CH644348A5 - Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et medicament les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux aminoéthers oxydes, leur procédé de préparation et un médicament les contenant. 35 Les aminoéthers oxydes suivant l'invention répondent à la formule développée:
r
<°?2>n
(CH?)
2 'm
(CIL,)
R,
(ch2),
N
R,
dans laquelle:
R! est alcoyle inférieur;
R2 et R3, identiques ou différents, sont l'hydrogène ou alcoyle inférieur;
R4 est un noyau phényle ou phénoxy, éventuellement monosubstitué à trisubstitué par des substituants, identiques ou différents, halogène ou alcoxy inférieur;
'2 "3
dans laquelle:
Rt est alcoyle inférieur;
R2 et R3, identiques ou différents, sont l'hydrogène ou alcoyle so inférieur;
R4 est un noyau phényle ou phénoxy, éventuellement monosubstitué à trisubstitué par des substituants, identiques ou différents, halogène ou alcoxy inférieur;
Rs est un radical phényle, éventuellement monosubstitué à tri-55 substitué par des substituants, identiques ou différents, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro, un radical pyridyle ou un radical alcoyle inférieur;
n est égal à 0, 1 ou 2;
m et q sont, indépendamment l'un de l'autre, égaux à 0 ou 1 ; 60 p est un nombre entier allant de 0 à 9.
Par radical inférieur, on entend des radicaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone et, mieux, de 1 à 6 atomes de carbone et, mieux encore, de 1 à 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée.
Quand R5 est alcoyle, il est de préférence méthyle. Quand les 65 aminoéthers oxydes sont halogénés, on les préfère bromés ou chlorés.
L'invention englobe aussi les sels d'addition des aminoéthers oxydes acides, notamment ceux d'acides minéraux, tels que les halo-
3
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hydrates, sulfates, phosphates, ou d'acides organiques tels que ma-léates, citrates, malates, tartrates, méthanesulfonates, camphosulfo-nates, benzoates, etc.
L'invention vise tant les formes racémiques que celles optiquement actives que l'on peut séparer, notamment, par formation de sels avec des acides optiquement actifs.
Pour préparer les aminoéthers oxydes suivant l'invention, on peut condenser un composé de formule AX sur un alcoolate de formule BOM, l'un de A et B étant le radical:
(t7H2>n
•(CIÎ2>m-
(CH-)
I 2 9
/V
quand l'autre est le radical R5—(CH2)p—, X étant un radical anio-nique et M étant un métal alcalin, les sels d'addition avec un acide étant obtenus de la manière classique par salification à l'aide de l'acide choisi.
De préférence, X est le brome ou le chlore, mais peut être aussi un radical anionique sulfatebenzosulfonate, méthanesulfonate ou p-toluènesulfonate.
On peut préparer les alcoolates dans lesquels figurent les radicaux R! à R4 par réaction d'un métal alcalin M, plus particulièrement le sodium ou le potassium ou leurs hydrures ou amidures, sur les aminoalcools correspondants, préparés comme décrit dans les brevets français Nos 912577 ou 71.08700, ou selon la méthode décrite par Chapman et Triggle dans «J. Chem. Soc.», 1963, p. 4835. On effectue la réaction dans des solvants aromatiques comme le benzène, le toluène, les xylènes, ou dans des solvants éthérés comme l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou des solvants aprotiques comme le diméthylsulfoxyde, le diméthyl-formamide (DMF), l'acétonitrile, le diméthylacétamique, l'hexymé-thylphosphotriamide (HMPT); ce dernier groupe de solvants étant particulièrement préféré lorsque l'agent de salification se présente sous forme d'hydrure ou d'amidure du métal alcalin M.
La réaction a lieu à une température comprise entre 0 et 140° C et, plus particulièrement, entre 20 et 110° C.
La durée de la réaction est variable selon les réactifs et la température; elle est comprise entre 15 min et 24 h et, plus particulièrement, entre 30 min et 6 h.
On prépare les esters réactifs, et en particulier les halogénures dans lesquels figure le radical R5, selon la méthode de Shepard et Noth décrite dans «Journal of the American Chemical Society», 1950, p. 4364, lui fait réagir l'alcool avec le chlorure de thionyle, ou selon la méthode de Ctvrtnik, décrite dans «Chemical Abstracts», 1956, vol. 50, 10130 c, par chlorométhylation de noyaux aromatiques. On prépare les halogénures et autres dans lesquels figurent les radicaux R! à R4, par exemple, selon la méthode décrite dans «Organic Syntheses», Coll. vol. IV, p. 333, ou selon les nombreuses autres méthodes citées en référence dans cet article.
On obtient généralement par ces dernières méthodes un produit qui peut être engagé dans la réaction suivante de condensation:
— soit tel quel en libérant in situ l'ester réactif de son sel par action d'une base forte comme une amine, telle que la triéthylamine, ou de tout autre produit pouvant provoquer ce déplacement;
— soit en déplaçant dans un stade préalable l'ester de l'aminoal-cool de son sel par action d'un agent alcalin approprié comme l'hy-droxyde de sodium, extraction du produit libéré par un solvant organique comme, par exemple, l'éther diéthylique ou le chloroforme, puis évaporation de ce solvant d'extraction qui conduit à l'ester réactif de l'aminoalcool qui est utilisé tel quel ou en solution dans le solvant approprié pour la réaction de condensation qui suit.
