DK143131B - Fremgangsmaade til fremstilling af morfolinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af morfolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK143131B DK143131B DK362079A DK362079A DK143131B DK 143131 B DK143131 B DK 143131B DK 362079 A DK362079 A DK 362079A DK 362079 A DK362079 A DK 362079A DK 143131 B DK143131 B DK 143131B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydrogen
- ethyl acetate
- formula
- methanol
- radical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- CAIBSLGEKNOIJR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC(OCC2OCCNC2)=C1 CAIBSLGEKNOIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- SWHVYCNGAUOSPQ-UHFFFAOYSA-N 1-o-ethyl 2-o-phenyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OC1=CC=CC=C1 SWHVYCNGAUOSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobiphenyl Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVWNBNDYTKPZFP-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)OC1=CC=CC=C1 YVWNBNDYTKPZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIQBIGFTHSCMAT-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)=O.OC(=O)C(O)=O Chemical compound CCOC(C)=O.OC(=O)C(O)=O JIQBIGFTHSCMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- WSYUEVRAMDSJKL-UHFFFAOYSA-N ethanolamine-o-sulfate Chemical compound NCCOS(O)(=O)=O WSYUEVRAMDSJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 3
- DJOGZXNBSUIGKG-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCC1OC1 DJOGZXNBSUIGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCGYCLBMTBEQQM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound COC1=CC=CC(OCC2OC2)=C1 UCGYCLBMTBEQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical class C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
143131
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af morfolinderivater, som har værdifulde terapeutiske egenskaber, fortrinsvis centralnervedepres-serende og thymoleptiske egenskaber.
5 I engelsk patent nr. 1.138.405 er beskrevet morfolinderivater med formlen 1
R
A 3
XOCH^'^r N-R
V
i2 1 2 hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, betyder hy- 3 drogen eller alkylradikaler, R er hydrogen eller et alkyl-, 10 alkenyl- eller cykloalkylradikal, og X er et arylradikal, der eventuelt kan være substitueret, og syreadditionssalt deraf.
Disse forbindelser siges at have de ovennævnte værdifulde terapeutiske egenskaber, og der beskrives følgende fremgangsmåder til deres fremstilling, 15 (1) reduktion af en forbindelse af formlen R1 XOCH2Y^\n.r3 0^.00 R2 ved hjælp af et komplekst metalhydrid, f.eks. lithiumalumini= umhydrid, og 3 (2) i det tilfælde, hvor R er hydrogen, fjernelse af a~aryl= 20 alkylradikalet fra en forbindelse af formlen R1 ΧΟΟΗ2η^\_κ4
V
4 2 143131 hvor R er et α-arylalkylradikal, enten (a) ved katalytisk hydrogenolyse, eller (b) ved at omsætte udgangsmaterialet med et alkylchlorformiat og derefter hydrolysere det fremkomne alkoxycarbonylderivat.
5 En af fremgangsmåderne lider af den ulempe, at den indebærer brug af et komplekst metalhydrid , f.eks. lithiumaluminiumhy= drid, hvilket hydrid er farligt på grund af brandfare og/eller eksplosionsfare, især når det anvendes i stor målestok egnet til industriel fremstilling.
10 Det har nu vist sig, at de nævnte morfolinderivater bekvemt kan fås ved en hidtil ukendt kemis.k proces af let tilgængelige udgangsmaterialer under betingelser, som ikke er farlige på grund af brandfare eller eksplosionsfare, når de anvendes i stor målestok.
15 Ifølge opfindelsen angives en fremgangsmåde til fremstilling af morfolinderivater med den almene formel X°CH2-
O
hvor X er et usubstitueret phenyl-, napthyl-, indanyl- eller tetrahy= dronapthylradikal eller et phenylradikal, som bærer en eller 20 to substituenter valgt blandt halogenatomer og alkyl-, alk= oxy- og alkylthioradikaler, hver med op til 10 carbonatomer, og phenyl og phenoxyradikaler og phenylalkoxyradikaler med op til 10 carbonatomer, eller syreadditionssaltene deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at enfbrbindel- 25 se af formlen
XOCH2CH-CH2 II
3 1 A3 13 1 hvor X har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse af formlen
h2nch2ch2z III
hvor Z er et halogenatom eller et sulfonyloxyradikal med form-5 len -0S020R, hvor R er hydrogen eller et lavere alkylradikal, eller et syreadditionssalt deraf, i nærværelse af et alkalieller jordalkalimetalhydroxid, hvorefter, hvis morfolinderi-vatet ønskes i form af et syreadditionssalt, dette omsættes med en syre.
10 Som nævnt er X et usubstitueret phenyl- eller naphthylradikal eller et phenylradikal, der er substitueret med en eller to substituenter valgt blandt halogenatomer, f.eks. fluor-, chlor-og bromatomer, og alkyl-, alkoxy- og alkylthioradikaler, hver med op til 10 carbonatomer, f.eks. methyl-, ethyl-, isopro= 15 pyI"/ n-butyl-, t-butyl-, t-amyl-, methoxy-, ethoxy-, n-pro= poxy-, isopropoxy-, n-butoxy-, isobutoxy-, n-heptyloxy og methylthioradikaler, eller phenyl- eller phenoxyradikaler eller phenylalkoxyradikaler, med op til 10 carbonatomer, f.eks. et benzyloxyradikal, eller et indanylradikal, f.eks. et 4-in= 20 danyl- eller 5-indanylradikal, eller et tetrahydronaphthylradi= kal, f.eks. et 5,6,7,8-tetrahydro-l-naphtyl- eller 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylradikal.
Egnede syreadditionssalte af morfolinderivaterne, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er f.eks.
25 syreadditionssalte af uorganiske eller organiske syrer, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, phosphater, sul= fater, oxalater, lactater, tartrater, acetater, glukonater, salicylater, citrater, askorbater, benzoater, Ø-naphthoater, adipater eller 1,1-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoater), el-30 ler syreadditionssalte afledt af sure syntetiske harpikser, f.eks. sulfonerede polystyrolharpikser, f.eks. "Zeo-Karb" 225 ("Zeo-Karb" er et varemærke).
4 143131
En egnet værdi for Z er f.eks. et chlor- eller bromatom eller et sulfonyloxyradikal med formlen -OSC^OR, hvor R er hydrogen eller et methyl- eller ethylradikal.
Et egnet syreadditionssalt af udgangsmaterialet af formlen 5 III er et salt med en mineralsyre, f.eks. et hydrochlorid, hydrobromid eller sulfat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres i et fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks. vand, eller en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol 10 eller ethylenglykol, eller en ether, f.eks. diethylether, te= trahydrofuran eller dioxan, eller en aromatisk kulbrinte, f. eks. benzol eller toluol, eller en blanding af ethvert af de ovennævnte opløsningsmidler, f.eks. vandig ethanol, vandig methanol, vandig dioxan eller tofasesystemet vand-toluol.
15 Den kan udføres ved omgivelsernes temperatur eller ved en forhøjet temperatur, f.eks. ved en temperatur op til kogepunktet af opløsningsmidlet eller fortyndingsmidlet, f.eks. ved en temperatur mellem 0 og 100°C, f.eks. mellem 40 og 60°C. Som et alkalimetalhydroxid eller jordalkalimetalhydroxid til brug 20 ved fremgangsmåden, kan f.eks. nævnes hydroxidet af natrium, kalium eller barium.
Foretrukne betingelser for udførelse af fremgangsmåden er ifølge opfindelsen, at en blanding bestående af et ækvivalent af et epoxid af formlen II, og mellem 3 og 20 ækvivalenter 25 af en forbindelse af formlen III, og ca. samme antal ækvivalenter af et alkali- eller jordalkalimetalhydroxid som ækvivalenter af forbindelsen af formlen III, i et vandigt fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel holdes ved en temperatur mellem 40 og 50°C i mindst 30 minutter, og derefter 30 mindst 10 ækvivalenter af nævnte base tilsættes, og blandingen holdes ved en temperatur mellem 40 og 55°C i mellem henholdsvis 72 og 12 timer.
Særligt foretrukne forbindelser, der kan fremstilles ved frem- 143131 5 gangsmåden ifølge opfindelsen, er 2-(o-ethoxyphenoxymethyl) morfolin, der har thymoleptisk virkning, og 2-(m-methoxyphe= noxymethyl)morfolin, der har centralnervedepresserende virkning.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere af føl gende eksempler.
Eksempel 1.
En blanding af 19,4 g rå (83%) 1,2-epoxy-3-(o-ethoxyphenoxy) propan, 70,5 g 2-aminoethylhydrogensulfat, 40,0 g natriumhy= 10 droxid, 400 ml ethanol og 200 ml vand omrøres ved 60°C i 18 timer og inddampes så til tørhed. Remanensen opløses i 200 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 150 ml diethyl= ether hver gang. De forenede ekstrakter tørres over magnium= sulfat og inddampes til tørhed. Det rå produkt (21,5 g) op-15 løses i 20 ml isopropanol, der tilsættes 10,5 ml koncentreret vandig saltsyre og 75 ml ethylacetat, og blandingen afkøles. Blandingen filtreres, og derved fås som fast produkt 2-(o-e= thoxyphenoxymethyl)morfolin hydrochlorid, smeltepunkt 179-182° C (8,6 g, 38% udbytte beregnet på samlet mængde anvendt epo= 20 xid).
Eksempel 2.
En blanding af 10 g rå (83%) 1,2-epoxy-3-(o-ethoxyphenoxy) propan, 23,2 g 2-chlorethylamin hydrochlorid, 20 g natrium= hydroxid, 200 ml ethanol og 100 ml vand holdes ved 60- 65°C 25 i 24 timer. Reaktionsblandingen syrnes med koncentreret van dig saltsyre, ethanolen fjernes ved destillation, og den tilbageblevne vandige opløsning ekstraheres med 100 ml ethylace= tat, idet ekstrakten kasseres. Det vandige lag gøres basisk med vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres to gange 30 med ether (200 ml hver gang). De forenende ekstrakter tørres 6 143131 med vandfri magniumsulfat og inddampes så til tørhed. Derved fås en rå base (6,0 g), hvoraf 2,0 g kromatograferes på silikagel (100 g) under anvendelse som eluant først af chloro= form og derpå af en 10 rumfangs% opløsning af methanol i chlo= 5 roform. Elueringens forløb følges ved tyndtlagskromatografi.
De relevante fraktioner af eluatet forenes og inddampes til tørhed, og remanensen opløses i 15 ml ethylacetat. En 10% w/v opløsning af chlorbrinte i isopropanol tilsættes dråbevis, indtil opløsningen er sur, og opløsningen afkøles og filtreres.
10 Derved fås 2-(o-ethoxyphenoxymethyl)morfolin hydrochlorid, smeltepunkt 179-183°C (0,35 g).
t
Eksempel 3.
En opløsning af 52,3 g rå (86,1%) l,2-epoxy-3-(m-methoxyphe= noxy)propan i 250 ml methanol sættes til en opløsning af 352,5 15 g 2-aminoethylhydrogensulfat i 141 ml 70% w/v vandig natrium= hydroxidopløsning, og blandingen omrøres kraftigt ved 55°C i 1 time. Der tilsættes yderligere 250 ml 70% w/v vandig natriumhydroxid, og blandingen omrøres kraftigt ved 55°C i 12 timer. 500 ml toluol og 1 liter vand tilsættes, og blandingen 20 omrøres kraftigt, og toluollaget fraskilles og ekstraheres med 500 ml vandig 2N svovlsyre. Den sure ekstrakt gøres alkalisk med vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen ekstraheres to gange med toluol (300 ml hver gang). De forenede toluolekstrakter vaskes med vand og inddampes til tørhed 25 under reduceret tryk, og remanensen (50,3 g) destilleres.
Derved fås 41,3 g 2-(m-methoxyphenoxymethyl)morfolin (udbytte 74% beregnet på samlet mængde anvendt epoxid), kogepunkt 114°C/0,02 mm.
Eksempel 4.
30 1 ækvivalent af en opløsning af 1,2-epoxy-3-(substitueret phe= noxypropan), 3 ækvivalenter 2-aminoethylhydrogensulfat og 3 ækvivalenter natriumhydroxid i en blanding af vand (5 ml for hvert gram natriumhydroxid) og dioxan (8 ml for hvert gram na= 143131 7 triumhydroxid) opvarmes under tilbagesvaling i 90 minutter.
Der tilsættes natriumhydroxid (10 ækvivalenter i form af en 70% w/v vandig opløsning), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer. Blandingen afkøles og ekstraheres to 5 gange med toluol, og de forenede toluolekstrakter ekstrahe res to gange med vandig 2N svovlsyre. De forenede sure ekstrakter gøres alkaliske med vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen ekstraheres to gange med toluol. De forenede toluolekstrakter vaskes med vand, og toluolen fjernes ved 10 inddampning under reduceret tryk. Remanensen opløses i ethyl= acetat, og opløsningen kromatograferes på en søjle af silika-gel, idet der som eluant først anvendes ethylacetat og derefter en blanding af ethylacetat og ethanol (4:1 efter rumfang). Elueringens forløb følges ved tyndtlagskromatografi, og de re-15 levante fraktioner af eluatet forenes og inddampes til tør hed. Remanensen opløses i methanol, og opløsningen sættes til en opløsning af oxalsyre i methanol. Der tilsættes e= thylacetat, og blandingen afkøles, indtil krystallisationen er fuldendt. Blandingen filtreres, og det faste produkt vas-20 kes med ethylacetat og tørres.
Følgende 2-aryloxymethylmorfolinhydrogenoxalater fås på den ovenfor beskrevne almene måde aryloxygruppe Smp.(°C) o-methylphenoxy 119 o-chlorphenoxy 143 p-chlorphenoxy 164 naphth-1 -y 1 oxy 161 o-methyltiophenoxy 174-177 o-benzyloxyphenoxy 164-167 1A 313 1 8
Den som udgangsmateriale anvendte l,2-epoxy-3-(substitueret phenoxy)propan kan fås på følgende måde:
En opløsning af 1 ækvivalent af den på ønsket måde substituerede phenol, 1,5 ækvivalenter epichlorhydrin og 1,2 ækviva-5 lenter natriumhydroxid i vand (10 ml for hvert gram natrium= hydroxid) omrøres ved 20°C i 16 timer. Blandingen ekstraheres to gange med ethylendichlorid, og de forenede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed. Det rå epoxid fremkommet som en olieagtig remanens anvendes uden yderligere rensning. Mængden 10 af epoxid i det rå materiale kan beregnes ved at tilsætte en kendt mængde af en opløsning af vandig saltsyre i dioxan til en aliquo del af det rå epoxid og bedømme den mængde saltsyre, som kræves til titrering af overskuddet af saltsyre over for methanolisk natriumhydroxidopløsning.
15 Eksempel 5.
Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 4, gentages under anvendelse af andre l,2-epoxy-3-phenoxypropaner og 2-aminoe= thylhydrogensulfat som udgangsmaterialer, og produktet omdannes til det ønskede hydrochlorid eller hydrogenoxalat på sæd-20 vanlig måde, og derved fås de forbindelser, som er beskrevet i følgende tabel:
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af morfolinderivater med den almene formel XOCH2-{ ^N-H I v/ hvor X er et usubstitueret phenyl-, naphthyl-, indanyl- eller tetrahydronaphthylradikal eller et phenylradikal, som bærer en eller to substituenter valgt blandt halogenatomer og alkyl-, alkoxy- og alkylthioradikaler, hver med op til 10 10 carbonatomer, og phenyl- og phenoxyradikaler og phenylal= koxyradikaler med op til 10 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse 143131 af formlen /A XOCH2CH-CH2 II hvor X har den ovennævnte betydning/ omsættes med en forbindelse af formlen h2nch2ch2z III 5 hvor Z er et halogenatom eller et sulfonyloxyradikal med formlen -0S020R, hvor R er hydrogen eller et lavere alkylradikal, eller et syreadditionssalt deraf, i nærværelse af et alkalieller jordalkalimatalhydroxid, hvorefter, hvis morfolinderi= vatet ønskes i form af et syreadditionssalt, dette omsættes med en syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en blanding bestående af et ækvivalent af et epoxid af formlen II, og mellem 3 og 20 ækvivalenter af en forbindelse af formlen III, og ca. samme antal ækvivalenter af et 15 alkali- eller jordalkalimetalhydroxid som ækvivalenter af forbindelsen af formlen III i et vandigt fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel holdes ved en temperatur mellem 40 eller 50°C i mindst 30 minutter, og derefter mindst 10 ækvivalenter af nævnte base tilsættes, og blandingen holdes 20 ved en'temperatur mellem 40 og 55°C i mellem henholdsvis 72 og 12 timer.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af 2-(o-ethoxyphenoxymethyl)morfolin eller et syreadditionssalt deraf, kendete gnet ved, at X er et o-ethyoxyphe= 25 nylradikal.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af 2-(m-methoxyphenoxymethyl)morfolin eller et syreadditions=
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK362079A DK143131C (da) | 1969-06-20 | 1979-08-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af morfolinderivater |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3125569 | 1969-06-20 | ||
| GB3125569 | 1969-06-20 | ||
| DK318670A DK143399C (da) | 1969-10-13 | 1970-06-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af morfolinderivater |
| DK318670 | 1970-06-19 | ||
| DK362079 | 1979-08-29 | ||
| DK362079A DK143131C (da) | 1969-06-20 | 1979-08-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af morfolinderivater |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK362079A DK362079A (da) | 1979-08-29 |
| DK143131B true DK143131B (da) | 1981-06-29 |
| DK143131C DK143131C (da) | 1981-11-16 |
Family
ID=27221747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK362079A DK143131C (da) | 1969-06-20 | 1979-08-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af morfolinderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK143131C (da) |
-
1979
- 1979-08-29 DK DK362079A patent/DK143131C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK143131C (da) | 1981-11-16 |
| DK362079A (da) | 1979-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61890B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner | |
| SU606549A3 (ru) | Способ получени фенилалкиламинов или их солей | |
| US2184279A (en) | Amino-aliphatic sulphonamides and process for preparing them | |
| SU448639A3 (ru) | Способ получени аминоспиртовых производных о-транс-оксикоричной кислоты | |
| US2857384A (en) | New pyridazone compounds | |
| US2507408A (en) | 1-alkylsulfonyl-4-alkyl piperazines | |
| Cope et al. | The Detosylation of 1, 4: 3, 6-Dianhydrohexitol Ditosylates and Syntheses of 1, 4: 2, 5: 3, 6-Trianhydro-D-Mannitol | |
| US2628973A (en) | Aryloxyacetates of basically substituted arylakanols and derivatives thereof | |
| US3000888A (en) | Process for the production of amino acids | |
| US2498430A (en) | 1-methyl-4-p-methoxyphenyl-4-propionoxy-piperidine hydrochloride | |
| DK143131B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af morfolinderivater | |
| US3179665A (en) | 9-(n-ethyl and n-propyl piperidyl-3'-methyl)-thioxanthenes | |
| US2729645A (en) | 1-[2-(dithiocarboxyamino)polymethylene] quaternary ammonium inner salts | |
| EP0301549B1 (en) | 1-[2-(Phenylmethyl)phenyl]-piperazine compounds, a process for preparing them and pharmaceutical compostions containing them | |
| US2942001A (en) | Piperazo-pyridazines | |
| US2974146A (en) | 3-piperidyl benzhydryl ethers | |
| US3384641A (en) | 2-methylene-3-quinuclidones | |
| DK143399B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af morfolinderivater | |
| US4056634A (en) | Dimercaptoethyl ether sulfonium compounds and use as antiinflammatory and antirheumatic agents | |
| JP2678758B2 (ja) | 新規なプロパン誘導体 | |
| SU561513A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их солей | |
| US2785166A (en) | Ethers of heterocyclic alcohols and tetrahydroisoquinolinealkanols, their salts and methods for their production | |
| FI62296B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-aryloximetylmorfoliner | |
| SU553930A3 (ru) | Способ получени производных 1-фенокси-3-амино-пропан-2-ола или их солей | |
| US3470174A (en) | Cyclodiene carbox amides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |