DK143183B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1h-pyrazolo (3,4-b)pyridiner eller fysiologisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1h-pyrazolo (3,4-b)pyridiner eller fysiologisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK143183B
DK143183B DK428477A DK428477A DK143183B DK 143183 B DK143183 B DK 143183B DK 428477 A DK428477 A DK 428477A DK 428477 A DK428477 A DK 428477A DK 143183 B DK143183 B DK 143183B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
phenyl
nicotinonitrile
chloro
pyrazolo
pyridine
Prior art date
Application number
DK428477A
Other languages
English (en)
Other versions
DK428477A (da
DK143183C (da
Inventor
J Roch
E Mueller
B Narr
J Nickl
W Haarmann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK428477A publication Critical patent/DK428477A/da
Publication of DK143183B publication Critical patent/DK143183B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143183C publication Critical patent/DK143183C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

2 * 1 A3183 morpholino-, methylmorpholino-, dimethylmorpholino-, piperazino-, N-methylpiperazino-, N-phenyl-piperazino-, N-benzyl-piperazino-, thiomorpholino-, dimethylthiomorpholino-, 1-oxido-thiomorpholino-, methyl-l-oxido-thiomorpholino-, 1,1-dioxido-thiomorpholino-, 1,2,5/6-tetrahydropyridino-, 1,2,3,4-tetrahydroisochin olino-, indolino- eller 3,6-ethylen-hexamethyleniminogruppen, 2 R betegner et hydrogenatom, methyl- eller benzyIgruppen, og R^ betegner et hydrogen-, fluor- eller chloratom eller methyl- eller methoxygruppen, eller deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer, hvilke forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber, foruden en antiflogistisk virkning især antithrombotiske virkninger.
Særligt foretrukne forbindelser er de forbindelser, hvori R
betyder diethylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, 3-methylpiperidi- no-, hexamethylenimino-, morpholino- eller thiomorpholinogruppen, 2 3 R betyder et hydrogenatom, og R betyder et hydrogen-, fluor- eller chloratom eller methoxygruppen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en pyridin med den almene formel II (se kravet), hvori R har den ovenfor angivne betydning,
1 I
R betegner en piperazinogruppe, der er beskyttet med en acylgruppe i 4-stilling, eller har den ovenfor for R1 angivne betydning, og X betegner en nukleophil udvekslelig gruppe, omsættes med en hydrazin med den almene formel III (se kravet), hvori R har den ovenfor angivne betydning, og at en opnået forbindelse med formlen I om ønsket overføres i et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt med en uorganisk eller organisk syre.
Som såkaldf'udvekslelig'gruppe kommer**-for X f.eks. betydningen chlor- eller bromatomet eller en aryloxygruppe, såsom phenoxygruppen, i betragtning.
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid, vand, ethylenglycol, propylenglycol eller 2-ethoxyethanol eller i et overskud af den anvendte hydrazin med formlen III, eventuelt i nærværelse af en base, såsom natriumcarbonat eller pyridin eller i et overskud af den anvendte hydrazin, ved forhøjet temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellem 70 og 180°C, dog fortrinsvis ved temperaturer mellem fS) \RR/ (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 143183 DANMARK (51) Int. Cl.3 G 07 D 471/04 «(21) Ansøgning nr. 4284/77 (22) Indleveret den 28. Sep. 1977 (24) Løbedag 28. S ep. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og
fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 13· jul. 1 98I
Dl REKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prioritet be0*r« fra den
29. sep. 1976, 2643753, DE
(41) Altn. tilg. 30. mar. 1978 (71) DR. KARL THOMAE GMBH, Blberach an der Ris s, DE.
(72) Opfinder: Josef Roch, Stecherweg 19, 7950 Blberach 1, DE; Erich Mueller, Talfeldstrasse 3¾ 7950 Blberach 1, DE: Berthold Narr, Obere Au 5, 795Ο Blberach 1, DE: Josef Nickl, Silcherstrasse 8, 7950 Blberach 1, DE:
Walter Haarmann, Schlierholzweg 8, 7950 Blberach 1, DE.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Int ernat ionalt Pat ent-Bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1 H-pyrazolo(3,4-b)pyridiner eller fysiologisk acceptable salte deraf.
Fra DE-offentliggørelsesskrift nr.2.232.038 kendes 3-amino-lH-pyrazo-lo[3,4-b]pyridiner, der udgør værdifulde mellemprodukter til fremstilling af farvestoffer, især azofarvestoffer.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte lH-pyrazolo[3,4-b]pyridiner med den i kravet angivne formel I, hvori κ betegner ethylamino-, isopropylamino-, isoamylamino-, benzylami-no-, dimethylamino-, diethylamino-, dipropylamino-, dibutylamino-, diisobutylamino-, N-methyl-cyclohexylamino-, N-methyl-benzylami-no-, diallylamino-, pyrrolidino-, hexamethylenimino-, piperidi-no-, methylpiperidino-, hydroxymethylpiperidino-, hydroxypiperi-dino-, phenylpiperidino-, benzylpiperidino-, dimethylpiperidino-, 3 143183 100 og 150°C. Omsætningen kan imidlertid også udføres uden opløsningsmiddel .
De opnåede forbindelser med den almene formel I kan om ønsket overføres i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer har f.eks. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, maleinsyre eller fumarsyre vist sig egnede.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel II er hidtil ukendte og kan fremstilles på i og for sig kendt måde ud fra de tilsvarende 2,6-dihalogenpyridiner ved omsætning med i » den tilsvarende amin med formlen H-R ved forhøjede temperaturer f.eks. ved det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur.
Som allerede nævnt har de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I værdifulde farmakologiske egenskaber, foruden en antiflogistisk virkning især antithrombotiske virkninger, F.eks. undersøgtes nedenstående forbindelser A-H for deres biologiske virkninger: A = 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin B = 3-Amino-4-phenyl-6-thiomorpholino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyrldin, C = 3-Amino-4-phenyl-6-piperidino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin, D = 3-Amino-6-(3-methylpiperidino)-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin E = 3-Amino-6-hexamethylenimino-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin F = 3-Amino-6-diethylamino-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin G = 3-Amino-4-(4'-methoxy-phenyl)-6-piperidino-lH-pyrazolo f3,4-b]-pyridin H = 3-Amino-4-(4'-fluor-phenyl)-6-hexamethylenimino-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin i sammenligning med den kendte forbindelse I = 3,6-Diamino-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin.
(kendt fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.232.038].
1. Bestemmelse af thrombocytaggregation ifølge Born og Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)):
Thrombocytaggregationen blev målt i pladerig plasma fra sunde forsøgspersoner. Herved måltes forløbet af forandringen af den optiske tæthed fotometrisk efter tilsætning af almindelig i handelen gående kollagen fra firmaet Hormonchemie, Miinchen, hvilket produkt indeholder 1 mg kollagenfibriller pr. ml, og blev registreret. Ud fra tæthedskurvens hældningsvinkel sluttede man til aggrega 4 143183 tionshastigheden (Vmax), Det punkt på kurven, hvor der forelå størst lysgennemtrængelighed, tjente til beregning af "optical density" (O.D).
Kollagendoserne valgtes så små som muligt, men dog således, at der opnåedes en irreversibel aggregation. For maksimal aggregationsudløsning tilsættes ca. 0,01 ml af kollagenopløsningen til 1 ml pladerig plasma.
Forbindelserne inkuberedes i 10 minutter ved 37°C med plasmaen før aggregationsudløsning. Forbindelserne opløstes med noget saltsyre eller dimethylf ormamid og blev fortyndet med destilleret vand til den ønskede slutkoncentration.
t Man bestemte ED^, dvs. den dosis, der bevirkede en 50%'s hæmning af aggregationen i forhold til kontrollen:
Forbindelse ED50y*,mol/l ' A 1 B 0,04 C 0,4 D 0,3 E 0,04 F 0,3 G 1 H 0,3 I 100 5 143183 2. Akut toxicitet:
Den akutte toxicitet af de undersøgte forbindelser blev bestemt orienterende på hvide mus (iagttagelsestid: 14 dage) efter oral indgift af en enkelt dosis:
Forbindelse Akut toxicitet A > 250 mg/kg (0 af 10 dyr døde) B > 250 mg/kg (0 af 10 dyr døde) C > 250 mg/kg (0 af 10 dyr døde) D > 250 mg/kg (0 af 10 dyr døde) E > 5000 mg/kg (3 af 10 dyr døde) F > 1500 mg/kg (0 af 10 dyr døde) G > 1500 mg/kg (0 af 10 dyr døde) I > 1500 mg/kg (0 af 10 dyr døde)
De ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I og deres fysiologiske acceptable salte med uorganiske og organiske syrer egner sig således især til profylakse af arterielle thromboembolier og arterielle tilstopningssygdomme og kan til farmaceutisk anvendelse indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske tilberedningsformer såsom tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, ampuller og opløsninger, eventuelt i kombination med andre virksomme stoffer. Den enkelte dosis andrager herved for voksne hensigtsmæssigt 50 - 200 mg, dog fortrinsvis 120 - 170 mg, 3 til 4 gange dagligt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere gennem følgende eksempler:
Det bemærkes, at det for smeltepunktsangivelsernes vedkommende drejer sig om ukorrigerede smeltepunkter.