La condensation de AX et de BOM s'effectue à une température comprise entre 0 et 140° C et, plus favorablement, entre 70 et 110° C. La durée de réaction est comprise entre 1 et 24 h et, plus favorablement, entre 4 et 12 h. L'avancement de la réaction peut être d'ail-5 leurs suivi par Chromatographie sur couches minces.
La séparation de l'aminoéther oxyde du milieu réactionnel est effectuée par des manipulations bien connues de l'homme de l'art, comme par exemple des extractions, précipitations, distillations fractionnées, cristallisations de sels, etc.
io Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 (préféré):
[(Diméthoxy-3,4)-benzyloxyméthyl]-l-phényl-l-N,N-diméthyl-n-propylamine
15 R! = éthyle, R2 = R3 = méthyle, R4 = phényle, R5 = dimé-thoxy-3,4-phényle, n = q = 0, m = p = 1.
39,3 g de sodium (1,71 mol) sont introduits dans 300 g de phé-nyl-2-diméthylamino-2-butanol-l (1,55 mol) en solution dans 3 1 de dioxanne anhydre.
20 Le mélange est porté au reflux sous agitation violente pour disperser le sodium.
Après 6 h, on introduit en 30 min 434 g de 3,4-diméthoxy-a-chlo-rotoluène (2,34 mol) en solution dans 11 de dioxanne anhydre; le mélange est maintenu pendant 6 h au reflux du solvant. 25 La suspension est filtrée, le solvant du filtrat est éliminé par distillation sous vide.
Le résidu est repris par 2 1 d'acide chlorhydrique 2N et extrait par de l'éther diéthylique. Les phases éthérées sont écartées et la phase aqueuse acide est alcalinisée à froid par une solution d'hy-30 droxyde de sodium 10N en quantité suffisante pour atteindre un pH de 12.
L'huile formée est extraite à l'éther, les phases éthérées après lavages à l'eau sont séchées sur sulfate de sodium, et l'éther est éliminé par distillation.
35 Le résidu huileux obtenu est purifié par fractionnement sous vide.
Eb0i2/o,5 — 187-193° C, poids = 271 g, rendement ~ 50%.
Le DL-camphosulfonate du produit est préparé dans l'éthanol et recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
40 Rendement = 85%, F. = 108° C.
Exemple 2 (préféré) :
[(Triméthoxy-3,4,5)-benzyloxyméthyl]-l-phényl-l-N,N-diméthyl-n-propylamine
45 Ri = éthyl, R2 = R3 = méthyle, R4 = phényle, R5 = trimé-thoxy-3,4,5-phényle, n = q = 0, m = p= 1.
Dans un réacteur approprié, on introduit 2,07 kg de suspension huileuse d'hydrure de sodium à 60% (51,75 mol) dans 11,61 de di-méthylformamide (DMF) anhydre.
50 Sous agitation, et en maintenant la température réactionnelle en dessous de 40° C, on introduit en 45 min environ 10,00 kg de phényl-2-diméthylamino-2-butanol-l (51,70 mol) en solution dans 8,71 de DMF anhydre.
Après introduction, la suspension est maintenue pendant 45 min 55 à environ 40° C. On introduit ensuite, en 35 min environ et sans dépasser 60° C, 11,20 kg (51,70 mol) de 3,4,5-triméthoxy-a-chloroto-luène en solution dans 8,7 1 de DMF anhydre.
Le mélange est ensuite maintenu pendant 5 h à 70-75" C, puis est refroidi vers 20° C.
60 La suspension obtenue est introduite dans 250 1 d'eau glacée,
puis est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH de 1.
Le mélange est extrait au toluène. Les phases toluéniques sont écartées,et la phase aqueuse acide est alcalinisée, jusqu'à obtention 65 d'un pH de 12, par une solution d'hydroxyde de sodium 10N et le mélange est extrait au chlorure de méthylène. Les phases chloromé-thyléniques sont lavées à l'eau, séchées sur Na2S04 et le chlorure de méthylène est éliminé par distillation.
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4
Le résidu est solubilisé dans 200 1 d'hexane à ébullition, filtré à chaud, et le filtrat est refroidi sous agitation.
Après début de cristallisation, la suspension est abandonnée une nuit à 10° C.
Le produit est filtré, lavé à l'hexane froid et séché sous vide à la température ambiante.
Poids = 12,2 kg, rendement = 63%, F. = 55-56° C.
L'hémimaléate du produit est préparé et recristallisé dans l'eau.
Rendement = 90%, F. = 123-124° C.
Exemple 3 (préféré):
Benzyloxyméthyl-1 -phényl-1 -N,N-diméthyl-n-propylamine
Ri = éthyle, R2 = R3 = méthyle, R4 = R5 = phényle, n = q = 0, m = p= 1.
4,0 g d'hydrure de sodium à 90% (0,15 mol) sont introduits dans 30,0 ml d'hexaméthylphosphorotriamide (HMPT).
On introduit sous agitation, en 30 min environ et sans dépasser 30° C, une solution de 29,0 g (0,15 mol) de phényl-2-diméthylamino-2-butanol-l dans 30 ml de HMPT.
L'agitation est maintenue pendant 30 min après l'introduction, puis on ajoute 19,0 g d'a-chlorotoluène (0,15 mol) en solution dans 30 ml de HMPT en 30 min, à une température inférieure à 40° C.
La suspension est ensuite maintenue sous agitation pendant 5 h à 70-75° C, puis elle est abandonnée pendant une nuit à la température ambiante.
Le milieu réactionnel est précipité dans 11 d'eau glacée, le 5 mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique en quantité suffisante pour obtenir un pH de 1 et est extrait avec de l'éther diéthylique. Les phases éthérées sont éliminées et la phase aqueuse acide alcalinisée par une solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à obtention d'un pH de 12.
10 La suspension est extraite à l'éther diéthylique, les phases éthérées réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre, puis l'éther est éliminé par distillation.
Le résidu est purifié par distillation fractionnée sous vide. ls Eb0,25 = 157-158° C, poids = 21 g, rendement = 49,4%.
Le maléate du produit est préparé dans l'éthanol et recristallisé dans l'eau.
Rendement = 95%, F. = 113-114° C.
Suivant le procédé décrit à l'exemple 3, à partir du phényl-2-20 diméthylamino-2-butanol-l et d'halogénures de formule Rs—(CH2)pX, on obtient les aminoéthers oxydes énumérés au tableau 1.
Tableau 1
Exemple N°
P
x
Rs
Rendement (%)
Caractéristiques
4
3
Br
-ch3
30
Eb = 118-119° C 1,2
5
9
Br
-ch3
18
Eb = 170-175° C 0,1
6
1
Cl
72
Eb = 161-172° C
0,6
7
0
Cl
46
Eb = 135-140° C
0,6
8
0
Cl
53
Eb = 150-152° C
0,5
9
1
Cl
66
Eb = 135-145° C
0,6
10
1
Cl
52
Eb = 162-163° C
0,8
Exemple 11 (préféré): Préparé selon le procédé décrit à l'exemple 3, à partir de phényl-
[(Triméthoxy-3,4,5)-benzyloxy]-2-phényl-2-N,N-diméthyl-n- « 1-diméthylaminoéthyl-l-propanol-l et de triméthoxy-3,4,5-a-chloro-
butylamine toluène.
Rt = éthyle, R2 = R3 = méthyle, R4 = phényle, R5 = trimé- Rendement = 70,5%, F. = 84-85° C.
thoxy-3,4,5-phényle, n = m = 0, p = q= 1. Chlorhydrate F. = 208-209° C.
5
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Exemple 12 (préféré):
[(T riméthoxy-3,4,5)-benzyloxyméthyl]-1 -phényl-1 -N-méthyl-n-propylamine
Rj = éthyle, R2 = H, R3 = méthyle, R4 = phényle, Rs = tri-méthoxyphényle, n = q = 0, m = p = 1.
Préparé par le procédé de l'exemple 3, à partir de phényl-2-méthylamino-2-butanol-l et de triméthoxy-3,4,5-a-chlorotoluène; on obtient le produit sous la forme d'une huile incolore et visqueuse analytiquement pure et conforme.
Rendement = 60%, nf£ = 1,5491.
Selon le procédé décrit à l'exemple 3 et à partir d'aminoalcools de structure:
et d'halogénures Rs—(CH2)p—X, on obtient les aminoéthers oxydes correspondants et/ou leurs sels énumérés dans le tableau 2.
Tableau 2:
Z
Exemple N°
Ri p
X
R5
t
Y
T
Rendement (%)
Caractéristiques
13
Composé préféré
ch3
1
Cl
h och3
h
35
Maléate F. = 102-105°C
14
ch3
1
Cl
-<5)
och3
och3
och3
80
DL camphosulfonate F. = 80°C
15
ch3
1
Cl
Cl
Cl h
70
DL camphosulfonate F. = 154°C
16
c2h5
1
Cl
och3
och3
h
33
DL camphosulfonate F. = 120°C
Exemple 17:
Benzyloxyméthyl-1 -méthyl-1 -(diméthoxy-3,4)-phénéthylamine
Ri = méthyle, R2 = R3 = H, R4 = diméthoxy-3,4-phényle, R5 = phényle, m = n = p= 1, q = 0.
En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 3, à partir de [dimé-thoxy-3,4)-benzyl]-2-amino-2-propanol-l et de chlorure de benzyle, on obtient le produit que l'on cristallise dans l'hexane.
Rendement = 47%, F. = 97-101° C.
Selon le procédé décrit dans l'exemple 3, avec des aminoalcools de structure:
60
CHjO
CH30
o
'(CH2)
n/
CH2OH
CH
\
N (CH,
Rj = R2 = R3 = méthyle, R,
3 « ' 2
= diméthoxy-3,4-phényle, q
0, m = 1, et les halogénures R5 — (CH2)p—X, on obtient les aminoéthers oxydes suivants.
