DK142701B

DK142701B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af indol- eller azaindolforbindelser eller tautomere forbindelser eller syreadditionssalte deraf.

Info

Publication number: DK142701B
Application number: DK316674AA
Authority: DK
Inventors: Vishwa Prakash Arya; Kuppuswamy Nagarajan
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1973-06-14
Filing date: 1974-06-13
Publication date: 1980-12-22
Also published as: NL7407614A; FR2233047A1; US3954757A; AT333267B; IE39495B1; ATA484774A; IE39495L; DK316674A; IL44876A; ES427269A1; JPS5849557B2; DK142701C; CH574441A5; BE816262A; YU164774A; SE7407175L; JPS5035160A; DD112132A5; LU70309A1; IL44876A0

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2701 DANMARK (51) ,nt c'3 I li D 403/12 C 07 D 471/04 «(21) Ansøgning nr. 3166/74 (22) Indleveret den 13· JUn. 1974 (24) Løbedag 13· jun. 197^

(44) Ansøgningen fremlagt og Q

fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 22 · Q.6C. 1 9o0

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Pnomet begæret fra den

14. jun. 1973, 8609/73, CH

1 I I I I— ! I » I III . I I I . 1 1 !! (71) CIBA-GEIGY A.G., 4002 Basel, CH.

(72) Opfinder: Vishwa Pr akas h Arya, Ciha-Geigy Research Centre, Gore= gaon, Bombay 63, IN: Kuppuswamy Nagarajan, Giba-Geigy Research Centre, Goregaon, Bombay 63, IN.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Dansk Patent Kontor ApS.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af Indol- eller azaindolfor= bindeiser eller tautomere forbindelser eller syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte indol- eller azaindolforbindelser med den i kravet1s indledning angivne formel I eller tautomere forbindelser eller syreadditionssalte deraf.

Halogenatomer er først og fremmest fluor-, chlor- eller bromatomer.

De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber.

Ud over ophthalmologisk og hypotensiv virkning udviser de først og fremmest vasokonstriktoriske egenskaber.

142701 2

De omhandlede forbindelser kan derfor anvendes som forbindelser med værdifulde farmakologiske egenskaber, først og fremmest som vasokon-striktorisk middel, f.eks. som karkontraherende middel, især som næse-slimbindekontraherende middel ved forkølelser, idet der bertil anvendes en daglig dosis på fra 0,1 til 50 mg. Som antihypertensivt middel kan de anvendes med en daglig dosis på fra 50 til 500 mg.

Af ganske særlig interesse er forbindelser med formlen I, bvori X er 1-5 2

en CH-gruppe, R og Iv står for bydrogen eller en methylgruppe, R

står for hydrogen, en methylgruppe eller en fri carboxylgruppe, og s *b o hver af substituenterne R og R star for hydrogen, et chlor- eller bromatom eller en metboxygruppe, og n står for et helt tal fra 2 til 4, samt tautomere forbindelser og syreadditionssalte deraf.

Af forbindelserne med formlen I skal specielt nævnes 3-(2-imidazolin- 2-ylthio)-indol i form af et bydrocblorid eller hydroiodid deraf.

De omhandlede forbindelser med den almene formel I fremstilles efter analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen. Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravet's kendetegnende del angivne.

Omsætningerne af forbindelserne med den almene formel II med forbindelser med den.almene formel III finder som allerede nævnt sted under tilstedeværelse af et oxidationsmiddel, især under tilstedeværelse af et halogen, som f.eks. iod eller brom, i et egnet opløsningsmiddel og under tilstedeværelse af andre tilsætningsmidler, som f.eks. alkalimetalsalte af hydrogenhalogenider, isser kaliumiodid eller kali-umchlorid.

Andre oxidationsmidler, som f.eks. jern-(III)-chlorid eller salte af ferricyanid kan ligeledes anvendes under tilstedeværelse af et egnet oplø sningsmiddel.

