f.eks. en aliphatisk keton såsom ethyl-methylketon eller acetone. Reaktionen forløber fortrinsvis ved en temperatur fra stuetemperatur til reaktionsblandingens kogetemperatur, især ved 25 - 55°C, og varer 2-12 timer.
Udgangsforbindelser med den almene formel IVb 6 142700 o-co-ch2-o-so2-r6 CH_ I T 7 ivb -L·' ch=ch2 c< ^311 6 ^ hvor R har den ovenfor angivne betydning, er kendte.
Udgangsforbindelser med den almene formel IVc o-co-ch2-o-so2-r 6 I? “j/k ΛΧ/α·3\ I I I IVc y k* \_/ CH3 ch3 oh
hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, kan fremstilles ved, at a) forbindelsen med den almene formel VIII
o-co-ch2oh I v\
CH3 I VIII
I-L J < C2H5 \ Λ3 (ή3 Sdh
omsættes med en forbindelse med den almene formel IX
a-so2-r6 IX
7 142700 hvor har den ovenfor angivne betydning, og A betegner syreresten af en reaktionsdygtig ester, eller β) en forbindelse med den almene formel IVb reduceres.
Omsætningen ifølge fremgangsmåde a) kan udføres i et inert opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk carbonhydrid såsom toluen og benzen, dog fortrinsvis i et samtidigt som syrebindende middel virkende opløsningsmiddel, f.eks. pyridin. Som en forbindelse med den almene formel IX kan f.eks. anvendes p-toluensulfochlorid. Reaktionen kan f.eks. udføres ved en temperatur mellem -15 og -10°C og varer 2-4 timer.
Hydrogeneringen af en forbindelse med den almene formel IVb ifølge fremgangsmåde β) udføres hensigtsmæssigt ved indvirkning af hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en palladium- eller platin-kulkatalysator, i et inert opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat, ved stuetemperatur.
Forbindelser med den almene formel V
2 /-^
R* -N N-(CH-) -SH V
\_/ 2 n 2
hvor n og R' har den ovenfor angivne betydning, kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel VI
/-V 2
A- (CH~) -N N-R' VI
2 n \_/ 2 hvor n og R' har den ovenfor angivne betydning, og A betegner en syrerest af en reaktionsdygtig ester* omsættes med thiourinstof, hvorefter det resulterende complex underkastes alkalisk hydrolyse.
Forbindelser med den almene formel Va 8 142700 2 ^ S.
R' -N N-CH0CH0-SH Va \_/ 2 2 2
hvor Rr har den ovenfor angivne betydning, kan endvidere fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel XI
R'2-/ 'nh XI
\_/ 2 hvor R' har den ovenfor angivne betydning, omsættes med ethylensulfid.
I de tilfælde, hvor fremstillingen af udgangsforbindelser ikke er beskrevet heri, er disse kendte, eller de kan fremstilles på i og for sig kendt måde eller analogt med de heri beskrevne måder eller analogt med i og for sig kendte fremgangsmåder.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler:
Eksempel 1.
14-Desoxy-14-([2-(4-acetoxyethyl)piperazino]ethylmercaptoacetoxy)-mutilin.
a) (4-Hydroxyethylpiperazino)ethanthiol.
4-Hydroxyethylpiperazin opvarmes med en opløsning af ethylensulfid i benzen i et molforhold på 3:1 i autoklav til 100°C i 17 timer.
Efter afkøling af reaktionsblandingen frafiltreres det polymere materiale, der vaskes med benzen, opløsningsmidlet afdampes, og produktet destilleres over en Vigreux-kolonne. Kogepunkt af titelforbindelsen 97,5°C/0,1 mm Hg.
b) 14-Desoxy-14-([2-(4-acetoxyethyl)piperazino]ethylmercaptoacetoxy)-mutilin.
9 142700 1,81 g (4-hydroxyethylpiperazino)ethanthiol sættes under nitrogen til en opløsning af 0,35 g natrium i 25 ml absolut ethanol, og derefter tildryppes en opløsning af 5,35 g 14-desoxy-14-tosyloxyaeet-oxymutilin i 15 ml ethylmethylketon. Efter omrøring i 4 timer ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen optages i 50 ml ethylacetat, hvorved sker en delvis omestring. Adskillelsen af det acetylerede produkt fra ikke-acetyleret produkt udføres ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af chloroform/methanol (7:1) som elueringsmiddel. Den hurtigst vandrende fraktion omdannes ved hjælp af etherisk saltsyre til hydrochlo-ridet.
Hydrochloridets blødgøringspunkt: 137 - 140°C. Smeltepunkt af bls-hydrogenmaleinat: 142 - 144°C.
Eksempel 2.