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6
Exemple No n
X
p
Rs
Rendement (%)
Caractéristiques
18
1
Cl
1
62
Maléate
F. = 155-157°C
ocz3
t s
19
2
Cl
1
-^0/-°ch3
och3
Al
Base nf>° = 1,5405
Exemple 20:
[(Méthoxy-2-nitro-5)-benzyloxyméthyl]-l-[(chloro-4)-phénoxy-méthyl]-l-N,N-diméthyléthylamine 25
Ri = R2 = R3 = méthyle, R4 = (chloro-4)-phénoxy, Rs = méthoxy-2-nitro-5-phényle, n = m = p = l,q = 0.
Préparé selon la procédé de l'exemple 3, à partir de [(chloro-4)-phénoxy]-3-diméthylamino-2-méthyl-2-propanol-l et de méthoxy-2-nitro-5-a-chlorotoluène. 30
Rendement = 10%, n2^' = 1,5585.
Exemples 21 et 22:
21 : [(Méthoxy-4)-phénoxyméthyl]-l-phényl-l-N,N-diméthyl-n-propylamine 35
Rj = éthyle, R2 = R3 = méthyle, R4 = phényle, R5 = mé-thoxy-4-phényle, n = p = q = 0, m = 1.
22 : [(Méthoxy-4)-phénoxy-2-phényl-2-N,N-diméthyl-n-butyl-amine
Rt = éthyle, R2 = R3 = méthyle, R4 = phényle, R5 = mé- 40 thoxy-4-phényle, m = n = p = 0, q=l
100,0 g de méthoxy-4-phénol (0,80 mol) sont dissous dans 11 de méthanol. Sous agitation, on ajoute alors 250 ml de solution métha-nolique de méthylate de sodium (0,80 mol), l'agitation est poursuivie durant 1 Vi h, puis le méthanol est éliminé par distillation sous vide 45 sur bain-maire à 60° C; on obtient 117 g de produit jaune beige, que l'on utilise directement dans la réaction de condensation.
Par ailleurs, 100 g (0,40 mol) de chlorhydrate de phényl-2-dimé-thylamino-2-l-chlorobutane (F. = 145-147° C) sont dissous dans 500 ml d'eau glacée. On ajoute 500 ml d'éther diéthylique et on alca-linise à froid par une solution concentrée d'hydroxyde de sodium jusqu'à obtention d'un pH de 12.
La phase éthérée est séparée et la phase aqueuse est réextraite deux fois à l'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées à l'eau,
puis séchées sur Na2S04. L'éther est éliminé à 20° C par distillation 55 sous vide.
On obtient un liquide légèrement visqueux, incolore à jaune clair.
Poids = 82,2 g, rendement = 96%.
Dans un réacteur approprié, 39,4 g (0,27 mol) de méthoxy-4-phénolate de sodium sont dissous dans 125 ml d'hexaméthylphos- 60 phorotriamide (HMPT).
Sous agitation, en 30 min et à la température ambiante, on ajoute 57 g (0,27 mol) de phényl-2-diméthylamino-2-chlorobutane en solution dans 57 ml de HMPT.
Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant 4 h à 70° C et ss abandonné pendant une nuit.
Après précipitation dans l'eau et traitements habituels, on obtient 52,6 g d'un mélange des deux produits.
Par critallisation du résidu dans l'hexane, on isole la [(méthoxy-4-)-phénoxy]-2-phényl-2-N,N-diméthyl-n-butylamine (22).
Poids = 10,5 g, rendement = 13%, F. = 55-57° C.
Chlorhydrate F. = 163-164° C.
A partir des eaux mères de ce premier produit, on isole sous forme de DL-camphosulfonate la [(méthoxy-4)-phénoxyméthyl]-l-phényl-1 -N,N-diméthyl-n-propylamine (21).
Poids = 40,2 g, rendement = 28%, F. = 154-155° C.
Comme le montrent les essais toxicologiques et pharmacologi-ques qui suivent, les aminoéthers oxydes suivant l'invention jouissent de propriétés anesthésiques locales et spasmolytiques. Certains produits possèdent de plus une acitivité analgésique non négligeable. Ces diverses propriétés font des produits de l'invention des médicaments précieux.
La toxicité aiguë des produits de l'invention a été déterminée sur des groupes de 20 souris Swiss OF1 pesant de 22 à 24 g, par voie intraveineuse. L'expression de ces toxicités est la DL50 qui correspond à la dose pour laquelle on constate 50% de mortalité des animaux traités après 8 d d'observation. Les limites fiducielles de ces valeurs ont été déterminées par la méthode de Litchfield et Wilcoxon («J. Pharmacol. Exp. Ther.», 1949, pp. 96 à 99) et sont données au tableau III.
L'activité anesthésique locale de contact est recherchée sur la cornée du lapin dans un protocole dérivé de la technique de Regnier (Regnier J.R. et Salle P., «Bull. Soc. Pharmacol.», 1926, 33, 91).