Udgangsstofferne er kendte forbindelser eller lader sig, såfremt de er hidtil ukendte, fremstille efter i og for sig kendte fremgangsmåder.

r-~' 3 142701 F.eks. kan man fremstille forbindelser med den almene formel II ved at lade carbondisulfid eller thiophosgen indvirke på alkylendiaminer med formlen E^-M-CC^^-NH^. forbindelserne med den almene formel III er velkendte i litteraturen og kan foruden efter andre metoder især fremstilles ifølge fisher-indolcycliseringsmetoden ud fra egnede hydrazonforbindelser.

Afhængigt af reaktionsbetingelserne får man de omhandlede forbindelser i fri form eller i form af salte deraf, især syreadditionssalte; salte omfattes ligeledes af den foreliggende opfindelse, fremstillede salte kan på i og for sig kendt måde omdannes til andre salte eller til tilsvarende frie forbindelser, f.eks. ved behandling med baser, såsom alkalimetalhydroxider, eller egnede ionbyttere. Syreadditionssalte er først og fremmest farmaceutisk anvendelige, ikke-toksiske syreadditionssalte, såsom sådanne med uorganiske syrer, som f.eks. hydrogenchlorid, hydrogenbromid, svovl-, phosphor-, salpeter- eller perchlorsyre, eller med organiske syrer, såsom aliphatiske, cyclo-aliphatiske, cycloaliphatisk-aliphatiske, aromatiske, araliphatiske, heterocycliske eller heterocyclisk-aliphatiske carboxyl- eller sulfon-syrer, som f.eks. myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, æble-, vin-, citron-, ascorbin-, malein-, hydroxymalein-, pyrodrue-, phenyleddike-, benzoe-, 4-aminobenzoe-, anthranil-, 4-hydroxybenzoe-, salicyl-, 4-aminosalicyl-, embon-, methansulfon-, ethansulfon-, 2-hydroxyethansulfon-, ethylensulfon-, halogenbenzensulfon-, toluen-sulfon-, napthalensulfon-, sulfanil- eller N-cyclohexylsulfaminsyrer. Salte af syrer, såsom de ovenfor nævnte, fremstilles på sædvanlig måde, f.eks. ved behandling af de frie forbindelser med en syre eller en egnet ionbytter.

fremstillede salte kan på i og for sig kendt måde omdannes til andre salte eller til de tilsvarende frie forbindelser, f.eks. ved omsætning med baser, som f.eks. alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider, ammoniak eller egnede ionbyttere. Endvidere kan man også behandle salte af uorganiske syrer med metalsalte, som f.eks. natrium-, bariumeller sølvsalte af en syre i et egnet opløsningsmiddel, i hvilket den uorganiske forbindelse er uopløselig.

4 142701

Som følge af den nære relation mellem "baserne i fri form og i form af salte deraf skal man ovenfor og i det efterfølgende under de frie baser eventuelt også forstå de tilsvarende salte.

Yed omsætningerne ifølge den foreliggende opfindelse anvendes fortrinsvis sådanne udgangsstoffer, der giver de ovenfor nævnte foretrukne forbindelser.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes i form af medikamenter, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, som er egnede til enteral, f.eks. oral, eller parenteral, rektal eller topisk indgift, og som indeholder de aktive stoffer i fri form eller i form af salte deraf sammen med organiske eller uorganiske, faste eller flydende bærestoffer.

Egnede dosisenhedsformer er dragées, tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller. Disse farmaceutiske præparater indeholder som virksomt stof 0,01 til 100 mg pr. enhed, fortrinsvis 0,1 til 50 mg af en forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk antageligt syreadditionssalt deraf. Endvidere kommer også anvendelse af de tilsvarende mængder i form af ikke-enkeltdoserede anvendelsesformer, opløsninger, suspensioner og emulsioner, såsom dråber, siruper og eliksirer, i betragtning.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har karforsnævrende egenskaber og udviser også antihypertensiv virkning. Dette blev vist ved forsøg på forsøgsdyr.

