JPH0276843A - ビアリール化合物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の概要〕 本発明は、次の式（■）： （式中、Ｘ、、Ｘ、及びＸ、のそれぞれは相互に独立に
Ｃ１１又はＮであり、但し基Ｘ、、Ｘ、及びＸ。

の少なくとも１つはＣＩであり：　Ｘ４　　＋　ｘｓ及
びＸ６のそれぞれは相互に独立にＣＨ又はＮであり、但
し基Ｘ、、Ｘ、及びＸ、の少なくとも１つはＣ）ｌであ
り；ＹはＮＲｓ、Ｏ又はＳであり、ＺはＮれ、０又はＳ
であり、基Ｒ，，Ｒ，，Ｒ，及びＲ６のそれぞれは相互
に独立に水素又は低級アルキルであり、そして基Ｒ１及
びＲ１のそれぞれは相互に独立に水素、低級アルキル、
シクロアルキル、アリール−低級アルキル、アリール、
遊離の又は官能的に変形されたカルボキシ、ヒドロキシ
、エーテル化又はエステル化されたヒドロキシ、あるい
は非置換の又はモノ−もしくはジー置換されたアミノで
あり：ここで基Ｒ，及びＲ２は一緒になって低級アルキ
レンであることもでき、基Ｒ１及びＲ４は一緒になって
低級アルキレンであることもでき、基Ｒ２及びＲ２は一
緒になって低級アルキレンであることもでき、そして基
Ｒ４及びＲ，は−緒になって低級アルキレンであること
もでき：但し、Ｘｌ及びＸＳがＮでありそしてＸ、、Ｘ
、、Ｘ。

及びＸｈがＣＩである場合、ＹはＮＲ５又はＳでありそ
してＺはＮＲｈ又はＳであり、そして’（ａ）Ｘ。

及びＸ、がＮでありそしてＸ、、Ｘ、、Ｘ、及びＸ、が
ＣＨテあるか、あルイは（ｂ）Ｘｔ及びＸ３がＮであり
そしてＸｔ　、Ｘ、、Ｘ％及びＸｂがＣＨである場合に
はＹはＮＲｓでありそしてＺはＮＲ，である） で表わされる化合物、該化合物の互変異性体、及び該化
合物の塩、これらの化合物の製造方法、これらの化合物
を含有する医薬製剤、ヒト又は動物体の療法的処置のた
め又は医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に
関する。

〔具体的な説明〕

例えばＹがＮＲｓでありそしてＲ＋及び／又はＲ２が水
素である場合、互変異性体が存在し得る。従って、式（
Ｉ）中で−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲ，Ｒ，として示される対応
するアミジン基は例えば互変異性形−Ｃ（−ＹＨ）・Ｎ
Ｒ。

又は−Ｃ（−ＹＨ）−Ｎｌｈであることができる。他の
例として、ＺがＮＲ，でありそしてＲ３及び／又はＲ４
が水素である場合、式（Ｉ）中チーＣ（、Ｚ）−ＮＲ，
Ｒ４として示される対応するアミジン構造は互変異性形
−Ｃ（−ＺＨ）・ＮＲ，又は：Ｃ（−ＺＨ）・ＮＲ，で
あることができる。当業者はこれらの及び類似の互変異
性体の存在についてよく知っている。これらすべての互
変異性体は一般式（Ｉ）に含まれる。

本発明の範囲内において、この明細書中で使用される一
般的用語は次の意味を有する。

「低級」は炭素原子数１〜７、特に１〜４の基に用いる
。

低級アルキル基は、例えばｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル
又はｎ−へブチルであり、好ましくはエチル、そして特
にメチルである。

シクロアルキルは例えば３〜８個、好ましくは環 ５個又は６個の骨炭素原子を有し、そして例えばシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロ
ヘプチルである。

アリール低級アルキルは好ましくはフェニル−低級アル
キルであり、そして特にベンジルである。

アリールは、例えばフェニル又はナフチル、例えば１−
又は２−ナフチルである。フェニル基又はナフチル基は
置換されていなくとも、又は置換されていてもよい。ア
リールは、好ましくは、置換されていないか又は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び／もしくはニト
ロにより置換されているフェニルであり、そして特にフ
ェニル基である。

遊離の又は官能的に変性されたカルボキシは好ましくは
、シアノであり、そしてさらに例えば、カルボキシ、エ
ステル化カルボキシ、例えば低級アルコキシカルボニル
、又はアミド化カルボキシ、例えばカルバモイル（−Ｃ
ＯＮＨ２）、Ｎ−低級アルキルカルバモイル又はＮ、Ｎ
−ジー低級アルキルカルバモイルである。

エーテル化ヒドロキシは例えば低級アルコキシである。

エステル化ヒドロキシは、例えば低級アルカノイルオキ
シである。モノ置換アミノは例えば低級アルキルアミノ
である。ジー置換アミノは、例えばジー低級アルキルア
ミノ、０４〜Ｃ６アルキレンアミノ、例えばピペリジノ
、オキサ−Ｃ：ｌ〜Ｃ５アルキレンアミノ、例えばモル
ホリノ、チア−Ｃ３〜Ｃ，アルキレンアミノ、例えばチ
オモルホリノ、又は置換されていないかもしくはアザ窒
素原子において低級アルキルにより置換されているアザ
−Ｃ１〜Ｃ，アルキレンアミノ、例えばピペラジノもし
くは４−低級アルキルピペラジノである。ジ置換アミノ
は好ましくはジー低級アルキルアミノである。

基Ｒ３とＲ２、又はＲ３とＲ４により形成される低級ア
ルキレンは好ましくは０２〜Ｃ，アルキレンであり、そ
して特にＣ２〜Ｃ，アルキレン、例えば１．２−エチレ
ン又は１，３−プロピレンである。

ハロゲンは例えば弗素又はヨウ素、特に臭素、そして特
に塩素である。

本発明の化合物の塩は特に医薬として許容される非毒性
塩である。例えば、塩基性基を有する式（Ｉ）の化合物
は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸、
又は適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば
酢酸、フマル酸もしくはメタンスルホン酸、又はアミノ
酸、例えばアルギニンもしくはりジンとの酸付加塩を形
成することができる。幾つかの塩基性基が存在する場合
、モノ−又はポリ−塩を形成することができる。酸基、
例えばカルボキシ及び塩基性基、例えばアミノ基を有す
る式（Ｉ）の化合物は、内部塩、すなわちツウィッテル
イオン（Ｚｗｉ　ｔｅｅｒｉｏｎ）の形を形成すること
ができ、あるいは分子の一部分が内部塩を形成し、そし
て他の部分が普通の塩を形成することができる。

単離又は精製のためには医薬として許容されない塩、例
えばピクリン酸塩又は過塩素酸塩を用いることもできる
。医薬として許容される塩のみが療法的に使用され、そ
れ故にこれらが好ましい。

その化学構造に依存して、本発明の化合物は異性体の混
合物の形又は純粋な異性体の形で存在することができる
。

本発明の化合物は、価値ある、特に薬理学的に許容され
る性質を有する。これらは特に、酵素Ｓ−アデノシルメ
チオニン・デカルボキシラーゼ（ＳＡＭＤＣ）に対する
強い特異的阻害作用を有する。

ＳＡＭＤＣは、鍵酵素として、ヒトを含む哺乳類の実際
上すべての細胞において起こるポリアミン合成に重要な
役割を演する。ＳＡＭＤＣは細胞中のポリアミノ濃度を
制御する。酵素ＳＡＭＤＣの阻害はポリアミン濃度の低
下をもたらす。ポリアミン濃度の低下は細胞増殖の阻害
を惹起するから、ＳＡＭＤＣ阻害物質を投与することに
よって真核細胞及び原核細胞の両者の増殖を阻害するこ
とができ、細胞を殺し又は細胞分化の開始を阻害するこ
とさえできる。

酵素ＳＡＭＤＣの阻害は例えばＨ，Ｇ、Ｗｉｌｌｉａｍ
ｓ−Ａｓｈｍａｎｎ及びＡ、５ｃｈｅｎｏｎｅ、　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ。

４６、２８８（Ｉ９７２）の方法を用いて証明すること
ができる。本発明の例示的化合物は約１囲のＩＣ，。値
を有する。

本発明の化合物の利点は、ＳＡＭＤＣに対するその強い
阻害作用に比べてジアミンオキシダーゼに対する阻害が
わずかであり、そしてよく耐えられることである。Ｊ、
Ｊａｅｎｎｅ及びり、Ｒ，Ｍｏｒｒｉｓ、　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ。

Ｊ、　２１８．９７４（Ｉ９８４）によれば、ジアミン
オキシダーゼの阻害はプトレシンの蓄積及びＳＡＭＤＳ
の間接活性化を導くので不利である。

従って、式（Ｉ）の化合物は例えば良性腫瘍及び悪性腫
瘍の治療のために使用することができる。

これらは腫瘍の退化を行うことができ、そしてさらに腫
瘍細胞の拡散を防止しそして微小転移腫瘍の増殖を抑制
することができる。さらに、これらは例えば原生動物感
染の治療、例えばトリバノソーマ病、マラニア又はニュ
ーモシスチス・カリニ−（ｐｎｅｕｍｏ■５ｔｉｓ　ｃ
ａｒｉｎｉｉ）により惹起される肺の炎症の治療のため
に使用することができる。

化合物（例Ｎα）　　　　　　　　ｒｃＳ、　（犀）２
〈５ 選択的ＳＡＭＤＣ阻害剤である式（Ｉ）の化合物はそれ
自体として、又は他の薬理活性物質と組み合わせて使用
することができる。可能な組み合わせ以下余白 は、例えば、（ａ）ポリアミン生合成の他の化合物の阻
害剤との組み合わせ、（ｂ）プロティンキナーゼＣの阻
害剤との組み合わせ、（Ｃ）チロシンプロティンキナー
ゼの阻害剤との組み合わせ、（ｄ）サイト力インとの組
み合わせ、（ｅ）負の増殖制御ｎ剤との組み合わせ、（
ｆ）アロマターゼ阻害剤との組み合わせ、（ｇ）抗−エ
ストロゲンとの組み合わせ、又は（ｈ）古典的な静細胞
活性物質との組み合わせである。

Ｘｌ　、Ｘｚ及びＸ、のそれぞれが相互に独立にＣＨ又
はＮであり、但し基Ｘ、、Ｘ、及びＸ、の少なくとも１
つはＣＩであり；Ｘ、、Ｘ、及びＸ、のそれぞれが相互
に独立にＣ１１又はＮであり、但し基Ｘ４　、ＸＳ及び
Ｘ、の少なくとも１つはＣＨであり；ＹがＮＨ，０又は
Ｓであり、１（ＮＨ，Ｏ又はＳであり、基Ｒ２及びＲ４
のそれぞれが相互に独立に水素又は低級アルキルであり
、そして基Ｒ１及びＲ３のそれぞれが相互に独立に水素
、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキル、フェニル
−低級アルキル、フェニル、カルボキシ、ヒドロキシ又
はアミノであり；ここで５Ｒ，及びＲ２は一緒になって
０２〜Ｃ７アルキレンであることもでき、基Ｒ２及びＲ
４は一緒になってＣｔ−Ｃ，アルキレンであることもで
き；但しＸ、及びＸｓがＮでありそしてＸ、、Ｘ、、Ｘ
、及びＸｈがＣＨである場合にはＹ及びＺはＮＨ又はＳ
であり、そして（ａ）ｘｉ及びＸ、がＮでありそしてＸ
、、Ｘ、、Ｘ、及びＸｈがＣＨである場合、あるいは（
ｂ）ＸＩ及びＸ。

がＮでありそしてＸｉ　　、Ｘａ　　、Ｘｓ及びＸｈが
Ｃ１１である場合にはＹ及びＺはＮＨである式（Ｉ）の
化合物、該化合物の互変異性体、及び該化合物の塩が好
ましい。

Ｘ、、Ｘ、及びＸ、のそれぞれが相互に独立にＣ１１又
はＮであり、但し基ＸＩ　、Ｘ２及びＸ、の少なくとも
１つはＣＩであり；　Ｘａ　　＊　Ｌ及びＸ、のそれぞ
れは相互に独立にＣＨ又はＮであり、但し基Ｘ、、Ｘ、
及びＸ６の少なくとも１つはＣＯであり：ＹがＮＨであ
り、ＺがＮＨであり、基Ｒ２及びＲ４のそれぞれは相互
に独立に水素又は低級アルキルであり、そして５Ｒ，及
びＲ二のそれぞれは相互に独立に水素、低級アルキル、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル−低級アルキル、
フェニル、カルボキシ、ヒドロキシ又はアミノであり；
ここでＲ，及びＲ２は一緒になって０２〜Ｃ７アルキレ
ンであることもでき、そして基Ｒ１及びＲ４は一緒にな
って０２〜Ｃ７アルキレンであることもできる式（Ｉ）
の化合物、該化合物の互変異性体、及び医薬として許容
されるその塩が特に好ましい。

（ａ）Ｘ、及びＸ４がＮでありそしてＸ＝、Ｘ３Ｘ、及
びＸ６がＣＨであるか、あるいは（ｂ）ｘ２及びＸ６が
ＮでありそしてＸ＋　　、Ｘ：＋　　、Ｘ４及びＸ、が
Ｃ８であり；ＹがＮ）ｌ又は０であり、ＺがＮＨ又はＯ
であり、基Ｒｔ及びＲ４が水素であり、そして基Ｒ１及
びＲ３が水素、低級アルキル、ヒドロキシ又はアミノで
ある式（Ｉ）の化合物、該化合物の互変異性体、及び該
化合物の医薬として許容される塩が特に好ましい。

（ａ）Ｘ、及びＸ４がＮでありそしてＸ、、Ｘ。

Ｘ、及びＸ６がＣＨであるか、あるいは（ｂ）Ｘ２及び
ＸｂがＮでありそしてＸ、、Ｘ、、Ｘ、及びＸ、がＣＨ
であり；ＹがＮｌ＋であり、ＺがＮＨであり、基Ｒ２及
びＲ４が水素であり、そして基Ｒｌ及びＲ３が水素、低
級アルキル、Ｃｓ−Ｃ６シクロアルキル又はヒドロキシ
である式（Ｉ）の化合物、該化合物の互変異性体、及び
該化合物の医薬として許容される塩が特に好ましい。

式（Ｉ）の化合物群のサブグループとして次のものが特
に挙げられる。

（ａ）基−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲ＋Ｒｚと−Ｃ（＝Ｚ）−Ｎ
Ｒ３Ｒ４とが同一である式（Ｉ）の化合物； （ｂ）基： ｚ が同一である式（Ｉ）の化合物； （ｃ）Ｘ＋〜Ｘ、が次の意味： （Ｉ）Ｘ、＝Ｘ、＝Ｎ及びＸ、＝Ｘ、＝Ｘ、＝Ｘ。

ミＣＨ又は （２）Ｘ、＝Ｘ、＝Ｎ及びＸ　ｒ　＝　Ｘ　３−Ｘ　４
＝　Ｘ　５＝ＣＩ＋又は （３）Ｘ３　＝Ｘｓ　＝Ｎ及びＸ　＋　＝　Ｘ　２　＝
　Ｘ　ａ　＝　Ｘ　ｂ＝Ｃ）ｌ又は （４）Ｘ、＝Ｘ、＝Ｘ２　＝Ｘ、＝ＸＳ　＝Ｘ、＝Ｃ１
ｌ又は （５）Ｘ、＝Ｎ及びＸ＋　＝Ｘ！　＝Ｘ’ｌ　＝Ｘｓ　
＝Ｘ＆＝ＣＩ又は （６）ｘ、＝Ｎ及びｘ、＝ｘ、＝ｘ、＝ｘ、＝ｘ。

＝Ｃ１（又は （７）Ｘ、＝Ｎ及びＸＩ＝ＸＺ　＝Ｘ３　＝Ｘａ　＝Ｘ
ｓ＝ＣＨ又は （８）Ｘ、＝Ｘ、＝Ｎ及びｘ、＝ｘｔ　＝ｘ、＝ｘ。

＝ＣＨ又は （９）Ｘ、＝Ｘ、＝Ｎ及びｘ、＝ｘ、＝ｘ、　−ｘ。

＝Ｃ）ｌｉ を有する化合物； （ｄ）ＸＩ〜Ｘ、が前記（Ｃ）における（Ｉ）。

（２）、（３）又は（４）の意味を有する式（Ｉ）（ｅ
）Ｒ１、Ｒｘ　　、Ｒｆｆ及びＲ４が水素である式（Ｉ
）の化合物； （ｆ）基Ｘ、〜Ｘ、の少な（とも１つがＮである化合物
。

本発明は特に、例に記載する化合物、及びその医薬とし
て許容される塩に関する。

式（Ｉ）、の化合物は、それ自体既知の方法により、例
えば、次の式（ＩＩ）： 〔式中、Ｗｌ及びＷ２はそれぞれ基−Ｃ（・Ｙ）ＮＲ＋
Ｒｚ及び−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲＪ４に転換され得る基であり
、そしてｘ、−ｘ、、ｙ、ｚ及びＲ１−Ｒ４は式（Ｉ）
において定義した通りである〕 で表わされる化合物において、該基Ｗ、及びＷ２をそれ
ぞれ基−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ＋Ｒｔ及び−Ｃ（・Ｚ）ＮＲコ
Ｒ４に転換し、そして／又は得られる式（Ｉ）の化合物
を式（Ｉ）の異る化合物に転換し、そして／又は得られ
る塩を遊離化合物又は異る塩に転換し、そして／又は塩
形成性を有する式（Ｉ）の得られる遊離化合物を塩に転
換することにより製造することができる。

下記のさらに詳細な製造方法の記載において、Ｘ１〜ｘ
、、ｙ、ｚ及びＲ１−Ｒ１は特にことわらない限り式（
Ｉ）において定義した通りである。

式（ＩＩ）の中間体において、Ｗｌ及びＷ２は例えば遊
離カルボキシ又は官能的に変性されたカルボキシ、特に
ハロカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル、シアノ、イミノ−低級アルキルエステル（−
Ｃ（＝ＮＨ）−０＾１ｋ（Ａ１に＝低級アルキル）〕又
は〕イミノー低級アルキルチオールエステル−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−５Ａｌｋ）である。

式（Ｉ）の（モノ−又はジー）アミジン（Ｙ＝ＮＲ，及
び／又はＺ＝ＮＲ，）の製造において、式（ＩＩ）の化
合物中の基Ｗ１及び／又はＷ２は例えばイミノ−低級ア
ルキルエステル（＝イミノー低級アルキルエーテル）又
はイミノ−低級アルキルチオエステルの酸付加塩、例え
ばそれぞれ−Ｃ（・ＮＨ）−ＱＣ！Ｉｔｓ・１１Ｃ１も
しくは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＳＣｚｌｌｓ　・旧、シアノ又
はＮ−低級アルキルカルバモイルである。

式（ＩＩ）の（千ノーもしくはジー）イミノ−低級アル
キルエステル又は（モノ−もしくはジー）−イミノ−低
級アルキルチオールエステル（塩の形）とアンモニア又
は二級もしくは三級アミンとの反応が、式（りのそれぞ
れ未置換の又はモノ−もしくはジー置換の（モノ−もし
くはジー）アミンをもたらす。式（ＩＩ）の（七ノー又
はジー）シアノ化合物は、例えばアルカリ金属アミド、
例えばＫＮＨ２との反応により、又は−級もしくは二級
（ジー）低級アルキルアンモニウムハライド、例えば’
Ｂ　ＮＨ：＋Ｃ１ｈＣ１ｅとの反応により式（Ｉ）の未
置換の又はモノ−もしくはジー置換の（モノ−もしくは
ジー）アミジンに転換することができる。

Ｗｌ及び／又はＷ２がＮ−低級アルキルカルバモイルで
ある式（Ｉｔ）の化合物は、例えばＰＯＣｌ３又ハＰｃ
ｔ、との反応により対応するイミジン酸ハライド［−Ｃ
（＝ＮＨ−Ａｌｋ）−Ｃ１）に転換することができ、こ
のものはアンモニア又は−級もしくは二級アミンとの反
応の後、式（Ｉ）の置換された（モノ−又はジー）アミ
ジンをもたらす（Ｃｈｅｗ、Ａｂｓｔｒ、　８１＋９１
１８５ａ（Ｉ９７４）を参照のこと〕。

基Ｒ２とＲ２が一緒になって、そして／又は基Ｒ４とＲ
１が一緒になって低級アルキレン基である式（Ｉ）の化
合物は、例えば、Ｗ、及び／又はＷ２がシアノである式
（Ｉ）の化合物を、好ましくは触媒量の二硫化炭素の存
在下で、α、ω−ジアミノー低級アルカン、例えば１．
２−ジアミノエタンと反応せしめることにより製造する
ことができる。

式（Ｉ）の（モノ−又はジー）カルバモイル化合物（Ｙ
＝０及び／又は２＝０）の製造において、式（ＩＩ）の
化合物中の基Ｗｌ及び／又はＷ２は例えばカルボキシ、
ハロカルボニル（例えば−ＣＯＣＩ）、低級アルコキシ
カルボニル又はシアノであることができる。Ｗｌ及び／
又はＷ２がカルボキシ、ハロカルボニル又は低級アルコ
キシカルボニルである式（ＩＩ）の対応する中間体から
の、アンモニア又は−級もしくは二級アミンとの反応に
よる式（Ｉ）の非置換の又はモノ−もしくはジー置換さ
れた（モノ−もし、くはジー）カルバモイル化合物の生
成はそれ自体既知である。Ｗｌ及び／又はＷ２がシアノ
である式（ＩＩ）の中間体は、例えば、部分加水分解に
より、Ｇｒａｆ−Ｒｉｔｔｅｒ反応において、又はイミ
ノ−低級アルキルエステル塩を介して、式（Ｉ）の非置
換の又はモノ−もしくはジー置換された（モノ−もしく
はジー）カルバモイル化合物に転換することができる。

シアノ中間体の加水分解条件は、アミド段階で反応が中
断するように選択することができる。この目的のために
酸による加水分解が特に好ましく、例えば、８０％硫酸
（加熱しながら）、ポリリン酸（Ｉ１０°Ｃ〜１５０′
ｃニて）、臭化水素／氷酢酸（室温、蟻酸又は溶剤なし
）、エーテル性溶液中ＨＣＩガス及びこれに続く水又は
塩酸水溶液の添加、又はハロゲン化硼素が挙げられる。

Ｇｒａｆ−Ｒｉｔｔｅｒ反応を用いて、式（ＩＩ）の（
モノ−又はジー）ニトリルからＮ−置換アミドを製造す
ることもできる。この目的のため、（モノ−又はジー）
ニトリルを、強酸、特に８５〜９０％の硫酸、又はボＩ
Ｊ　ＩＪン酸、蟻酸、三弗化硼素又は他のルイス酸（塩
化アルミニウムを除く）の存在下で、酸媒体中でカルヘ
ニウムイオンを形成することができる化合物、例えばオ
レフィン、例えばプロピレン、又はアルコール、例えば
エタノールと反応せしめる。

（モノ−又はジー）イミノ−低級アルキルエステルは、
例えば、式（ＩＩ）の（モノ−又はジー）ニトリルへの
アルコー−ルの酸−触媒付加により得られる。この付加
はまた、塩基、例えばナトリウムメトキシドのごときア
ルコラードによって触媒され得る。（モノ−又はジー）
アミドは（七ノー又はジー）イミノ−低級アルキルエス
テルから、約８０°Ｃより高温でのイミノエステルの熱
分解によるＰｉｎｎｅｒ開裂によっても得られる。

他方、（七ノー又はジー）イミノ−低級アルキルエステ
ルはまた、式（Ｉｔ）の（千ノー又はジー）カルバモイ
ル化合物から、トリー低級アルキルオキソニウムテトラ
フルオロボレート、特にΦ０（ＣｚＨｓ）　：＋ＢＦａ
ｅ（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ塩）との反応によっても製造する
ことができる。

（七ノー又はジー）イミノ−低級アルキルチオエステル
は、例えば、対応する（七ノー又はジー）チオカルバモ
イル化合物（下記参照のこと）のＳ−アルキル化によっ
て製造され、このアルキル化のため例えば低級アルキル
ハライド又は低級アルキルｐ−トルエンスルホネートを
使用することができる。

式（Ｉ）の（七ノー又はジー）チオカルバモイル化合物
（Ｙ＝Ｓ及び／又はＺ＝Ｓ）の製造において、式（Ｉｌ
）の化合物中の基Ｗ、及び／又はＷ２は例えばカルバモ
イル、低級アルキル−もしくはジー低級アルキル−カル
バモイル〔各場合において式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ
）の化合物に対応する〕、シアン又はハロカルボニルで
あることができる。ＷＩ及び／又はＷ２が例えば前に定
義した通りである弐（ＩＩ）の対応する中間体と硫黄を
導入する試薬との反応による式（Ｉ）の非置換の又は七
ノーもしくはジー置換された（モノ−もしくはジー）チ
オカルバモイル化合物の生成はそれ自体既知である〔例
えば、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖｉｅｗｓ　６Ｌ　４５−８６（
Ｉ９６１）を参照のこと〕。ＷＩ及び／又はＷ２がカル
バモイル、又は低級アルキル−もしくはジー低級アルキ
ル−カルバモイルである式（■）の中間体は、例えば、
五硫化リン（Ｐ４Ｓｌ。）もしくは三硫化アルミニウム
（ＡｈＳｉ）又は特にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬〔２，４−
ビス−（４−メトキシフェニル）−２゜４−ジチオ中ソ
−１，３，２，４−ジチアジホスフエタン］との反応に
より式（Ｉ）の非置換の又はモノ−もしくはジー置換（
七ノーもしくはジー）チオカルバモイル化合物に転換す
ることができる。

Ｗｌ及び／又はＷ２がシアノである式（ＩＩ）の中間体
は例えばアンモニア及び硫化水素との反応により、そし
てＷｌ及び／又はＷ２がハロカルボニルである式（ＩＩ
）の中間体は五塩化リン、硫化水素及びアンモニアとの
反応により、式（Ｉ）の（モノ−又はジー）チオカルバ
モイル化合物に転換することができる。

Ｗｌ及び／又はＷ２がカルボキシである式（ＩＩ）の化
合物は、例えば、次の式（■）： で表わされる化合物を例えばＫＭｎＯ，又はＫｚＣｒ２
ＣＪｒにより酸化することによって製造される。

さらに、式（ＩＩＩ）の化合物をＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ
、Ｂｕｌｌ。

２５、１８２Ｈ１９８８）　（＝Ｃ，Ａ、　８８．１２
１０８９ｍ（Ｉ９７８）　）の方法と同様にして、液体
アンモニア中アルカリ金属アミドの存在下で亜硝酸エチ
ルによりニトロソ化して対応するジアルドキシムを生成
せしめ、そしてこれをＰＯＣｈと一緒に加熱することに
より、Ｗｌ及びＷ２がシアノである式（ＩＩ）の化合物
を製造することができる。

Ｗｌ及びＷ２がシアノである式（ｎ）の化合物はまた、
例えば、次の式（■）： （式中、Ｈａｌ　はハロゲンである） で表わされる化合物を、シアノ基を導入する基、例えば
シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムと、場合によ
ッテはＰｄ　（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）　ａ触媒又は相移行
触媒を用いて、例えば１８−クラウン−６−エーテルを
用いて、又は特にピリジン又はジメチルホルムアミド中
でシアン化銅（Ｉ）を用いて（Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ、　８
７．７７９（Ｉ９Ｂ？）を参照のこと〕、反応・せしめ
ることにより製造される。

他方、式（ＩＶ）の化合物中のハロゲン基はまた、倒木
ばトリメチルアミンとの反応によりトリメチルアンモニ
ウムハライド基に転換することができる。次に、後者を
、例えば水性媒体中シアン化ナトリウムとの反応により
シアノ基に転換することができ、こうしてＷ、及びＷ２
がシアノである式（ＩＩ）の化合物が得られる。

さらに、式（ＩＶ）の化合物を二金属化し、そしてこれ
を次に例えばＣＯｚと反応せしめることにより、Ｗｌ及
びＷ２がカルボキシである式（ＩＩ）の化合物を製造す
ることができる。この金属化は、例えば、リチウムを導
入する試薬、例えばｎ−ブチルリチウムを用いてジー（
Ｌｉ）中間体を生じさせることにより行うことができる
。金属化がリチウムを導入する試薬及び銅（Ｉ）塩を用
いて行われる場合、二銅化物、例えばジー（ＣｕＬｉ）
が中間体として得られる。金属化は例えばマグネシウム
を用いて行うことができ、この場合二マグネシウムハラ
イド、ジー（ＭｇＨａ　１　）が中間体として得られる
。

Ｗ、及びＷ２がシアノである式（ＩＩ）の化合物はまた
、例えば、次の式（■）： で表わされる化合物を亜硝酸ナトリウムにより二回ジア
ゾ化し、そして次に例えばシアン化銅（Ｎと反応せしめ
る（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応）ことによっても製造する
ことができる。

Ｗｌ及びＷ２がシアノである式（Ｉｆ）の化合物はまた
、例えば、次の式（■）： （式中、基Ｘ、及びＸ２の少な（とも１つ並びに基Ｘ４
及びＸ、の少なくとも１つはＮである）で表わされる化
合物を例えばメタ−クロロ過安息香酸又はＨｚＯ□を用
いてジ−Ｎ−オキシドに酸化し、このジ−Ｎ−オキシド
を例えば硫酸ジメチルを用いてジメチル化し、そして生
ずるＮ、Ｎ’　−ジメトキシ誘導体を例えばシアン化ナ
トリウムと反応せしめることにより製造することができ
る。前記ジ−Ｎ−オキシドをジメチル化しそしてそれを
例えばＮａＣＮと反応せしめる代りに、例えばそれをト
リメチルシリルシアニドと直接反応せしめることもでき
る（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１３Ｊ９．６８１を参照のこ
と）。

Ｗｌ及びＷ２がシアノである式（ＩＩ）の化合物、並び
に式（Ｉ［［）、　（ＩＶ）及び（Ｖｌ）の化合物は、
例えば、次の式（■ａ）： で表わされる化合物を、次の式（■ｂ）：で表わされる
化合物と反応せしめることにより製造される。式（■ａ
）及び（■ｂ）の化合物において、Ｗ、及びＷ２はシア
ノ、又はメチル、ハロゲンもしくは水素であり、そして
■及びＶ′は（ヘテロ−）アリールを連結してビー（ヘ
テロ−）アリールを形成するために適当な官能基である
。

適当な基Ｖ及びＶ′は例えば、（ａ）マグネシウムハラ
イド（−ＭｇＨａｌ）及びＨａ　ｌ　（Ｉｌａ　ｌ　＝
　ハロゲン）、（ｂ）リチウム（−Ｌｉ）及び１ｌａｌ
、又は（ｃ）カプレート、例えば−ＣｕＬｉ　、及びＨ
ａｌである。

さらに、（ｄ）例えばＣｕＣＩｚｌｏｚ又は〔ｃｕＩ・
Ｐ（ｎ−Ｃ４ＨＪ：＋）　４１０ｚの存在下での２種類
の（同一の又は異る）リチウム誘導体（Ｖ＝Ｖ’　＝Ｌ
ｉ）のカップリングを挙げることができる。

他の可能性は、（ｅ）Ｖ＝Ｌｉである式（■ａ）の化合
物とＶ’　＝Ｈである弐（■ｂ）の（Ｎ−へテロ環式）
化合物とのカンプリング（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ。

■↓２７３９　（Ｉ９８０）を参照のこと〕である。

弐（Ｖ）の化合物は、例えば、対応するジニトロ化合物
を例えば水素化により又はＳｎ（［１）ＣＩ□を用いて
還元することにより製造することができる。式（Ｖ）の
化合物はまた、例えば式（ｒＶ）の対応する化合物から
、これをアルカリ金属アミド、例えばナトリウムアミド
又はカリウムアミドと反応せしめることにより製造する
ことができる。

式（ＩＩ）の化合物はまた全合成によって製造すること
ができ、この場合、単環誘導体が出発物質として通常使
用され、そして第二の好ましくはＮ−複素環が合成され
る。例えば、ＷＩ及びＷ２がシアノテあり、Ｘ＋　　、
ｘ２　　、ｘｆｆ及びＸ４がＣｌ１１’あり、そしてＸ
、及びＸｂがＮである弐（ＩＩ）の化合物〔４−シアノ
−６−（３−シアノメチル）−ピリミジン］を次の合成
段階により得ることができる。

（ａ）３−シアノ安息香酸クロリド＋マロン酸モノエチ
ルエステル→３−シアノフェニル−３−オンプロピオン
酸エチルエステル；（ｂ）（ａ）の生成物＋チオ尿素／
ラネーニッケ＋Ｃｕ　（ｒ　）　ＣＮ→４−シアノ−６
−（３−シアノフェニル）−ピリミジン〔式（ＩＩ）の
目的化合物〕。

本発明の方法により得られる塩形成性を有する式（Ｉ）
の遊離化合物はそれ自体既知の方法によりその塩に転換
することができる。すなわち、塩基性の化合物は酸又は
その適当な誘導体で処理することにより、そして酸性の
化合物は塩基又はその適当な誘導体で処理することによ
り、塩に転換することができる。

本発明に従って得られる異性体の混合物はそれ自体既知
の方法により個々の異、外体に分離することができる。

例えば、ラセミ体は光学的に純粋な塩形成剤と共に塩を
形成し、そしてこうして得られるジアステレオアイソマ
ーを例えば分別結晶化の手段により分離することができ
る。

前記の反応は、それ自体既知の反応条件で、稀釈剤又は
溶剤、好ましくは使用する反応体に対して不活性であり
その溶剤であるそれらの、通常は存在下、又非存在下で
、触媒、縮合剤又は中和剤の非存在下又は存在下で、そ
して反応及び／又は反応体の性質に依存して、低温、常
温又は上昇した温度において、例えば約−７０°Ｃ〜約
１９０°Ｃ１好ましくは約−２０°Ｃ〜約１５０“Ｃ１
例えば溶剤の沸点において、大気圧下で、又は密閉容器
中で、場合によっては加圧下で、そして／又は不活性雰
囲気下で、例えば窒素雰囲気下で、行うことができる。

本発明に使用される出発物質は、好ましくは、特に価値
あるものとして先に記載した化合物をもたらすものであ
る。

本発明はまた、方法の任意の段階において中間体として
得られる化合物を出発物質として使用しそして残りの段
階を行い、又は出発物質を反応条件下で生成せしめ、又
は誘導体の形、例えば塩の形で使用する変法にも関する
。

本発明はまた、式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物のい
ずれかを活性成分として含有する医薬製剤に関する。経
腸投与、特に経口投与のため、そしてさらに非経腸投与
のための製剤が特に好ましい。この製剤は活性成分をそ
れ自体として、又は好ましくは医薬として許容されるキ
ャリヤーと共に含んで成る。活性成分の投与量は治療さ
れるべき疾患、種、その年齢、体重、個体の状態、そし
てさらに投与態様に依存する。

医薬製剤は約５％〜約９５％の活性成分を含有する。単
位投与形である投与形は好ましくは約２０％〜約９０％
の活性成分を含み、そして単位投与形でない投与形は好
ましくは約５％〜約２０％の活性成分を含有する。単位
投与形、例えば糖衣丸、錠剤又はカプセルは約０．０５
ｇ〜約１．０ｇの活性成分を含有する。

本発明の医薬製剤はそれ自体既知の方法により、例えば
常用の場合、造粒、調合、溶解又は凍結乾燥法により製
造される。例えば、経口投与のための医薬製剤は活性成
分を１又は複数の固体キャリヤーと混合し、得られた混
合物を所望により造粒し、そして所望により混合物又は
顆粒を加工し、所望により追加の助剤を添加し、錠剤又
は糖衣丸の芯にすることにより得られる。

適当なキャリヤーは増量剤、例えば糖、例えばラクトー
ス、サッカロース、マンニトール又はソルビトール、セ
ルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えばリ
ン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム、及び結合
剤、例えば澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、
米澱粉又はバレイショ澱粉、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン、及
び／又は所望により崩壊剤、例えば上記の澱粉、さらに
カルボキシメチル澱粉、架橋されたポリビニルピロリド
ン、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウ
ムである。追加の助剤は特に流動調節剤及び滑剤、例え
ば珪酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステ
アリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及
び／又はグリコール、又はこれらの誘導体である。・糖
衣丸剤の芯には胃液に耐性の適当な被覆を施すことがで
き、特にアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン
、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含
有する濃厚粒溶液、又は適当な有機溶剤又は溶剤混合物
中のラッカー溶液、あるいは胃液に対して耐性の被覆の
調製のためには、適当なセルロース調製物、例えばアセ
チルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレートの溶液を用いる。例えば特定す
る目的で、又は活性成分の量を示すために錠剤又は糖衣
丸剤に着色剤又は顔料を加えることができる。

他の経口投与医薬組成物はゼラチンから成るドライ−フ
ィルカプセル、そしてさらにゼラチンと可塑剤、例えば
グリセロール又はソルビトールとから成るソフト密封カ
プセルである。ドライ−フィルカプセルは、活性成分を
顆粒の形で、例えば増量剤、例えばトウモロコシ澱粉、
結合剤及び／又は滑剤、例えばタルク又はステアリン酸
マグネシウム、及び所望により安定剤と混合して、含有
することができる。ソフトカプセルにおいては、活性成
分は好ましくは適当な液体助剤、例えば脂肪油、パラフ
ィン油又は液体ポリエチレングリコール中に溶解又は懸
濁され、安定剤を加えることもできる。

他の経口投与形は例えば常法に従って製造される、活性
成分を例えば懸濁された形で又はおよそ５〜２０％、好
ましくはおよそ１０％の濃度で、又は投与された場合に
適当な単位投与量をもたらす同様の濃度で５−又、は１
０１ｄ中に含有するシロップである。例えばミルクセー
キを調製するための粉末又は液体濃厚物も好ましい。こ
の様な濃厚物は単位投与量で包装することもできる。

適当な直腸投与用医薬製剤は例えば、活性成分と生薬基
剤とから成る生薬である。適当な生薬基剤は例えば天然
もしくは合成トリグリセライド、パラフィン炭化水素、
ポリエチレングリコール、又は高級アルコールである。

非経口投与のためには、特に、水溶性形の特に水溶性塩
形の活性成分の水溶液、あるいは増粘剤、例えばナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／
又はデキストラン、及び所望により安定剤を含有する水
性注射用懸濁剤が好ましい、活性成分は、場合によって
は助剤と共に凍結乾燥形であることができ、そして適当
な溶剤の添加により非経口投与に先立って溶液にするこ
とができる。

例えば非経口投与のために使用される溶液はまた注入溶
液としても使用することができる。

本発明はまた、前記の病的状態を治療するための方法に
も関する。本発明の化合物は予防的又は治療的に投与す
ることができ、そして好ましくは医薬製剤の形で投与さ
れる。約７０ｋｇの体重の場合、本発明の化合物の約０
．１　ｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｇ〜約５ｇの
日用量が投与される。

次に、例により本発明を説明する。温度は°Ｃで示す。

０．０２８ｇ　（０，００１２ｇ原子）のナトリウムを
窒素のもとで１５１＋１ｉ！の純メタノールに溶解する
。２．５ｇ（０，０１２４ｍｏｌ）の２．２′−ジシア
ノ−４，４’−ビピリジン（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　
３０．８４３（Ｉ９７４）　）をこの溶液に加え、そし
て得られる混合物を室温にて２日間撹拌する。１．５３
　ｇ　（０，０２８６ｍｏｌ　）の塩化アンモニウム、
１０　ｍｆｔの純メタノール及び２０Ｉｎ１の飽和エタ
ノール性アンモニア溶液を添加した後、反応混合物を約
７０°Ｃにて１時間加熱し、そして次に室温に一夜放置
する。！！！濁液を水に溶解しそして塩化メチレンで洗
浄する。水相を蒸発乾燥し、そして残渣を希塩酸から２
回再結晶化する。標記の化合物の一水和物が得られる。

融点〉２８０°Ｃ０１５ｇの６，６′−ジシアノ−２，
２′−ビピリジンから出発して、例１と同様にして標記
化合物を得る。融点〉３００°Ｃ６ 出発物質は次の様にして製造される。

（ａ）６．６’−ジシアノ−２，２′−ビビリジ１１．
１　ｇ　（０，０６ｍｏｌ　）の２，２′−ビピリジン
ジ−Ｎ−オキシド（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅ
ｍ、　１１．２９９（Ｉ９７４））を１１．４ｒｎ１（
０，１２ｍｏｌ　）の硫酸ジメチルに７５°Ｃにて加え
る。濃懸濁液を形成し、これにさらに１１．４ｄ（０，
１２ｍｏｌ）の硫酸ジメチルを加える。次に、この混合
物を８０°Ｃにてさらに１５分間加熱し、冷却し、そし
て高真空のもとて蒸発により濃縮する。残渣を３０−の
水に溶解し、そして６６−の水中１７．４　ｇ（０，３
３ａｅｏｌ）のシアン化ナトリウムの水冷溶液に徐々に
滴加する。６，６′−ジシアノ−２，２’−ビピリジン
が、シアン化ナトリウムの添加の間に結晶化する。添加
が完了した時、混合物を６０ｄの水で稀釈し、濾過し、
そして水で洗浄し、そして生成物を高真空下で乾燥する
。粗生成物を少量のエタノールと共に撹拌し、濾取し、
そして再び乾燥する。融点２５５°Ｃ〜２５８°Ｃ０５
、５ｇ　（０，０２５ａ＋ｏｌ）の２，２′−ジシアノ
−４゜４′−ビピリジンを３００−のクロロホルム及び
３２．５ｍｌ　（０，５６ｍｏｌ　）の純エタノールに
溶解し、そしてこの溶液を室温にて乾燥塩化水素により
飽和する。

次に、反応混合物を室温にて２４時間撹拌する。懸濁液
を濾過し、そして固体物質を高真空下で乾燥して標記化
合物を得る。融点２８０″Ｃ（分解）。

１．４．４’−ジアミンノー２純エタノール中純メタノ
ール中１．　Ｉ　ＮナトリウムメトキシドＱ、　５　ｍ
ｌを４８ｄの純メタノール中１．２　ｇ　（０，００５
８ｍｏｌ　）の４，４′−ジシアノ−２，２′−ビピリ
ジンの懸濁液に加え、そして全体を５時間還流加熱する
。

０．０５ｍの氷酢酸、０．７２　ｇ　（０，０１３４ｍ
ｏｌ　）の塩化アンモニウム及び１０　ｍｌの４．６Ｎ
メタノール性アンモニア溶液を、前記溶液に加温しなが
ら加え、そして全体をさらに１時間沸騰せしめる。冷却
した反応混合物を蒸発濃縮し、６０ｄの０．　Ｉ　Ｎ塩
酸に入れ、濾過し、そして２５０ｄのアンバーライトＥ
Ｒ１８０吸着樹脂のカラムに適用する。蒸留水により洗
浄を行い、そして５ｄずつの両分を集める。両分１４〜
２１を一緒にし、蒸発濃縮し、そして残渣を少量の水か
ら結晶化して標記化合物を得る。融点〉２８゜°Ｃ０ 出発物質は次のようにして製造する。

３０ｍ１のピリジン中４．７３　ｇ　（Ｑ、０１９５ｍ
ｏｌ　）の４，４′−ジカルバモイル−２，２′−ビピ
リジン〔Ｊ、八ｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　８０．２７４５（Ｉ９５８））及
び５．６７　ｇ　（０，０４７６ｍｏｌ）の塩化チオニ
ルの懸濁液をｌＯＯｏＣにて１６時間撹拌する。冷却後
、反応混合物を１００ｄの塩化メチレンで稀釈し、そし
て蒸発乾燥する。次に、残渣をシリカゲル上で塩化メチ
レンを用いてクロマトグラフ処理する。こうして４．４
′−ジシアノ−２゜２′−ビピリジンを融点２３８℃〜
２４０°Ｃの白色結晶として得る。

■　３３′−ジアミジノービフェニルニ声塩 １．０　ｇ　（３，６ｎ＋＋＋＋ｏｌ）の３，３′−ジ
チオカルバモイル−ビフェニル（例１４を参照のこと）
を窒素のもとで４５ｄの乾燥塩化メチレンに懸濁し、そ
して１．４　ｇ　（７，３ｍｍｏｌ）のトリエチルオキ
ソニウムテトラフルオロボレートを室温にて加える。２
時間後、３４８ｍｇ　（２，４ｍｎ＋ｏｌ）の炭酸カリ
ウム及び０．３５−の水の混合物を反応混合物に加え、
そして短時間撹拌し、そして濾過し、そして濾液を氷水
で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
蒸発により濃縮する。粗ジーチオイミノエーテル５３０
ｍｇ　（Ｉ，６ｓ＋ｍｏｌ　）を５ＩＩＩＮの純エタノ
ールに溶解し、０．２０３　ｇ　（３，８ｎ＋ｍｏｌ　
）の塩化アンモニウムを加え、そして全体を６時間還流
加熱する。冷却後、濾過を行い、少量のエタノール性塩
酸を濾液に加え、そして全体を蒸発濃縮する。アンバー
ライ）ＸＡＤ　１１８０上で溶離剤として水を用いて精
製する。融点２３０°Ｃ〜２３５°Ｃ０ ２、Ｏｇの２−シアノ−６−（３−シアノフェニル）−
ピリジンから出発して例１と同様にして標記化合物を得
る。

出発化合物は次の様にして製造する。

２−（３−シアノフェニル）−ピリジンから出発して、
氷酢酸中ＨｔＯｔにより酸化することにより標記化合物
を得る（Ｊ、ｔｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｍ、　１
１＋　２９９（Ｉ９７４）　）。

（ｂ）２−シアノ−６−３−シアノフェニル２−（３−
シアノフェニル）−ピリジンＮオキシドから出発して、
例２ａと同様にして標記化合物を得る。

２．０ｇの４−シアノ−２−（３−シアノフェニル）−
ピリジンから出発して、例１と同様にして標記化合物を
得る。

出発化合物は次の様にして製造する。

（ａ）４−クロロ−２−３−ブロモフェニル二旦ユ区ヱ ２−ブロモフェニルリチウム、４−クロロピリジン及び
クロロ蟻酸フェニルエステル（ピリジン窒素のアシル化
のため）から出発して、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅａ＋。

５０、４４１０（Ｉ９８５）に記載の方法と同様にして
標記化合物を得る。対応する１−アシル−１，２−ジヒ
ドロピリジンが中間体として生成し、そして０−クロロ
アニル（＝３．４．５．６−テトラクロロ−１，２−ベ
ンゾキノン）との反応により芳香族化され標記化合物を
生成せしめる。

４−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）−ピリジンか
ら出発して、沸騰Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中シア
シアン化銅反応により標記化合物を調製する。

２−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−ピリジンか
ら出発して、例１と同様にして標記化合物を得る。

出発化合物は次の様にして製造する。

（ａ）４−３−シアノフェニル　−ピリジンＮオキシド ４−（３−シアノフェニル）−ピリジンから出発して、
氷酢酸中ＨｚＯｔで酸化することにより標記化合物を得
る（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｍ、　ＩＬ　２
９９（Ｉ９７４））　。

（ｂ）２−シアノ−４−３−シアノフェニル４−（３−
シアノフェニル）−ピリジンＮ−オキシドから出発して
、例２ａと同様にして標記化合物を製造する。

４−シアノ−６−（３−シアノフェニル）−ピリミジン
から出発して、オルトエステル及びアミジン合成のため
のＰｉｎｎｅｒ法（例えば、１．塩化メチレン中ＨＣＩ
ガス及び純エタノールとの反応；２、　アンモニアとの
反応）に従って標記化合物を製造する。

出発化合物は次の様にして製造する。

６−（３−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メ
チルチオピリミジン（＝４−（３−シアノフェニル）−
６−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン、例１０ａ
を参照のこと〕から出発して、沸騰エタノール中ラネー
ニッケルにより脱硫することにより標記化合物を得る。

６−（３−シアノフェニル）４−ヒドロキシピリミジン
をオキシ塩化リンと共に還流加熱することにより標記化
合物を得る。

４−クロロ−６−（３−シアノフェニル）−ピリミジン
を沸騰Ｎ、？−ジメチルホルムアミド中でシアン化銅と
反応せしめることにより標記化合物を得る。

２−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−ピリミジン
から出発して、オルトエステル及びアミジンの合成のた
めのＰｉｎｎｅｒ法（例えば、■、塩化メチレン中ＨＣ
Ｉガス及び純アルコールとの反応、２、　アンモニアと
の反応）に従って、標記化合物を得る。

出発化合物は次の様にして製造する。

４、３　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）の３−（３−シクロペ
ンチル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル及び
２゜２　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）のＳ−メチルイソチウ
ロニウムイオジドを、５ｄの蒸留水中１．１　ｇ　（０
，０２ｎ＋ｏｌ）の水酸化カリウムの溶液に加え、そし
て全体を室温にて１６時間撹拌する０反応混合物を濾過
し、そして濾液を氷酢酸によりｐＨ４に調整する。結晶
化する生成物を吸引濾取し、乾燥し、そしてメタノール
から再結晶化して標記化合物を得る。融点〉２２０°Ｃ
。

オキシ塩化リン中４−（３−シアノフェニル）−６−ヒ
ドロキシ−２−メチルチオピリミジンの懸濁液を１１０
″Ｃにて５時間撹拌する。反応混合物を蒸発濃縮し、氷
水を添加し、そしてＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液の添加
により全体をｐＨ５〜６に調整する。未溶解の物質を吸
引濾別し、水で洗浄し、そして真空乾燥して標記化合物
を得る（Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ、　７０．１３７（Ｉ９５０）　
）。

４−（３−シアノフェニル）−６−クロロ−２−メチル
チオピリミジンから出発して、Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ、　７０．１３７（Ｉ９５０）に
記載されているのと同様にして、５％水性アンモニアの
存在下亜鉛で還元することにより標記化合物を得る。

４−（３−シアノフェニル）−２−メチルチオピリミジ
ンを蒸留水に懸濁し、Ｒｅｃｌ、Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｍ。

（Ｐａｙｓ−Ｂａｓ）９３．３２５（Ｉ９７４）の方法
と同様にして塩素を通すことにより反応せしめて標記化
合物を得る。

（ｅ）２−シアノ−４−３−シアノフェニルＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中４−（３−シアノフェニル）−２
−メチルスルホニルピリミジン及びシアン化カリウムの
混合物を１００°Ｃにて４時間撹拌する。反応混合物を
蒸発により濃縮し、これに蒸留水を加え、そして全体を
塩化メチレンにより抽出する。有機相を乾燥し、そして
蒸発により濃縮して標記化合物を得る。

５０ｍのピリジン中２　ｇ　（０，０１＋ｗｏｌ）の４
．４’−ジシアノ−２，２′−ビピリジン及び２．７４
Ｊ１１１！　（０，０２ｍｏｌ）のトリエチルアミンの
溶液を硫化水素で飽和し、４０℃にて５時間撹拌し、そ
して最後に室温にて１６時間撹拌する０反応混合物を水
に注入し、そして沈澱した生成物を吸引濾過し、水で洗
浄し、そして乾燥して標記化合物を得る。

■肥、１ユ」ビー区チＪヨし！バｊＡヲと二にビ一二６
．６′−ジシアノ−２，２′−ビピリジンから、例１１
と同様にして標記化合物を得る。

梱。

例１〜３と同様にして下記の化合物を製造する。

ａ）３．３’−ジカルバモイルービフェニル；融点２９
３℃〜２９５℃ ｂ）４−アミジノ−２−（３−アミジノフェニル）ピリ
ミジン ｃ）４−アミジノ−２−（６−アミグツピリド−２−イ
ル）−ピリミジン ｄ）２−アミジノ−４−（６−アミグツピリド−２−イ
ル）−ピリミジン ｅ）６．６’−ジカルバモイルー２．２′−ビピリジン ｆ）６．６’−ビス−Ｎ−メチルアミジノ−２゜２′−
ビピリジンニ塩酸塩；融点〉３００″Ｃ１１Ｒ（ＫＢｒ
）　：　１６７０．１６２１．１５６３．１４２０．９
７６゜８００、６８５ｃｍ−’ ｇ）６．６’−ビス−１−ピペリジノイミノメチル−２
，２′−ビピリジン ｈ）６．６’−ビス−１−ピロリジノイミノメチル−２
，２′−ビピリジンニ塩酸塩；融点〉３００°Ｃ，ＩＲ
（ＫＢｒ）　：　１６６６、１６２０．１５７０．１４
２３゜９９０、８１４Ｃ１１−’ ｉ）６．６’　−ビス−Ｎ−ヒドロキシアミジノ−２，
２′−ビビリジンニ塩酸塩；融点２８０°Ｃ〜２８４°
Ｃ ｊ）６．６’−ビス−Ｎ−アミノアミジノ−２゜２′−
ビピリジン ｋ）６．６’　−ビス−Ｎ−シクロペンチルアミジノ−
２，２′−ビピリジンニ塩酸塩：融点〉３００℃、ＩＲ
（ＫＢｒ）　：　１６６９．１６３０．１４４２．９９
２゜７５３ＣＩ−’ り６．６’　−ビスーＮ、Ｎ−ジメチルアミジノ−２、
２’−ビピリジンニ塩酸塩；融点３１０”Ｃ〜３１２°
Ｃ５ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１６７４．１５８０．１４２
Ｂ。

９９４、８２１Ｃ１１−’。

１４、　３　３’−ニジｊ二しＬ土至ヨ辷（上二よじＬ
Ｌ二上 １．０　ｇ　（４，９ｍｍｏｌ）の３，３′−ジシアノ
−ビフェニルを２２１１１１のピリジン及び１．４１ｒ
１１（９，８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンに溶解する
。この黄色溶液に４０°Ｃにて７時間にわたり乾燥硫化
水素を導入する。

緑色の反応溶液を４０″Ｃにてさらに１５時間撹拌し、
冷却し、そして水に注入する。混合物を塩化メチレンで
抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮し
、そして少量の塩化メチレンから再結晶化する。融点１
８８°Ｃ−１９０℃。

０．５３５　ｇ　（２１ｍａｏｌ）の２−エチル−５−
フェニルイソオキサゾリウム３′−スルホネート（Ｗｏ
ｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ、フル力）を１０−のジメチルホル
ムアミド及び０．２９ｄ（７）　）ジエチルアミン中０
．２５８ｇ　（Ｉ０，５ｍｍｏｌ）の２．２′−ビピリ
ジン−４，４′−ジカルボン酸の溶液に撹拌しながら加
える。最初に述べた試薬が完全に溶解するまで（約１時
間）撹拌を続け、そして次に０．１８ｄのｎ−プロピル
アミンを黄色溶液に加える。反応混合物をさらに５時間
室温にて撹拌し、そして沈澱した生成物を吸引濾取し、
そしてエタノールから再結晶化して標記化合物を白色結
晶の形で得る。融点２９０°Ｃ〜２９１°Ｃ０■則。

０．２５ｇの活性成分、例えば例１〜１５の化合物のい
ずれか、を含有するカプセルを次の様にして製造するこ
とができる。

則−威（５０００カプセル） 活性成分　　　　　　　　　　　１２５０ｇタルク　　
　　　　　　　　　　　１８０　ｇ小麦澱粉　　　　　
　　　　　　１２０ｇステアリン酸マグネシウム　　　
　８０ｇラクトース　　　　　　　　　　　　２０ｇ粉
状物質を０．６胴の網目の篩に通しそして混合する。こ
の混合物０．３３ｇずつをカプセル充填機によりゼラチ
ンカプセルに導入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３のそれぞれは相互に
   独立にＣＨ又はＮであり、但し基Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ
   ＿３の少なくとも１つはＣＨであり；Ｘ＿４、Ｘ＿５及
   びＸ＿６のそれぞれは相互に独立にＣＨ又はＮであり、
   但し基Ｘ＿４、Ｘ＿５及びＸ＿６の少なくとも１つはＣ
   Ｈであり；ＹはＮＲ＿５、Ｏ又はＳであり、ＺはＮＲ＿
   ６、Ｏ又はＳであり、基Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ
   ＿６のそれぞれは相互に独立に水素又は低級アルキルで
   あり、そして基Ｒ＿１及びＲ＿３のそれぞれは相互に独
   立に水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール−
   低級アルキル、アリール、遊離の又は官能的に変形され
   たカルボキシ、ヒドロキシ、エーテル化又はエステル化
   されたヒドロキシ、あるいは非置換の又はモノ−もしく
   はジ−置換されたアミノであり；ここで基Ｒ＿１及びＲ
   ＿２は一緒になって低級アルキレンであることもでき、
   基Ｒ＿３及びＲ＿４は一緒になって低級アルキレンであ
   ることもでき、基Ｒ＿２及びＲ＿５は一緒になって低級
   アルキレンであることもでき、そして基Ｒ＿４及びＲ＿
   ６は一緒になって低級アルキレンであることもでき；但
   し、Ｘ＿３及びＸ＿５がＮでありそしてＸ＿１、Ｘ＿２
   、Ｘ＿４及びＸ＿６がＣＨである場合、ＹはＮＲ＿５又
   はＳでありそしてＺはＮＲ＿６又はＳであり、そして（
   ａ）Ｘ＿４及びＸ＿５がＮでありそしてＸ＿１、Ｘ＿２
   、Ｘ＿３及びＸ＿６がＣＨであるか、あるいは（ｂ）Ｘ
   ＿１及びＸ＿３がＮでありそしてＸ＿２、Ｘ＿４、Ｘ＿
   ５及びＸ＿６がＣＨである場合にはＹはＮＲ＿５であり
   そしてＺはＮＲ＿６である） で表わされる化合物、該化合物の互変異性体、及び該化
   合物の塩。 ２、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３のそれぞれが相互に独立
   にＣＨ又はＮであり、但し基Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３
   の少なくとも１つはＣＨであり；Ｘ＿４、Ｘ＿５及びＸ
   ＿６のそれぞれが相互に独立にＣＨ又はＮであり、但し
   基Ｘ＿４、Ｘ＿５及びＸ＿６の少なくとも１つはＣＨで
   あり；ＹがＮＨ、Ｏ又はＳであり、ＺがＮＨ、Ｏ又はＳ
   であり、基Ｒ＿２及びＲ＿４のそれぞれが相互に独立に
   水素又は低級アルキルであり、そして基Ｒ＿１及びＲ＿
   ３のそれぞれが相互に独立に水素、低級アルキル、Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿８シクロアルキル、フェニル−低級アルキル、
   フェニル、カルボキシ、ヒドロキシ又はアミノであり；
   ここで基Ｒ＿１及びＲ＿２は一緒になってＣ＿２〜Ｃ＿
   ７アルキレンであることもでき、基Ｒ＿３及びＲ＿４は
   一緒になってＣ＿２〜Ｃ＿７アルキレンであることもで
   き；但しＸ＿３及びＸ＿５がＮでありそしてＸ＿１、Ｘ
   ＿２、Ｘ＿４及びＸ＿６がＣＨである場合にはＹ及びＺ
   はＮＨ又はＳであり、そして（ａ）Ｘ＿４及びＸ＿５が
   ＮでありそしてＸ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３及びＸ＿６がＣ
   Ｈである場合、あるいは（ｂ）Ｘ＿１及びＸ＿３がＮで
   ありそしてＸ＿２、Ｘ＿４、Ｘ＿５及びＸ＿６がＣＨで
   ある場合にはＹ及びＺはＮＨである、請求項１に記載の
   式（ I ）の化合物、該化合物の互変異性体、及び該化
   合物の塩。 ３、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３のそれぞれが相互に独立
   にＣＨ又はＮであり、但し基Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３
   の少なくとも１つはＣＨであり；Ｘ＿４、Ｘ＿５及びＸ
   ＿６のそれぞれは相互に独立にＣＨ又はＮであり、但し
   基Ｘ＿４、Ｘ＿５及びＸ＿６の少なくとも１つはＣＨで
   あり；ＹがＮＨであり、ＺがＮＨであり、基Ｒ＿２及び
   Ｒ＿４のそれぞれは相互に独立に水素又は低級アルキル
   であり、そして基Ｒ＿１及びＲ＿３のそれぞれは相互に
   独立に水素、低級アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアル
   キル、フェニル−低級アルキル、フェニル、カルボキシ
   、ヒドロキシ又はアミノであり；ここでＲ＿１及びＲ＿
   ２は一緒になってＣ＿２〜Ｃ＿７アルキレンであること
   もでき、そして基Ｒ＿３及びＲ＿４は一緒になってＣ＿
   ２〜Ｃ＿７アルキレンであることもできる、請求項１に
   記載の式（ I ）の化合物、該化合物の互変異性体及び
   該化合物の塩。 ４、（ａ）Ｘ＿１及びＸ＿４がＮでありそしてＸ＿２、
   Ｘ＿３、Ｘ＿５及びＸ＿６がＣＨであるか、あるいは（
   ｂ）Ｘ＿２及びＸ＿６がＮでありそしてＸ＿１、Ｘ＿３
   、Ｘ＿４及びＸ＿５がＣＨであり；ＹがＮＨ又はＯであ
   り、ＺがＮＨ又はＯであり、基Ｒ＿２及びＲ＿４が水素
   であり、そして基Ｒ＿１及びＲ＿３が水素、低級アルキ
   ル、ヒドロキシ又はアミノである、請求項１に記載の式
   （ I ）の化合物、該化合物の互変異性体、及び該化合
   物の医薬として許容される塩。 ５、（ａ）Ｘ＿１及びＸ＿４がＮでありそしてＸ＿２、
   Ｘ＿３、Ｘ＿５及びＸ＿６がＣＨであるか、あるいは（
   ｂ）Ｘ＿２及びＸ＿６がＮでありそしてＸ＿１、Ｘ＿３
   、Ｘ＿４及びＸ＿５がＣＨであり；ＹがＮＨであり、Ｚ
   がＮＨであり、基Ｒ＿２及びＲ＿４が水素であり、そし
   て基Ｒ＿１及びＲ＿３が水素、低級アルキル、Ｃ＿５〜
   Ｃ＿６シクロアルキル又はヒドロキシである、請求項１
   に記載の式（ I ）の化合物、該化合物の互変異性体、
   及び該化合物の医薬として許容される塩。 ６、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が水素である、
   請求項４又は５に記載の式（ I ）の化合物。 ７、２，２′−ジアミジノ−４，４′−ビピリジン又は
   その医薬として許容される塩。 ８、６，６′−ジアミジノ−２，２′−ビピリジン又は
   その医薬として許容される塩。 ９、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物及び少
   なくとも１種類の医薬として許容されるキャリヤー材料
   を含有する医薬製剤。 １０、動物又はヒトの療法において使用するための請求
   項１〜８項のいずれか１項に記載の化合物。 １１、抗腫瘍剤として使用するための請求項１〜８のい
   ずれか１項に記載の化合物。 １２、医薬の製造のための請求項１〜８のいずれか１項
   に記載の化合物。 １３、腫瘍治療剤の製造のための請求項１〜８のいずれ
   か１項に記載の化合物。 １４、請求項１に記載の式（ I ）の化合物の製造方法
   であって、次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｗ＿１及びＷ＿２はそれぞれ基−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ
   Ｒ＿１Ｒ＿２及び−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ＿３Ｒ＿４に転換さ
   れ得る基であり、そしてＸ＿１〜Ｘ＿６、Ｙ、Ｚ及びＲ
   ＿１〜Ｒ＿４は式（ I ）において定義した通りである
   〕 で表わされる化合物において、該基Ｗ＿１及びＷ＿２を
   それぞれ基−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ＿１Ｒ＿２及び−Ｃ（＝Ｚ
   ）ＮＲ＿３Ｒ＿４に転換し、そして／又は得られる式（
   I ）の化合物を式（ I ）の異る化合物に転換し、そし
   て／又は得られる塩を遊離化合物又は異る塩に転換し、
   そして／又は塩形成性を有する式（ I ）の得られる遊
   離化合物を塩に転換する、ことを含んで成る方法。