On utilise des lapins mâles, albinos, de 2 à 3 kg, groupés par 5. La solution de produit à essayer est instillée sous un volume de 0,2 ml dans le sac conjonctival. On procède ensuite à la stimulation de la cornée à l'aide d'un crin, aux temps 3, 6,10,15, 20, 25,45 et 60 min après l'instillation.
On calcule le nombre moyen de stimulations par groupe et on compare ce nombre à celui obtenu avec une solution de chlorhydrate de lidocaïne de concentration égale. L'activité anesthésique locale est ainsi exprimée par rapport à ce produit de référence.
L'activité des produits est ainsi comparée à celle d'un anesthésique connu, la lidocaïne (cf. tableau IV).
Organes isolés
L'activité spasmolytique des produits a été étudiée in vitro vis-à-vis de deux agonistes distincts, à savoir:
1. le chlorure de baryum dont l'effet contracturant a été mis en évidence sur le duodénum de rat;
2. la nicotine dont l'effet contracturant a été mis en évidence sur l'iléon de cobaye.
Les fragments d'organes ont été maintenus en survie dans une cuve à organes contenant une solution de Tyrode (37° C, pH 7,2, oxygénée par le mélange 02/C02 95/5%).
50
7
644 348
Les contractions isotoniques ont été enregistrées graphiquement sur un physiographe à l'aide d'un transducteur. Pour chaque substance, on détermine en coordonnées semi-logarithmiques la droite effet-dose et on calcule graphiquement la CE50, c'est-à-dire la concentration de la substance nécessaire pour réduire de 50% l'amplitude de la contraction de l'agent spasmogène. Les valeurs obtenues sont comparées à celles des agents spasmolytiques choisi comme référence et détermminées dans les mêmes conditions expérimentales, à savoir:
— le chlorhydrate de papavérine pour l'effet spasmogène du chlorure de baryum;
— le dibromure d'hexaméthonium pour l'effet spasmogène de la nicotine (tableau V).
L'activité analgésique des produits a été étudiée sur des rats mâles Sprague-Dawley groupés par 15, par une méthode dérivée de celle de Randall et Selito («Arch. Int. Pharmacodyn.», 1957 (III), p. 409). Cette méthode consiste à provoquer une inflammation douloureuse dans la sole plantaire du rat par injection de 0,1 ml d'une solution de levure de bière à 20%, puis à exercer une pression sur l'inflammation et à déterminer la valeur de la pression à laquelle apparaît une réaction douloureuse de l'animal.
L'activité des produits a été étudiée après 1 h d'administration par voie orale, à raison d'une dose de 100 mg/kg, en comparaison avec des animaux non traités. Dans ce test, l'aspirine a été choisie comme substance de référence.
L'effet analgésique des produits est exprimé par le pourcentage d'augmentation de la pression supportée par les animaux traités par rapport à celle supportée par les animaux non traités.
Les résultats de l'activité analgésique des produits testés sont exprimés par rapport à l'activité de l'aspirine administrée par voie orale à une dose de 100 mg/kg. Les résultats obtenus sont rassemblés au tableau VI.
Les composés de l'invention présentent des activités antispasmodiques, anesthésiques et analgésiques utiles en thérapeutique.
Ces composés sont utiles dans l'ensemble des états spasmodiques de la musculature lisse et des syndromes douloureux qui leur sont associés.
A titre d'exemples non limitatifs, ils peuvent être utilisés en:
— gastro-entérologie, dans l'œsophagite, l'ulcère gastro-duodé-nal, la gastrite, la dyskinésie biliaire, la colique hépatique, la colite spasmodique, le disfonctionnement gastro-intestinal, ainsi que pour le traitement des nausées et vomissements;
— urologie, dans les coliques néphrétiques et les douleurs des voies urinaires;
— gynécologie, dans les dysménorrhées spasmodiques et les dys-tocies dynamiques (spasmes du col);
— dans les troubles vasculaires, pour soulager les ischémies cérébrales et périphériques associées à des spasmes artériels.
Dans ces indications, la dose thérapeutique unitaire des produits est comprise entre 10 et 200 mg et, de façon préférée, entre 20 et 100 mg de principe actif pour 100 à 2000 mg d'excipient.
La dose thérapeutique journalière est comprise entre 10 mg et 2 g s et, de façon préférée, entre 50 et 500 mg.
Les principes actifs de la présente invention sont administrés par les différentes voies applicables à l'être humain, et sous des formes thérapeutiques compatibles avec ces voies.
Ces différentes formes, préparées à partir des substances actives io (bases ou sels), sont fabriquées par des méthodes connues en soi. Pour exemple de ces préparations, on citera les comprimés, dragées, capsules, ovules, poudres, solutions, suspensions, pommades, gels et suppositoires. Les formes retard de ces fabrications peuvent être également utilisées.
u Pour illustrer de façon non limitative la fabrication de ces préparations, on donne ci-dessous celle des comprimés et celle des solutés isotoniques injectables avec les principes actifs de l'invention.
Comprimés mg
Substance active selon l'exemple 2 50,0
20 Lactose 26,5
Mannitol 55,0
Sucre blanc officinal 11,0
Polyéthylèneglycol 6000 5,0
Stéarate de magnésium 2,0
25 Gélatine 0,5
Amidon de blé 50,0
Total 200,0
Séparément, la gélatine et le sucre blanc officinal sont dissous dans l'eau. Les deux solutions sont mélangées, on y ajoute le poly-30 éthylèneglycol 6000.
Par ailleurs, le lactose et le mannitol sont mélangés intimmement puis on ajoute, dans l'ordre, la substance active de l'exemple 2, l'amidon de blé, puis la solution obtenue précédemment.
La pâte est séchée, granulée et tamisée en y ajoutant le stéarate 35 de magnésium et l'amidon de blé.
Le produit obtenu est homogénéisé et compressé à raison de 200,0 mg par comprimé.
Solution isotonique injectable mg
Substance active selon l'exemple 3 10
40 Chlorure de sodium 9
Eau distillée (quantité suffisante pour) 1 ml
Le soluté isotonique est réparti en ampoules de volume approprié qui sont, après scellement, stérilisées par des moyens thermiques connus en soi, ou bien le soluté est stérilisé par filtration, puis réparti 45 en ampoules qui sont ensuite scellées, l'ensemble des opérations étant effectué sous atmosphère stérile.
Dans ce dernier cas, on préfère ajouter à la formule décrite 1 % d'alcool benzylique à titre d'agent bactériostatique, soit 10 mg de cet alcool par millilitre de soluté.
Tableau III
DL50 des produits de l'invention, chez la souris par voie intraveineuse
Exemple de l'invention N°
Sel dl50
(mg/kg"!)
Limites fiducielles (mg/kg"1)
1
DL-camphosulfonate
30
29-32
2
Hémimaléate
42
41-43
3
Hémimaléate
41,4
38,5-44,5
4
Hémimaléate
26,8
25,1-28,6
5
Chlorhydrate
37
28-49
6
Hémimaléate
48,6
44,6-55,3
7
Chlorhydrate
37
36-39
644 348
8
Tableau III (suite)
Exemple de l'invention N°
Sel
DLS0 (mg/kg-1)
Limites fiducielles (mg/kg-1)
8
Chlorhydrate
52,3
48,2-55,8
9
Chlorhydrate
39
37-41
10
Chlorhydrate
43
41-45
11
Chlorhydrate
46,7
42,2-51,6
12
Chlorhydrate
34
30-39
13
Hémimaléate
48,4
45,0-52,2
15
DL-camphosulfonate
160,0
143,8-178,0
Les DLso du chlorhydrate de papavérine et du bromure d'hexa-méthonium sont respectivement de 33,1 et de 21,0 mg/kg.
Tableau III (suite 1)
Exemple de l'invention N°
Sel dl50
(mg/kg-1)
Limites fiducielles (mg/kg-1)
17
Chlorhydrate
51,6
45,8-58,4
18
Hémimaléate
27,3
25,2-29,6
19
Chlorhydrate
30,7
25-37
21
DL-camphosulfonate
140,4
131,4-150,0
22
Chlorhydrate
59,6
55,5-64,0
Lidocaïne
Chlorhydrate
31,5
—
Tableau IV 35 Tableau V
Résultats de l'activité anesthésique locale Activité spasmolytique des produits des produits de l'invention de l'invention comparée
(Activité en solution à 1 % à celle comparée du chlorhydrate 40 a) au chlorhydrate de papavérine dans le test au BaCl2;
de lidocaïne à une concentration identique.) b) au dibromure d'hexaméthonium dans le test à la nicotine.
Exemple N°
Sel
Effet comparé à la lidocaïne
1
DL-camphosulfonate
1,6
2
Hémimaléate
2,2
3
Hémimaléate
1,4
7
Chlorhydrate
1,1
9
Chlorhydrate
0,7
11
Chlorhydrate
1,0
13
Hémimaléate
1,1
19
Chlorhydrate
0,95
45
50
55
Tableau IV (suite 1)
Exemple N°
Sel
Effet comparé à la lidocaïne
12
Chlorhydrate
1,7
21
DL-camphosulfonate
0,45
Exemple No
Sel
Duodénum de rat
Iléon de cobaye
BaCl2 50 mg/1
nicotine 1 mg/1
1
DL-camphosulfonate
2,7
0,9
2
Hémimaléate
5,4
1,2
3
Hémimaléate
0,9
3,4
5
Chlorhydrate
0,5
2,2
7
Chlorhydrate
1,7
1,0
9
Chlorhydrate
0,4
1,4
10
Chlorhydrate
0,4
1,7
11
Chlorhydrate
1,9
2,6
12
Chlorhydrate
1,2
2,3
21
DL-camphosulfonate
1,7
1,7
Papavérine
Chlorhydrate
1
—
Hexamétho-nium
Dibromure
—
1
Les autres composés de l'invention présentent une activité locale Les autres composés suivant l'invention possèdent des propriétés comparable. spasmolytiques comparables.
9
644 348
Tableau VI
Résultats de l'activité analgésique des produits de l'invention à une dose de 100 mg/kg par voie orale par rapport à l'aspirine
5
chlorhydrate de papavérine et le dibromure d'hexaméthoxium. Pour éliminer les différences dues aux poids moléculaires des produits, les calculs ont été effectués en millimoles.
CES0 mmoles du produit étudié CES0 mmoles du produit de référence
I =
DL50 mmoles du produit étudié DLS0 mmoles du produit de référence
Pour les produits de l'invention, les résultats sont rapportés dans le tableau VII.
Exemple N°
Sel
Activité
1
DL-camphosulfonate
1
5
Chlorhydrate
2,5
10
Chlorhydrate
1,8
11
Chlorhydrate
2,3
Aspirine
1
Indice d'activité des produits de l'invention
Pour l'essai d'anesthésie locale et les essais de spasmolyse in vitro, un indice d'activité relatif des produits de l'invention par rapport à la substance de référence utilisée dans chaque essai a été calculé.
Cet indice I a été calculé en tenant compte à la fois de l'activité et de la toxicité relative des produits de l'invention par rapport aux substances de référence, à savoir le chlorhydrate de lidocaïne, le
15 Tableau VII
Indices relatifs d'activité des produits de l'invention par rapport:
— au chlorhydrate de lidocaïne pour l'activité anesthésique locale;
— au chlorhydrate de papavérine pour l'activité spasmolytique in 20 vitro sur le duodénum de rat;
— au dibromure d'hexaméthonium pour l'activité spasmolytique in vitro sur l'iléon de cobaye.
Exemple N°-
I anesthésie locale/ chlorhydrate de lidocaïne
I spasmolytique/ chlorhydrate de papavérine
I spasmolytique/
dibromure d'hexaméthonium
1
1,52
2,45
1,29
2
2,95
6,90
2,42
3
1,85
1,125
6,69
5
—
0,56
3,85
7
1,30
1,89
1,75
9
0,875
0,475
2,62
10
—
0,525
3,50
11
1,49
2,69
5,76
12
1,84
1,24
4,09
13
1,71
—
—
19
0,92
—
—
21
2,00
7,28
11,33
On constate que l'indice d'activité relatif des produits de l'invention, en anesthésie locale, est au minimum comparable à celui du chlorhydrate de lidocaïne et, dans de nombreux cas, de 1,5 à 3 fois supérieur.
L'activité spasmolytique in vitro comparée à la papavérine montre que, mis à part les produits des exemples 5,9 et 10, les indices sont supérieurs à la référence, et ce pour les produits des exemples 2 et 21 jusqu'à 7 fois.
Comparés au dibromure d'hexaméthonium, les indices sont tous so supérieurs à cette référence, et ce près de 7 à 11 fois pour les produits des exemples 3 et 21.
R
Claims (10)
- 644 3482REVENDICATIONS1. Aminoéthers oxydes de formule:R,' (CH2)nCCH2)_*5 (I)(°H2)q dans laquelle:Rj est alcoyle inférieur;R2 et R3, identiques ou différents, sont l'hydrogène ou alcoyle inférieur;R4 est un noyau phényle ou phénoxy, éventuellement monosubstitué à trisubstitué par des substituants, identiques ou différents, halogène ou alcoxy inférieur;R5 est un radical phényle, éventuellement monosubstitué à trisubstitué par des substituants, identiques ou différents, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro, un radical pyridyle ou un radical alcoyle inférieur;n est égal à 0, 1 ou 2;m et q sont égaux à 0 ou 1 ;p est un nombre entier allant de 0 à 9, et leurs sels d'addition avec des acides.
- 2. Aminoéthers oxydes suivant la revendication 1, caractérisés en ce que les atomes d'halogène qui y figurent sont des atomes de chlore ou de brome.
- 3. Aminoéthers oxydes suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que Rs est méthyle.
- 4. Aminoéthers oxydes suivant la revendication 1, qui sont la [(diméthoxy-3,4)-benzyloxyméthyl]-1 -phényl-1 -N,N-dimêthyl-n-propylamine.
- 5. Aminoéthers oxydes suivant la revendication 1, qui sont la [(triméthoxy-3,4,5)-benzyloxyméthyl]-l-phényl-l-N,N-diméthyl-n-propylamine.
- 6. Aminoéthers oxydes suivant la revendication 1, qui sont la benzyloxyméthyl-l-phênyl-l-N,N-diméthyl-n-propylamine.
- 7. Aminoéthers oxydes suivant la revendication 1, qui sont la [(triméthoxy-3,4,5)-benzyloxyméthyl]-l -phényl-1 -N-méthyl-n-pro-pylamine.
- 8. Aminoéthers oxydes suivant la revendication 1, qui sont la [(chloro-4)-benzyloxyméthyl]-1 -méthyl-1 -[(méthoxy-4)-phényl]-1 -N,N-diméthylamine.
- 9. Procédé de préparation d'aminoéthers oxydes de formule:R1 —lCH2>m— ° — (CH2' — R5R5 est un radical phényle, éventuellement monosubstitué à trisubstitué par des substituants, identiques ou différents, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou nitro, un radical pyridyle ou un radical alcoyle inférieur;s n est égal à 0,1 ou 2;m et q sont, indépendamment l'un de l'autre, égaux à 0 ou 1 ; p est un nombre entier allant de 0 à 9, et leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un composé de formule AX sur un alcoolate de formule io BOM, l'un de A et de B étant le radical:R„«PVnR, C (CH,) -J- . ^ m(CH.2 3quand l'autre est le radical Rs—(CH2)p—, X étant un anion et M étant un métal alcalin.
- 10. Médicament ayant notamment des activités antispasmodiques, anesthésiques et analgésiques, caractérisé en ce qu'il comprend un aminoéther oxyde suivant l'une des revendications 1 à 8.
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Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4824868A (en) * | 1982-09-07 | 1989-04-25 | Ciba-Geigy Corporation | Propylamine derivatives useful for the treatment of dementia |
| US4692469A (en) * | 1982-09-07 | 1987-09-08 | Ciba-Geigy Corporation | Propylamine derivatives |
| ATE28069T1 (de) * | 1982-09-07 | 1987-07-15 | Ciba Geigy Ag | Propylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate enthaltend diese verbindungen, sowie ihre therapeutische verwendung. |
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| US5245080A (en) * | 1989-02-20 | 1993-09-14 | Jouveinal Sa | (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use |
| US5266599A (en) * | 1989-02-20 | 1993-11-30 | Jouveinal S.A. | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject |
| FR2643369B1 (fr) * | 1989-02-20 | 1991-07-05 | Jouveinal Sa | La (+) 1-((3,4,5-trimethoxy) benzyloxymethyl)-1-phenyl-n,n-dimethyl-n-propylamine, son procede de preparation et son application en therapeutique |
| JPH06509087A (ja) * | 1991-07-05 | 1994-10-13 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 芳香族化合物、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用 |
| AU664188B2 (en) * | 1991-07-05 | 1995-11-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
| WO1993001165A2 (fr) * | 1991-07-10 | 1993-01-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Composes aromatiques, compositions les contenant et leurs utilisations therapeutiques |
| US5495047A (en) * | 1991-07-10 | 1996-02-27 | Merck, Sharp & Dohme (Ltd.) | Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
| US5328927A (en) * | 1992-03-03 | 1994-07-12 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9211193D0 (en) * | 1992-05-27 | 1992-07-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AU4718093A (en) * | 1992-07-31 | 1994-03-03 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted amines as tachykinin receptor antagonists |
| US5948820A (en) * | 1994-08-22 | 1999-09-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzene compound and pharmaceutical use thereof |
| DE69524962T4 (de) * | 1994-08-22 | 2003-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp., Osaka | Benzolderivate und deren medizinische verwendung |
| MXPA04006709A (es) | 2002-01-11 | 2004-10-04 | Sankyo Co | Derivados de aminoalcohol o derivados de acido fosfonico y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US20040010035A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-15 | Ciociola Arthur A. | Gastrointestinal compositions |
| US6986901B2 (en) * | 2002-07-15 | 2006-01-17 | Warner-Lambert Company Llc | Gastrointestinal compositions |
| EP1549302A1 (fr) * | 2002-07-10 | 2005-07-06 | Warner-Lambert Company LLC | Compositions pour troubles gastro-intestinaux comportant des derives de gaba |
| AU2003281172A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | Gastrointestinal Compositions |
| KR20110136901A (ko) | 2004-02-24 | 2011-12-21 | 상꾜 가부시키가이샤 | 아미노 알코올 화합물 |
| SE0400968D0 (sv) * | 2004-04-14 | 2004-04-14 | Astrazeneca Ab | Aryl glycine ether derivatives and their use |
| US7879913B2 (en) * | 2005-06-28 | 2011-02-01 | Catholic Healthcare West | Iptakalim hydrochloride for decreasing nicotine use |
| RU2008152751A (ru) * | 2006-06-06 | 2010-07-20 | Антиб Терапьютикс Инк. (Ca) | Соли тримебутина и n-десметилтримебутина |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2649445A (en) * | 1948-02-28 | 1953-08-18 | Bristol Lab | Chloracetic acid ester of diphenyl ethanols |
| ES251290A1 (es) * | 1958-08-21 | 1960-04-01 | Parke Davis & Co | Un procedimiento para la producciën de alcohilaminas arilsustituidas |
| GB1119835A (en) * | 1964-07-20 | 1968-07-17 | Analyses Et De Rech S Biolog M | Process for the preparation of basic ethers |
| US4194009A (en) * | 1974-01-10 | 1980-03-18 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect |
| US4207343A (en) * | 1978-06-22 | 1980-06-10 | Eli Lilly And Company | 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines |
-
1979
- 1979-07-11 FR FR7917986A patent/FR2460919A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-06-21 NL NLAANVRAGE8003601,A patent/NL190237C/xx not_active IP Right Cessation
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