Det er kendt, at den samme gruppe forbindelser kan have karforsnævrende og antihypertensiv virkning. Der findes således flere tilfælde, hvor samme forbindelse har begge disse egenskaber, f.eks. kendes en gruppe substituerede anilinoimidazoler med begge egenskaberne. Forbindelserne tolonidin og clonidin (den sidstnævnte er et terapeutisk middel til behandling af hypertension) tilhører denne gruppe, c 142701 z> og det er rapporteret, at de både har hypertensiv og hypotensiv virkning. Den udøvede hypertensive virkning er resultatet af sympatomime-tisk karsammensnøring [W.Hoefke, W.Kobinger og A.Wallard, Arznei. Forsch. 16, 786 (1975)]. Disse forbindelser viser også antihyperten-sive egenskaber på forsøgsdyr [D.Cosmier et al., Arznei. Forsch. 25, 1557 (1975)].

De følgende undersøgelser blev udført med følgende forbindelser: I: 3-(2-imidazolin-2-ylthio)-indol, hydrochlorid, II: 3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-7raza-indol, hydroiodid, III: 5-brom-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol, hydroiodid, IV: 2-methyl-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol, hydroiodid, 1. Karforsnævrende egenskaber.

a. Isoleret, perfuseret kattebagben.

Bagbenene af bedøvede katte perfuseres ved hjælp af en sigma-motor-pumpe. Blodet tages fra den abdominale aorta og pumpes ind i bagbe net. Både det karotide blodtryk og perfusionstrykket optegnes på en "Grass-polygraph" ved hjælp af tryktransduktorer. Injektionen af præparatet sker intravenøst.

b. Virkning på blodtryk.

Hunde og katte bedøves med henholdsvis 35 mg^kg i.v, og 45 mg/kg i.p. pentobarbiton, og deres blodtryk optegnes på en 7-kanals "Grass-polygraph" ved hjælp af en tryktransduktor. Lægemidlerne administreres ad i.v. vej.

Resultaterne af disse forsøg er vist i tabel I,

Tabel I

Karsammønsnørende virkning.

Undersøgt Forsøg la Forsøg lb forbindelse —----——^. ,,,

Dosis pg/kg Forøgelse Dosis Forøgelse af i.v. af perfusions- blodtryk tryk mm Hg 11 "" 1 . 1 —I ' - ' ' 1 ........ U . 'f'l H.l Ml )l l) ! I 5 50 10 pg/kg 57 II 500 12 1 mg/kg 20 III 500 20 1 mg^kg 35 IV 500 45 1 mg/kg 40 ' "1_1 i 1 Γ"·—1 1 " 1 6 142701 2. Antihypertensiv virkning.

Hyre-hypertensive rotter.

Forsøgsdyrenes nyrearterier fastholdes tosidigt efter fremgangsmåden af G-oldblatt et al., J. Exp. Med. 59, 347 (1934). Blodtrykket måles ved plysmografi på halen af den etherbedøvede rotte [Byrom og Wilson J. Physiol. (London) 93, 301-304 (1938)]. Lægemidler administreres oralt dagligt over et tidsrum på 10 dage.

Resultaterne af disse forsøg er vist i tabel IX.

Tabel II

Undersøgt Dosis Anti-hypertensiv virkning forbindelse mg/kg p.o. mm Hg I 3 -124 II 30 - 62 III 30 - 36 IV 30 - 19

Konklusion.

De i tabel I anførte data viser, at de omhandlede forbindelser har karsammensnørende virkning ved to forskellige forsøgssystemer. Det ses klart, at forbindelserne ved deres virkning på både perfusionstrykket og blodtrykket udviser væsentlig karforsnævrende aktivitet.

Undersøgelserne på nyrehypertensive rotter illustrerer, at forbindelserne I-IV administreret oralt over et tidsrum på 10 dage udøver antihypertensiv virkning.

7 142701

Vasokonstriktorisk virkning.

A. Undersøgte forbindelser: I: 4-,5-dihydro-2-(3-indolyl)-mercaptoimidazolhydrochlorid (eksempel 1), II: oxymetazolin (6-tert.butyl-3-(2-imidazoliu-2-yl-methyl)-2,4-dimethylphenol) ("Navisin").

B. Metode:

Virkning på nasaltrykket. Den ved forsøgene anvendte metode er beskrevet af Aviado et al. (1959)· Der anvendes hunde, som er bedøvede med pentobarbiton. Blodtrykket i femoralarterien optegnedes af en 7 kanals "Grass-polygraph". Næsesvælget lukkedes med en gummibold, og næsehulrummet fyldtes med en isotonisk saltopløsning. Næseåbningerne forbandtes til rør, der gik til en "Statham-transducer" (P2^BC) til optegnelse af det intranasale tryk. Alle lægemidler blev givet intravenøst eller intraarterielt.

Intravenøs administration af forbindelsen I og oxymetazolin bevirkede en væsentlig reduktion af nasaltrykket (decongestion) i afhængighed af dosen. Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse I var ca. 5 gange mere virksom end oxymetazolin. Virkningsvarigheden for begge forbindelser i de anvendte doser var nogenlunde den samme» jvfr. følgende diagram: ^ ft \ o---— £ 5o- 5 --- " 4 i i__2_ °| Hasfif hed 0,l5m#isdC.

Virkning af forbindelsen I og oxymetazolin på nasaltrykket i bedøvede hunde. De øverste kurver er for intravenøs og de nedre kurver for intraarteriel administration; 8 142701 ved B er intravenøst givet l^gAg af forbindelse I, ved B1 er intraarterielt givet 0,1^g/kg af forbindelse I, ved C er intravenøst givet 5^Ag af oxymetazolin, ved er intraarterielt givet 0,5/tgAg af oxymetazolin.

Lignende resultater fandtes, når forbindelsen I og oxymetazolin gaves intraarterielt i bgertearterien i små doser.

Tabel III

Ændringer i nasaltrykket (mm Hg) efter intravenøs eller intraarteriel administration af forbindelse I og oxymetazolin.

Stof/dosis Intravenøst Varighed Intracarotidt Varighed _(min.) _(min.)_

Eorb.I

1 ^/tgAg i*v. - 13 (5) 14- 0,1 " i.c. -6 (5) 9 oxymetazolin 5/λgÅg i.v. - 16 (5) 16 0,5 " i.c. -6 (5) 5

Tallet i parentesen angiver observationsantallet.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1.

Til en godt omrørt opløsning af 25,4 g iod og 50 g kaliumiodid i 100 ml vand sættes en opløsningsblanding af 11,7 g indol i 100 ml methanol og 10,2 g imidazolinthion i 150 ml methanol, hvorefter man omrører den resulterende blanding i 2 timer ved stuetemperatur. Den klare opløsning inddampes under vakuum til en trediedel af det oprindelige volumen og afkøles. Det udskilte faste stof filtreres fra, tørres og omkrystalliseres af ethanol/diethylether, hvorved man får 3-(2-imidazolin-2-ylthio)-indol-hydrogeniodid med formlen 4 9 142701 ^ ^N—1

i il-T~s\ -HI

I I nn- ^Vnn/ h

H

med et smeltepunkt på 210-211°C.

Lader man en opløsning af 10 g af det ovenfor fremstillede hydrogen-iodid i 50 ml methanol løbe gennem en søjle af 100 g af harpiksen Amberlite IRA-400 (chloridform) i methanol, får man hydrochloridet, som efter omkrystallisering af ethanol/diethylether smelter ved 240-241°C.

Eksempel 2.

Til en godt omrørt opløsning af 25,4 g iod og 50 g kaliumiodid i 100 ml vand sættes en opløsningsblanding af 11,7 g indol i 50 ml methanol og 11,6 g 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol i 100 ml methanol, hvorefter man omrører den resulterende blandipg i 12 timer ved stuetemperatur og afkøler. Det krystallinske produkt filtreres fra. Filtratet inddampes til en trediedel af det oprindelige volumen og afkøles derefter med det formål at udvinde mere produkt. De forenede produkter omkrystalliseres af ethanol, hvorved man får 3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-hydrogeniodid med et smeltepunkt på 251°C.

Lader man en opløsning af 7 g af det ovenfor fremstillede hydrogen-iodid i 35 ml methanol løbe gennem en søjle, der indeholder 70 g af harpiksen Amberlite IRA-400 (chloridform) i methanol, får man hyUro- chloridet af ovennævnte forbindelse, som efter omkrystallisation af ethanol/diethylether giver monohydratformen deraf med et smeltepunkt på 125-126°C.

Eksempel 3.

Til en godt omrørt opløsning af 3 g iod og 25 g kaliumiodid i 50 ml vand sættes en opløsningsblanding af 3,2 g indol-2-carboxylsyre i 50 ml methanol og 2 g imidazolinthion i 100 ml methanol, hvorefter man omrører den resulterende blanding i 2 timer ved stuetemperatur og af 10 142701 køler. Det fremkomne krystallinske produkt filtreres fra. Filtratet inddampes derefter og afkøles med det formål at få mere produkt. Det forenede produkt omkrystalliseres af ethanol/diethylether, hvorved man får 3-(2-imidazolin-2-ylthio)-indol-2-carboxylsyre-hydroiodid med et smeltepunkt på 310°C.

Lader man en opløsning af 2 g af det ovenfor fremstillede hydroiodid i 10 ml methanol løbe gennem en søjle, der indeholder 20 g Amberlite IRA-400 (chloridform) i methanol, får man hydrochloridet af ovennævnte forbindelse, som efter omkrystallisation af methanol/diethyl-ether giver monohydratformen deraf med et smeltepunkt på l£7-l#£°C.

Den frie base kan fremstilles ved, at man behandler en vandig suspension af hydroiodidet med natriumhydrogencarbonat. Efter omkrystallisation af vandigt ethanol smelter basen ved 204-206°C.

Eksempel 4.

Til en godt omrørt opløsning af 10,1 g iod og 16,3 g kaliumiodid i 50 ml vand sættes en opløsningsblanding af 6,4 g indol-2-carboxylsyre i 25 ml methanol og 4,6 g 1,4,6,é-tetrahydro-2-pyrimidinthiol i 50 ml methanol, hvorefter den resulterende blanding omrøres i 1 l/2 time ved stuetemperatur og afkøles. Det således fremkomne krystallinske produkt filtreres fra. Ved inddampning af filtratet til et reduceret volumen og efterfølgende afkøling fås mere af det krystallinske produkt. Det forenede produkt omkrystalliseres af varmt vand, hvorved 3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carboxylsyre-hydro-iodid med et smeltepunkt på 252°C fælder ud.

Eksempel 5.

Til en godt omrørt opløsning af 7j6 g iod og 15,0 g kaliumiodid i 50 ml vand sættes en opløsningsblanding af 2,3 g azaindol i 25 ml methanol og 3,5 g l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol i 50 ml methanol, hvorefter den resulterende blanding omrøres i 14 timer ved stuetemperatur og afkøles. Det således fremkomne bundfald vaskes med vand og diethylether. Efter omkrystallisation af vand får man 3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-7-aza-indol-hydroiodid med et smeltepunkt på 294-295°C.

11 142701

Eksempel 6.

Til en godt omrørt opløsning af 25,4 g iod og 50,0 g kaliumiodid i 150 ml vand sættes en opløsning af 19,6 g 5-bromindol i 50 ml methanol ved stuetemperatur. Til denne opløsningsblanding sættes en opløsning af 11,6 g l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-thiol i 270,0 ml varmt methanol. Den fremkomne reaktionsblanding omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter man filtrerer og inddamper filtratet til en trediedel af det oprindelige volumen under vakuum og afkøler. Det derved dannede krystallinske bundfald filtreres fra og omkrystalliseres af en opløsningsmiddelblanding methanol/ethylacetat, hvorved 5-brom-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-hydroiodid med et smeltepunkt på 241-242°C fælder ud.

Eksempel 7.

Til en opløsning af 50 g kaliumiodid og 25,4 g iod i 150 ml vand sættes portionsvis ved stuetemperatur og under omrøring en opløsning af 11,7 g indol i 100 ml methanol. Til denne opløsningsblanding sættes derefter en opløsning af 13,0 g l-methyl-2-mercapto-l,4,5,6-tetra-hydro-pyrimidin i 150 ml methanol, hvorefter man omrører den resulterende reaktionsblanding i to timer ved stuetemperatur, filtrerer og inddamper filtratet til en fjerdedel af det oprindelige volumen og afkøler. Det dannede krystallinske bundfald filtreres fra og omkrystalliseres af en opløsningsmiddelblanding methanol/ethylacetat/di-ethylether, hvorved der sker en udfældning af 3-(l-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-hydroiodid med et smeltepunkt på 207°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 162,0 g 3-methylaminopropylamin i 600 ml 50%Ts vandig: ethanol sættes dråbevis 121,0 ml carbondisulfid og således, at temperaturen ikke overstiger 60°C. Reaktionsblandingen holdes derefter opvarmet i 2 timer ved 60°C, og efter tilsætning af 15 ml koncentreret saltsyre opvarmes reaktionsblandingen i 16 timer ved 100°C under tilbagesvaling. Ved afkøling af reaktionsblandingen til -5°C dannes et krystallinsk bundfald, som filtreres fra og omkrystalliseres af isopropylalkohol. Man får l-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol med et smeltepunkt på 125°C.

12 t42701

Eksempel β.

Til en godt omrørt opløsning af 20,3 g iod og 40,0 g kaliumiodid i 120 ml vand sættes ved stuetemperatur dråbevis en opløsning af 9,36 g indol i 60 ml methanol. Derefter lader man denne opløsningsblanding reagere med en opløsning af 10,6 g 2-mereapt0-1,4,5,6-tetrahydro-5-pyrimidinol i 1000 ml 50%’s vandig: methanol. Reaktionsblandingen omrøres 2 timer ved stuetemperatur og oparbejdes analogt med beskrivelsen i eksempel 1. Man får 3-(5-hydroxy-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidin-ylthio)-indol-hydroiodid med et smeltepunkt på 22å-229°C (sønderdeling) efter omkrystallisation af en opløsningsmiddelblanding af metha-nol/ethylacetat og diethylether.

Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde:

Til en blanding af 42 g 1,3-diamino-3-hydroxypropan og 150 ml af en 50%Ts ethanolisk opløsning sættes dråbevis 31 ml carbondisulfid. Den derved fremkomne reaktionsblanding holdes opvarmet i 2 timer ved 60°C. Efter tilsætning af 4 ml koncentreret saltsyre holdes reaktionsblandingen opvarmet i 10 timer ved 100°C. Ved afkøling af reaktionsblandingen til 5°C dannes et krystallinsk bundfald, som filtreres fra og omkrystalliseres af 50%Ts vandigbethanol. Man får 2-mercapto-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin, som smelter ved 236°C.

Eksempel 9.

Til en godt omrørt opløsning af 90 g kaliumiodid og 45,6 g iod i 270 ml vand sættes ved stuetemperatur en opløsning af 2å,9& g indol-2-carboxylsyre i 300 ml methanol. Til denne opløsningsblanding sættes en opløsning af 23,4 g l-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol i 420 ml varmt methanol. Den derved fremkomne reaktionsblanding omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter den oparbejdes på analog måde som beskrevet i eksempel 1. Man får 3-(l-methyl-l,4,5,6-tetra-hydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carboxylsyre-hydroiodid med et smeltepunkt på 230-231°C efter omkrystallisation af en opløsningsmiddelblanding af methanol/ethylacetat og diethylether.

13 142701

Eksempel 10.

Til en opløsning af 15,0 g kaliumiodid og 7,6 g iod i 45 ml vand sættes portionsvis en opløsning af 5,7 g 5-methoxyindol-2-carboxylsyre i 70 ml varmt methanol. Til denne reaktionsblanding sættes derefter en opløsning af 3,4 g 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol i 70 ml varmt methanol, hvorefter blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og filtreres. Filtratet oparbejdes på analog måde som angivet i eksempel 1. Man får 5-methoxy-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyIthio)-indol-2-carboxylsyre-hydroiodid, som efter omkrystallisation af opløsningsmiddelblandingen methanol/ethylacetat/diethylether smelter ved 239-240°C.

Eksempel 11.

Til en godt omrørt opløsning af 75 g kaliumiodid og 3^,0 g iod i 225 ml vand sættes ved stuetemperatur en opløsning af 19,65 g 2-methylindol i 250 ml methanol. Til denne reaktionsblanding sættes derefter en opløsning af 17,4 g 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol i 350 ml varmt methanol, hvorefter blandingen omrøres i 2 timer og oparbejdes på analog måde som beskrevet i eksempel 1. Man får 2-methyl-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-hydroiodid, som efter omkrystallisation af en opløsningsmiddelblanding methanol/ ethylacetat smelter ved 242°G.

Eksempel 12.

Under god omrøring sættes en opløsning af S,6 g l-methyl-indol-2-carboxylsyre i 250 ml varmt methanol til en opløsning af 25 g kaliumiodid og 12,2 g iod i 75 ml vand. Til denne reaktionsblanding sættes derefter en opløsning af 5,S g 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidin-thiol. Reaktionen og oparbejdningen sker som beskrevet i eksempel 1.

Man får l-methyl-3-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carboxylsyre-hydroiodid, som efter omkrystallisation af en blanding af methanol/ethylacetat smelter ved en temperatur på 227°C under sønderdeling.

14 142701

Eksempel 13.

Under god omrøring sættes en opløsning af 13,1 g 2-methyl-indol i 17$ ml varmt methanol til en opløsning af 50 g kaliumiodid og 25,4 g iod i 150 ml vand. Til denne reaktionsblanding sættes derefter en opløsning af 10,2 g 2-imidazolidin-thion i 150 ml varmt methanol. Reaktionen og oparbejdningen sker analogt med beskrivelsen i eksempel 1. Man får 2-methyl-3-(2-imidazolin-2-ylthio)-indol-hydroiodid, som efter omkrystallisation af en opløsningsmiddelblanding methanol/ ethylacetat/diethylether smelter ved 227-22$°C under sønderdeling.

Eksempel 14.

Til en opløsning af 4,57 g iod og 9,0 g kaliumiodid i 27 ml vand sættes en opløsning af 3,45 g 5-methoxyindol-2-earboxylsyre i 50 ml methanol. Til denne reaktionsblanding sættes derpå en opløsning af 2,34 g l-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol i 30 ml vand. Reaktionen og den efterfølgende oparbejdning sker som beskrevet i eksempel 1. Man får 5-methoxy-3-(l-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-2-carboxylsyre-hydroiodid, som efter omkrystallisation af en blanding af methanol/ethylacetat smelter ved 256°G under sønderdeling.

Eksempel 15.

En blanding af 5,$5 g indol i 50 ml methanol og 5,$ g l-methyl-2-imidazolidinthion i 100 ml methanol behandles med en opløsning af 12,7 g iod og 25 g kaliumiodid i 100 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter man inddamper den resulterende klare opløsning under vakuum til en trediedel af det oprindelige volumen og afkøler. Det derved dannede faste bundfald filtreres fra og omkrystalliseres af en blanding af methanol og ethyl-acetat. Man får 3-(l-methyl-2-imidazolin-2-ylthio)-indol-hydroiodid, som smelter ved en temperatur på 215-2l6°C.

15 142701

Eksempel 16.

Til en opløsning af 12,7 g iod og 25 g kaliumiodid i 100 ml vand sættes dråbevis en opløsning af 7,25 g 1,2-dimethylindol i 60 ml methanol og 5,δ g l-methyl-2-imidazolidinthion i 100 ml methanol. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Det fremkomne krystallinske bundfald filtreres fra og omkrystalliseres af en blanding af methanol/ethylacetat/diethylether. Man får l,2-dimethyl-3-(l-methyl-2-imidazolin-2-ylthio)-indol-hydroiodid med et smeltepunkt på 250-251°C (sønderdeling).

Eksempel 17.

På analog måde som i eksempel 16 får man under anvendelse af 7,25 g 1.2- dimethylindol i 30 ml methanol og 6,5 g l-methyl-1,4,5,6-tetra-hydro-2-pyrimidinthiol i 120 ml methanol et krystallinsk bundfald, der omkrystalliseres af en blanding af methanol/ethylacetat. Det så-1edes fremstillede 1,2-dimethyl-3-(1-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-hydroiodid smelter under sønderdeling ved 239-240°G.

Eksempel 16.

På analog måde som i eksempel 16 får man under anvendelse af 7,25 g 1.2- dimethylindol i 30 ml methanol og 5,S g 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol i 120 ml methanol et krystallinsk bundfald, der omkrystalliseres af en opløsningsmiddelblanding af methanol/ethylacetat.

Man får derved 1,2-dimethyl-3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)-indol-hydroiodid, som under sønderdeling smelter ved en temperatur på 246°C.

Eksempel 19.

På analog måde som i eksempel 16 får man under anvendelse af 7,25 g 1.2- dimethylindol i 30 ml methanol og 6,5 g 4,5,6,7-tetrahydro-lH- 1.3- diazepin-2-thiol i 100 ml methanol et krystallinsk bundfald, der omkrystalliseres af en opløsningsmiddelblanding af methanol/ethylacetat. Det fremstillede l,2-dimethyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-ylthio)-indol-hydroiodid med formlen 142701 16

N-V

rv-r-Γ) UCX r - I ch3 CH3 smelter under sønderdeling ved 245~246°C.

Eksempel 20.

På analog måde som i eksempel 16 får man under anvendelse af 5, #5 g indol i 20 ml methanol og 6,5 g 4}5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-thiol i 100 ml methanol et krystallinsk bundfald, der omkrystalliseres af en opløsningsmiddelblanding af methanol/ethylacetat/diethyl-ether. Det fremstillede 3-(4?5,6,7-'tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl-thio)-indol-hydroiodid smelter under sønderdeling ved 236°C.

Eksempel 21.

Til en godt omrørt opløsning af 3}6 g 1,2-dimethylindol og 2,55 g 2-imidazolidinthion i SO ml methanol sættes en opløsning af 6,35 g iod og 13 g kaliumiodid i 50 ml vand. Den resulterende reaktionsblanding omrøres i en time ved stuetemperatur og inddampes derefter under vakuum. Det derved dannede krystallinske bundfald filtreres fra, vaskes med vand og diethylether og omkrystalliseres derefter af ethanol. Det fremstillede l,2-dimethyl-3-(2-imidazolin-2-ylthio)-indol-hydro-iodid smelter under sønderdeling ved 203-205 G.

Eksempel 22.

Til en godt omrørt opløsning af 1,76 g indol og 1,5 g imidazol-2-thiol i 50 ml methanol sættes en opløsning af 3j$l g iod og S,0 g kaliumiodid i 30 ml vand. Den resulterende reaktionsblanding omrøres

Claims

17 142701 i 3 timer ved stuetemperatur og inddampes derefter under vakuum. Den derved udskilte olie krystalliserer ved tilsætning af diethylether. Den krystallinske remanens vaskes med ethylacetat og omkrystalliseres derefter af en opløsningsmiddelblanding af ethanol/ethylacetat. Det fremstillede 3-(2-imidazol-2-ylthio)-indol-hydroiodid smelter ved 199-201°C. Eksempel 23. Til en opløsning af 6,35 g iod og 11 g kaliumiodid i 50 ml vand sættes dråbevis en opløsningsblanding af 4,9 g 5-bromindol i 35 ml methanol og 3,25 g 4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-thion i 50 ml methanol. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Det derved fremkomne krystallinske bundfald filtreres fra og omkrystalliseres af en opløsningsmiddelblanding af methanol/ethylacetat. Det fremstillede 5-brom-3-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepin-2-yl-thio)-indol-hydroiodid smelter under sønderdeling ved 243-246°C. PATENTKRAV. Analogifremgangsmåde til fremstilling af indol- eller aza-indolforbindelser med den almene formel a X—T—S-l X>n R---I I 1·^ (I) X^^IT^R2 R3 hvori X betyder et nitrogenatom eller en CH-gruppe, hver af sub-stituenteme Ra og Rb er hydrogen, hydroxy, alkyl med højst 3 C-ato-mer, halogen eller alkoxy med højst 3 C-atomer, R1 og R3 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen eller alkyl med 1-3 C-atomer, R2 betyder hydrogen, lavalkyl, en fri carboxylgruppe eller en alkoxycarbonyl-