14-Desoxy-14-([2-(4-acetoxyethyl)piperazino]ethylmercaptoacetoxy)-mutilin.
a) 14-Desoxy-14-([2-(4-hydroxyethyl)piperazinojethylmercaptoacetoxy) mutilin.
Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel lb), idet dog remanensen efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum optages i 50 ml methylenchlorid, der vaskes 5 gange med vand og tørres over magnesiumsulfat. Til opløsningen sættes 5 ml 5,8N etherisk saltsyre; ved yderligere tilsætning af ether udfælder hydrochloridet krystallinsk. Blødgøringspunkt: 192 - 197°C.
b) 14-Desoxy-14-([2-(4-acetoxyethyl)piperazino]ethylmercaptoacetoxy) mutilin.
Til 4,0 g 14-desoxy-14-([2-(4-hydroxyethyl)piperazino]ethylmercaptoacetoxy) mutilin sættes under isafkøling 10 ml eddikesyreanhydrid, og blandingen omrøres derefter i 5 timer ved stuetemperatur. Derefter hældes blandingen i 150 ml koldt vand, omrøres i §n time og ekstrahe-res 3 gange med ether. Etherfaserne kasseres, og vandfasen gøres under afkøling alkalisk med ION vandig natriumhydroxidopløsning.
10 142700
Den udfældede frie base optages i ethylacetat. Efter tørring af opløsningen over magnesiumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet fås den rene base. Bis(hydrogenmaleinatets) smeltepunkt er 142 -144°C.
Eksempel 3.
14-Desoxy-14-([2-(4-propionyloxyethyl)piperazino]ethylmercaptoace-toxy)mutilin.
0,50 g 14-desoxy-14-([2-(4-hydroxyethyl)piperazino]ethylmercapto-acetoxy)mutilin koges i 2 timer under tilbagesvaling i 5 ml dichlor-methan med 0,20 g propionylchlorid. Efter afkøling udfælder det krystallinske dihydrochlorid ved tilsætning af etherisk saltsyre og fortynding med absolut ether. Saltet frasuges og vaskes med ether. Forbindelsen har smeltepunkt 182 - 187°C.
Eksempel 4.
14-Desoxy-14-([2-(4-benzoyloxyethyl)piperazino]ethylmercaptoacetoxy)-mutilin.
0,50 g 14-desoxy-14-([2-(4-hydroxyethyl)piperazino]ethylmercaptoacetoxy ) mutilin lades i 2 timer reagere med 0,16 g benzoylchlorid på analog måde som beskrevet i eksempel 3. På analog måde som beskrevet ovenfor udfældes dihydrochloridet. Blødgøringspunkt: 132 - 135°C.
Eksempel 5.
14-Desoxy-14-([2-(4-acetoxyethyl)piperazino]ethylmercaptoacetoxy)-dihydromutilin.
a) 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilin.
Fremgangsmåde a: 11 142700
Til en opløsning af 8,86 g dihydropleuromutilin i 30 ml tørt pyri-din sættes under kraftig omrøring på én gang ved -15°C 6,10 g p-to-luensulfochlorid. Blandingen omrøres i 2 timer ved -15°C og derefter i yderligere 1 time ved 0°C. Derefter hældes blandingen på isvand, og produktet optages i methylenchlorid. Den organiske fase vaskes under afkøling med isvand og derefter med mættet natriurahy-drogencarbonatopløsning. Ved tørring af blandingen over natriumsulfat og inddampning fås et tyndtlagschromatografisk ensartet produkt med et blødgøringspunkt på 78 - 80°C.
Fremgangsmåde β: 0,53 g 14-desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin hydrogeneres ved atmosfæretryk og stuetemperatur i 10 ml ethylacetat under anvendelse af 0,10 g 10%'s palladium/kul som katalysator. Den beregnede mængde hydrogen er optaget efter ca. 1 time. Opløsningen befries ved filtrering for katalysatoren og inddampes i vakuum. Blødgøringspunkt: 78 - 80°C.
b) 14-Desoxy-14-([2-(4-hydroxyethyl)piperazino]ethylmercaptoacetoxy)-dihydromutilin.
14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxydihydromutilin omsættes på analog måde som beskrevet i eksempel 2 a) med (4-hydroxyethylpiperazino)ethan-thiol til dannelse af 14-desoxy-14-([2-(4-hydroxyethyl)piperazino]-ethylmercaptoacetoxy)dihydromutilin. Blødgøringspunkt af dihydro-chloridet: 135 - 140°C.
c) 14-Desoxy-14-{[2-(4-acetoxyethyl)piperazino]ethylmercaptoacetoxy)-dihydromutilin.
0,50 g 14-desoxy-14([2-(4-hydroxyethyl)piperazino]ethylmercaptoacetoxy) dihydromutilin lades henstå ved stuetemperatur i 2 timer med 1,5 ml eddikesyreanhydrid, og blandingen fortyndes derefter med 10 ml vand og omrøres i 1 time ved stuetemperatur til sønderdeling af overskydende eddikesyreanhydrid. Opløsningen ekstraheres 3 gange med ether. Ved tilsætning af en etheropløsning af hydrogenchlorid og fortynding med absolut ether udfældes det krystallinske dihydro-chlorid. Efter frafiltrering vaskes filterkagen kort med absolut ether, og produktet tørres i vakuum. Smeltepunkt 133 - 135°C.
Claims (3)
142700 12 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pleuromutiliner med den almene formel I » / "\ 2
0-C0-CH2-S-(ch2) -n .n-r II W LY T L1
4 V °H hvor R^· betegner ethyl eller vinyl, n er et helt tal fra 2 til 5, og 2 R betegner C-j^-alkylcarbonyloxy-C^^-alkyl eller benzoyloxy-C^_^--alkyl, eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel la /“Λ 2 o-co-ch9-s- (CH_) -N N-R' δ i W ΛΧ>Ν _I i 1.r1 ia Ach3 CH3 oh 1. hvor R og n har den ovenfor angivne betydning, og R'betegner C^_£-hydroxyalkyl, omsættes med en forbindelse med den almene formel III 4 5 R -OR III 5 hvor R betegner C, .-alkoxy, chlor eller brom eller en gruppe med •^7’ 4 den almene formel R -CO-O-, hvorhos R betegner Cj^-alkyl eller phenyl,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK498176A DK142700B (da) | 1971-10-05 | 1976-11-03 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pleuromutiliner. |
Applications Claiming Priority (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1445171 | 1971-10-05 | ||
| CH1445071A CH560180A5 (en) | 1971-10-05 | 1971-10-05 | Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity |
| CH1445171A CH559719A5 (en) | 1971-10-05 | 1971-10-05 | Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity |
| CH1445071 | 1971-10-05 | ||
| CH774072A CH575375A5 (da) | 1972-05-25 | 1972-05-25 | |
| CH773972A CH568272A5 (en) | 1972-05-25 | 1972-05-25 | (Para-substd phenoxy- or phenylthio-acetoxy)-pleuromutilin deriv - prepd by reacting para-hydroxy or-mercapto cpds with e.g. aminoalkyl halides |
| CH774072 | 1972-05-25 | ||
| CH773972 | 1972-05-25 | ||
| CH773872 | 1972-05-25 | ||
| CH773872A CH572893A5 (en) | 1972-05-25 | 1972-05-25 | Pleuromutilin derivs - with antibacterial activity |
| DK475372 | 1972-09-26 | ||
| DK475372AA DK139720B (da) | 1971-10-05 | 1972-09-26 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pleuromutiliner. |
| DK498176A DK142700B (da) | 1971-10-05 | 1976-11-03 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pleuromutiliner. |
| DK498176 | 1976-11-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK498176A DK498176A (da) | 1976-11-03 |
| DK142700B true DK142700B (da) | 1980-12-22 |
| DK142700C DK142700C (da) | 1981-09-28 |
Family
ID=27561129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK498176A DK142700B (da) | 1971-10-05 | 1976-11-03 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pleuromutiliner. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK142700B (da) |
-
1976
- 1976-11-03 DK DK498176A patent/DK142700B/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK142700C (da) | 1981-09-28 |
| DK498176A (da) | 1976-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1194875A (fr) | Procede pour la preparation de derive de la thieno [3,2-c] pyridine et les derives ainsi obtenus | |
| GB2143528A (en) | Salts of 2-(2,6-dichloroanilino)-phenyl acetic acid | |
| FI69839C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva difenylmetoxialkylpiperazinderivat | |
| FI63244C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater | |
| NO137440B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner | |
| FR2471968A1 (fr) | Ethers basiques, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CZ219895A3 (en) | The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments | |
| CH644348A5 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et medicament les contenant. | |
| EP0579681A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| KR880002273B1 (ko) | 아미디노 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| FR2704224A1 (fr) | Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués. | |
| US4886835A (en) | Alkadiene derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2549059A1 (fr) | Procede de preparation de 1-pyridyl-alkyl-4-aryl-piperazines, leur separation en les antipodes optiques (enantiomorphes) respectifs et les stereo-isomeres ainsi obtenus | |
| US4285935A (en) | Dehydropeptide compounds, their production and their medical use | |
| EP0146392A1 (en) | B-phenethanolamine antiobesity agents | |
| FR2549058A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| DK142700B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pleuromutiliner. | |
| FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DE3625738A1 (de) | 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
| CZ239496A3 (en) | Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| FR2555580A1 (fr) | Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| FI60204B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pleuromutiliner | |
| SK281352B6 (sk) | Deriváty cyklohexadiénu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |