DK143129B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzensulfonyl-semicarbazider - Google Patents

Description

i 143129

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzensulfornyl-semicarbazider med den almene formel:

S02 - HH - CO - HH - Het I

hvor Het betyder en bicyclisk nitrogenindeholdende heterocyc-5 lisk gruppe, der er bundet til HH-gruppen ved dettes nitrogen atom og udvalgt fra gruppen bestående af: 3-aza-bicyclo- [3,3,0j-octyl-, 3-aza-bicyclo-[3,2,2j-nonyl- og 8-aza-bicyclo-|4,5,0J-nonyl-grupper.

10 Opfindelsen angår også fremstillingen af additionssal te af forbindelserne med formlen I med egnede baser. Som baser, der kan anvendes hertil, kan f.eks. anføres alkalimetal-hydroxider, aminer, f.eks. propylamin, butylamin, diethylamin og dipropylamin, og aminoalkoholer f.eks. l-amino-2-propanol, 15 2-amino-2-methyl-l-propanol og eholin.

Forbindelserne med formlen I er hidtil ukendte forbindelser, og de kan efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles ved at lade en forbindelse med formlen:

K00 S02 - HHK

reagere med en 4,4-diphenyl-semicarbazid med den almene formel: /C6H5

Het - HH - C - H<" II

i \c6h5 20 hvor Het har den foran angivne betydning, hvorefter det fremstil lede kaliumsalt syrnes, og om ønsket behandles den således fremstillede syre med formlen I med en egnet base til fremstilling af baseadditionssalte deraf.

4,4-Diphenyl-semicarbazideme med formlen II kan f.eks.

25 fremstilles efter den fremgangsmåde, der er beskrevet af J.M.

Mc Manus og C. F. Gerber i J. of Med. Chem. bind 9, side 256, 1966 og ifølge hvilken en bicyclisk heterocyclisk (Het-HHg) N- 2 143129 aminoforbindelse bringes til at reagere mecL diphenyl-carbamoyl-chlorid.

Den bicycliske heterocycliske W-amino-forbindelse kan fremstilles efter den fremgangsmåde, der er beskrevet af J. B. Wright 5 og R. E. Willette i J. Med. and Pharm. Chem. bind 5» side 819, 1962, og som omfatter nitrosering af den bicycliske heterocycliske forbindelse og reducering af det fremkomne M-nitroso-deri-vat med lithiumaluminiumhydrid.

De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.

10 Alle dele er vægtdele, og smeltepunkterne er bestemt på en Kof- lerblok (z) eller på en Koflervarmer under mikroskop (MK).

Eksempel 1.

l-Para-carboxybenzensulfornyl-5-|~ 5-azabicyclo-(3,5,0)-oot-5-ylj-urinstof.

32,1 del l,l-diphenyl-3-£3-azabicyclo-(3»3,0)-oct-3-ylJ-15 urinstof blev sat til 27,7 dele af dikalrumsaltet af para-carboxy- benzensulfonamid fordelt i en blanding af 300 ml dimethylformamid og 50 ml vand. Reaktionsblandingen blev opvarmet på dampbad i 90 min. og derefter koncentreret i vakuum. Det fremkomne rå produkt blev behandlet med 250 ml vand og 250 ml ether. Det 20 vandige lag blev syrnet til pH 3»5 med en normal vandig saltsy reopløsning. Det dannede bundfald blev filtreret fra og lufttørret. Omkrystallisation i 92 ml dimethylformamid og % ml vand gav 17>5 dele 1-para-carboxybenzensulfonyl-3- [^3-azabicyclo-(3 > 3» 0)-oct-3-ylj-urinstof; smeltepunkt (K) 232-235°C, (MK): 186-25 191°C.

Eksempel 2 og 3.

De i det efterfølgende anførte forbindelser blev fremstillet med fremgangsmåden ifølge eksempel 1 analoge fremgangsmåder.

2. 1-Para-carboxybenzensulf onyl-3- [_3-azabicyclo- (3,2,2) -non- 3-yl]-urinstof; smeltepunkt (k) : 240°C, (MK)s 181-182°C (dimethyl- 30 formamid/vand), idet man gik ud fra 1, l-diphenyl-3- jj5-azabicyelo- (3,2,2) -non-3-ylj -urinstof og dikalrumsaltet af para-carboxyben-zensulfonamid.

3. 1-Para-carb oxyb enz ensulfonyl-3- £8-azabi cyclo-(4,3,0)-non- 8-ylJ-urinstof; smeltepunkt (k): 250°C, (MK): 190-192°C (dimethyl- 3 143129 formamid/vand), idet man går ud fra l,l-diphenyl-3-fe-azabi-cyclo-(4,3>0)-non-8-ylJ-urinstof og dikaliumsaltet af para-carboxybenzensulfonamid.

De efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil-5 lede forbindelser besidder værdifulde terapeutiske egenskaber, navnlig blodpladeadhæsionsformindskende egenskaber.

Deres giftighed er meget ringe, og LD^q undersøgt på mus ved oral indgivning er så lav som 1 til > 3 g/kg.

De efter fremgangsmåden ifølge opfindelse fremstillede 10 forbindelser har, som det fremgår af den efterfølgende tabel, en blodpladeadhæsionsformindskende virkning, der er Btørre end virkningen af Dipyridamole (eller Persantine), som er et kendt blodeplade anti-adhæderende middel.

Tabel.

Forbindelser toksicitet blodpladeadhæsion s* ifølge ek- LD^ mus (behandlingsdosis: 50 mg/kg) sempleme mg/kg p.o. tid efter f> inhibering behandling 1 "> 5000 2 timer 5 f> 4 timer 47 f° 2 ^3000 2 timer 48 f> 4 timer 72 fo 3 >3000 2 timer 37 fo 4 timer 27 f referance 1 time 16 fo produkt "7 2000 2 timer inaktivt

Dipyridamole 4 timer inaktivt

Blodpladeadhæsionen blev bestemt efter fremgangsmåden, 15 der er beskrevet af E. W. Salzam (J. Lab, Clin. Med. $2, 724 (1923)>

Som det fremgår af den ovenfor anførte tabel, er forbindelserne ifølge opfindelsen mindre toksiske og mere aktive end Dipyridamole, idet Dipyridamole er inaktivt over for blodplade-20 adhæsion 2 timer efter, at det er indgivet, medens forbindelser ne ifølge opfindelsen viser en betydelig nedsættelse af blodpladeadhæsionen 2 timer og endog 4 timer efter, at de er indgivet.

143129 4

Den. lave giftighed og de foran beskrevne terapeutiske egenskaber muliggør anvendelsen af disse forbindelser i terapien, navnlig til forebyggelse og behandling af thromboemboliske sygdomme og arteriosclerose.