Nedenstående eksempler A - C illustrerer fremstillingen af udgangsforbindelserne:
Eksempel A
2,6-Dihydroxy-4-phenyl-nicotinonitril 84 g (1 mol) cyanacetamid og 192 g (1 mol) benzoyleddikesyre-ethylester opløses under opvarmning i 200 ml absolut ethanol. Man lader 56 g (1 mol) kaliumhydroxid i 200 ml absolut ethanol tildryppe langsomt i løbet af ca. 2 timer til den opnåede opløsning under 6 143183 fortsat opvarmning. Den opnåede blanding opvarmes i ca. 20 timer under tilbagesvaling, hvorved kaliumsaltet af 2,6-dihydroxy-4-phenyl-nicotinonitril udskilles lidt efter lidt. Efter afkøling frasuges, og der opløses i 2 - 3 1 varmt vand. Ved syrning med koncentreret saltsyre udfældes 2,6-dihydroxy-4-phenylnicotinonitril som et elfenbensfarvet krystallinsk bundfald. Efter afkøling frasuges, vaskes med vand og en ringe mængde acetone og tørres.
Udbytte: 89 g (42% af det teoretiske); smp.: ca. 280°C (sønd.)
Eksempel B
2.6- Dichlor-4-phenyl-nicotinonitril 42,4 g (0,2 mol) 2,6-dihydroxy-4-phenyl-nicotinonitril opvarmes med 300 ml phosphoroxychlorid i en glas-trykbeholder under omrystning i 6 timer ved 180°C. Efter afkøling optages reaktionsblandingen portionsvis under omrøring i en blanding af is og vand (ca.
3 1). Det udskilte bundfald frasuges, vaskes med vand og tørres. Udbytte:.47,4 g (95% af det teoretiske). Det opnåede reaktionsprodukt opløses i chloroform (en lille rest frafiltreres) og renses over en kort kieselgelsøjle ved hjælp af chloroform som eluerings-middel. Efter forening og inddampning af chloroformfraktionerne opnås 2,6-dichlor-4-phenyl-nicotinonitril i form af næsten farveløs krystaller.
Udbytte: 37,5 g (75% af det teoretiske); smp.: 167-169°C.
På analog måde fremstilledes: 2.6- Dibrom-4-phenyl-nicotinonitril ved omsætning af 2,6-dihydroxy-4-phenyl-nicotinonitril med phosphoroxybromid eller phosphortribromid og triethylamin, dog i begge tilfælde uden tryk.
Smp.: 186-188°C (eddikeester).
Eksempel C
2-Chlor-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril
Til en suspension af 24,9 g (0,1 mol) 2,6-dichlor-4-phenyl-nicotinonitril i 400 ml ethanol sættes langsomt 17,4 g (0,2 mol) mor-pholin, hvorpå der opvarmes i ca. 2 timer under tilbagesvaling. Allerede under kogningen, dog især ved afkølingen af reaktions- 7 1 A3183 blandingen (evt. afkøling med isvand), udskilles reaktionsproduktet som et farveløst krystallinsk bundfald.Det frasuges, vaskes meget grundigt med vand og tørres.
Udbytte: 25,8 g (86% af det teoretiske); smp.: 198-200°C.
Analogt med eksempel C fremstilledes også følgende udgangsforbindelser: 6-Ethylamino-2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 215-218°C.
2-Chlor-6-isopropylamino-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 147-149°C.
2-Chlor-6-isoamylamino-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 167-169°C.
2-Chlor-6-dime thylamino-4-pheny1-ni co tinoni tri1, smp.: 168-170°C.
2-Chlor-6-diethylamino-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 100-106°C (isomerblanding).
2-Chlor-6-dibutylamino-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 111-113°C.
6-Benzylamino-2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 167-169°C.
2-Chlor-6-(N-methyl-benzylamino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 161-163°C.
2-Chlor-6-(N-methyl-cyclohexylamino)-4-pheny1-nicotinonitril, smp.: 176-178°C.
2-Chlor-6-diallylamino-4-pheny1-nicotinonitril, smp.: 86-88°C.
2-Chlor-4-pheny1-6-pyrrolidino-nicotinonitril, smp.: 180-182°C.
143183 8.
2-Chlor-4-phenyl-6-piperidino-nicotinonitril, smp.: 173-176°C.
2-Chlor-4-phenyl-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridino)-nicotinonitril, smp.: 174-176°C.
2-Chlor-6-(2-methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 103-106°C.
2-Chlor-6-(3-methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 108-110°C.
2-Chlor-6-(4-methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 130-132°C.
2-Chlor-6-(2,6-dimethylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 120-123°C.
6- (4-Benzylpiperidino)-2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 141-143°C.
2-Chlor-4-phenyl-6-(4-phenylpiperidino)-nicotinonitril, smp.: 183-185°C.
2-Chlor-6-(3-hydroxymethylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 150-153°C.
2-Chlor-6-(3-hydroxypiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 183-185°C.
2-Chlor-6-hexamethylenimino-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 136-138°C.
2-Chlor-6-(2-methylmorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 173-176°C.
143183 9 2-Chlor-6- (2,6-dime thy ImorpholincM-phenyl-nicotinoni tri 1, smp.: 165-178°C (isomerblanding).
2-Chlor-4-pheny1-6-thiomorpholino-nicotinonitril, smp.: 165-167°C.
2-Chlor-6-(2,6-dimethylthiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 144-147°C.
2-Chlor-6-(1-oxido-thiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 222-224°C.
2-Chlor-6-(2-methyl-l-oxido-thiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 215-216°C.
2-Chlor-6-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 240-242°C.
2-Chlor-6-(N-formylpiperazino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 180-182°C.
2-Chlor-6-(N-methylpiperazino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 180-182°C.
2-Chlor-6-(N-benzylpiperazino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 165-167°C.
2-Chlor-6-(N-phenylpiperazino)-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 232-234°C.
2-Chlor-4-phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolino)-nicotinonitril, smp.: 159-161°C.
2-Chlor-6-indolino-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 213-215°C.
10 143183 6-(3,6-Ethylen-hexamethylenimino)-2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril, snip.: 136-138°C.
2-Brom-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 198-200°C.
2-Chlor-6-dipropylamino-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 120-122°C.
2-Chlor-6-diisobutylamino-4-phenyl-nicotinonitril, smp.: 100-102°C.
2-Chlor-4-(p-methoxyphenyl)-6-piperidino-nicotinonitril, smp.: 189-190°C.
2-Chlor-4-(p~methoxyphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, smp.: 215-217°C.
2-Chlor-4-(p-fluorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, smp.: 225-227°C.
2-Chlor-4-(o-fluorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, smp.: 188-190°C.
2-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, smp.: 250-252°C.
2-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, smp.: 189-191°C.
2-Chlor-6-hexamethylenimino-4-(p-tolyl)-nicotinonitril, smp.: 161-163°C.
2-Chlor-6-(p-fluorphenyl)-6-hexamethylenimino-nicotinonitril, smp.: 160-162°C.
143183 11
Eksempler 1-51 illustrerer fremstillingen af slutprodukterne: Eksempel 1 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin 15,0 g (0,05 mol) 2-chlor-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 198-200°C) opvarmes sammen med 20 ml hydrazinhydrat (80%ig) i 100 ml ethylenglykol til 130°C i 3 timer. Den opnåede opløsning hældes ud i ca. 11 vand, hvorved reaktionsproduktet udskilles som et næsten farveløst bundfald. Det frasuges og vaskes med vand og omfældes straks én gang af ca. 700 ml 0,ΙΝ-saltsyre ved hjælp af koncentreret ammoniak. Efter frasugning, vask og tørring andrager udbyttet 13,7 g (93% af det teoretiske). Det således opnåede 3-amino- 6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin er praktisk talt rent; det smelter ved 178-180°C.
Smp.: 180-182°C (af ethanol) C16H17N5° {295'3)
Beregnet: C 65,07 H 5,80 N 23,71
Fundet : 65,20 6,10 23,80
Hydrochloridet af 3-amino-6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo-/T,4-b7pyridinen opnås ved opløsning i ca. 2N-saltsyre under opvarmning og påfølgende udkrystallisation,
Smp.: 263-265°C.
Eksempel 2 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin 3,4 g (0,01 mol) 2-brom-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 198-200°C) opvarmes til ca. 130°C i 3 timer sammen med 5 ml hydrazinhydrat (80%ig) i 20 ml ethylenglykol. Efter oparbejdning og rensning som beskrevet i eksempel 1 smelter reaktionsproduktet ved 180-182°C.
Udbytte: 2,3 g (78% af det teoretiske).
12
Eksempel 3 143183 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin 3,6 g (0,01 mol) 6-morpholino-2-phenoxy-4-phenyl-nicotinoni-tril (smp.: 150-153°C ; opnået ud fra 2-chlor-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril og natriumphenolat i phenol ved 3 timers opvarmning til 140°C) blev opvarmet under tilbagesvaling sammen med 5 ml hydrazinhydrat (80%ig) i 25 ml ethylenglykol i 5 timer til ca. 150°C.
Den opnåede opløsning blev hældt ud i ca. 400 ml vand, hvorved reaktionsproduktet udskiltes som et næsten farveløst bundfald. Efter omfældning én gang af 0,ΙΝ-saltsyre ved hjælp af koncentreret ammoniak androg udbyttet 2,1 g (71% af det teoretiske).
Smp.: 180-182°C (af methanol) C16H17N5° (295'3>
Beregnet: C 65,07 H 5,80 N 23,71
Fundet : 65,10 5,84 23,40
Eksempel 4 3-Amino-6-hexamethylenimino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin 3,1 g (0,01 mol) 2-chlor-6-hexamethylenimino-4-phenyl-nicoti-nonitril (smp.: 136-138°C) blev opvarmet i ca. 2 timer under tilbage-svaling med 4 ml hydrazinhydrat (80%ig) i 20 ml 2-ethoxyethanol og blev derpå oparbejdet analogt med eksempel 1. Efter omfældning én gang af 0,lN-saltsyre ved hjælp af koncentreret ammoniak androg udbyttet 2,8 g (91% af det teoretiske). Den således opnåede forbindelse smelter ved 200-202°C.·
Smp.: 201-203°C (af ethanol eller eddikeester) C18H21N5 1307'41
Beregnet; C 70,33 H 6,89 N 22,78 Fundet : 70,10 6,90 22,80 3-Amino-l-methyl-6~morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin
Eksempel 5 143183 13 3.0 g (0,01 mol) 2-chlor-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer ved 170°C (badtemperatur) med 1,4 g (0,03 mol) methylhydrazin og 4 ml ethylenglykol.
Den opnåede opløsning blev optaget i 50 ml vand, hvorved reaktionsproduktet først udfældtes som et fedtet bundfald. Det blev digereret med vand og efter størkning frasuget, vasket og tørret.
Udbytte: 2,8 g (91% af det teoretiske).
Efter omkrystallisation én gang af methanol smeltede 3-amino-l-methyl- 6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin ved 149-152°C. C17H19N5° (309,4)
Beregnet: C 65,00 H 6,19 N 22,64
Fundet : 65,00 6,25 22,72
Eksempel 6 3-Amino-l-benzyl-6-morpholino-4-phenyl-lH~pyrazolo/3,4-b/pyridin 3.0 g (0,01 mol) 2-chlor-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer ved ca. 130°C med 3,7 g (0,03 mol) benzylhydrazin i 30 ml ethylenglykol. Ved optagelse af den opnåede opløsning i 100 ml vand blev reaktionsproduktet udfældet som et fedtet bundfald. Det blev straks omkrystalliseret én gang af methanol.
Udbytte: 2,2 g (57% af det teoretiske).
Smp.: 147-150°C (af eddikeester) C23H23N5° (385,5)
Beregnet: C 71,67 H 6,01 N 18,17
Fundet : 71,60 6,28 17,90
Eksempel 7 6-Ethylamino-3-amino~4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin 14 143183
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 6-ethylamino-2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 215-218°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 208-210°C.
Eksempel 8 3-Amino-6-isopropylamino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3, 4-b/pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-isopropylamino-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 147-149°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 126-128°C.
Eksempel 9 3- Amino-6-isoamylamino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-isoamylamino-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 167-169°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 130-132°C (methanol-vand).
Eksempel 10 3- Amino-6-dimethylamino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3r4-b7pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-dimethylamino-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 168-170°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 239-241°C.
Eksempel 11 3- Amino-6-diethylamino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-chlor-6-diethylamino-4-phenylnicotinonitril (smp.: 100-106°C), isomerblanding) og hydrazinhydrat.
Smp.: 175-177°C.
Eksempel 12 1 A3183 3-Amino-6-dibutylamino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin 15
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-dibutylamino-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 111-113°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 131-133°C (methanol).
Eksempel 13 3- Amino-6-benzylamino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 6-benzylamino-2-chlor-4-nhenyl-nicotinonitril (smp.: 167-169°C) og hydrazinhydrat; sintring fra ca. 65°C.
Eksempel 14 3-Amino-6-(N-methyl-benzylamino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(N-methyl-benzylamino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 161-163°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 208-210°C (isopropanol).
Eksempel 15 3- Amino-6-(N-methyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7py- ridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(N-methyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 176-178°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 107-109°C.
Eksempel 16 3- Amino-6-diallylamino-4-phenyl-lH-pyrazoloi/3,4-b7pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-chlor-6-diallylamino-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 86-88°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 150-151°C (methanol).
Eksempel 17 3-Amino-4-pheny1-6-pyrrolidino-ΙΗ-pyra zolo/3,4-b/pyridin 16 1431 S3
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-4-phenyl-6-pyrrolidino-nicotinonitril (smp.: 180-182°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 252-255°C.
Eksempel 18 3- Amino-4-phenyl-6-piperidino-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-4-phenyl-6-piperidino-nicotinonitril (smp.: 173-176°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 196-199°C.
Eksempel 19 3- Amino-4-phenyl-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridino)-lH-pyrazolo-/3,4-b/pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-4-phenyl-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridino)-nicotinonitril (smp.: 174-176°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 174-177°C.
Eksempel 20 3- Amino-6-(2-methylpiperidino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(2-methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 103-106°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 163-165°C.
Eksempel 21 3- Amino-6- (3-methylpiperidino) -4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-chlor-6-(3-methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 108-110°C) og hydrazinhydrat i propylenglykol.
Smp.: 182-185°C.
Eksempel 22 3-Amino-6-(4-methylpiperidino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin 143183 17
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(4-methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 130-132°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 206-208°C.
Eksempel 23 3- Amino-6-(2,6-dimethylpiperidino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7~ pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(2,6-dimethylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 120-123°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 210-212°C.
Eksempel 24 3- Amino-6-(4-benzylpiperidino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 6-(4-benzylpiperidino)-2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril (smp.; 141-143°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 182-185°C (eddikeester).
Eksempel 25 3-Amino-4-phenyl-6-(4-phenylpiperidino)-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-4-phenyl-6-(4-phenyl-piperidino)-nicotinonitril (smp,: 183-185°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 225-228°C.
Eksempel 26 3- Amino-6-(3-hydroxymethylpiperidino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7~ pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-chlor-6-(3-hydroxymethyl-piperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 150-153°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 210-212°C.
3-Amino-6-(3-hydroxypiperidino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin 143183 18
Eksempel 27
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(3-hydroxypiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 183-185°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 225-227°C.
Eksempel 28 3- Amino-6-(2-methylmorpholino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(2-methylmorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 173-176°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 176-179°C.
Eksempel 29 3- Amino-6-(2,6-dimethylmorpholino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b/-pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(2,6-dimethylmorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 165-178°C, isomerblanding) og hydrazinhydrat.
Smp.: 235-238°C under sønderdeling (hydrochlorid).
Eksempel 30 3- Amino-4-phenyl-6-thiomorpholino-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-4-phenyl-6-thiomorpholino-nicotinonitril (smp.: 165-167°C) og hydra z inhydra t.
Smp.: 169—171°C.
Smp. af hydrochloridet: 258-262°C (sønderdeling)
Eksempel 31 3- Amino-6-(2,6-dimethylthiomorpholino)-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]py-rjdin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-chlor-6-(2,6-dimethylthiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 144-147°C) og hydrazinhydrat.
143183 19
Simp.: 190-192°C.
Eksempel 32 3-Amino-6-(1-oxido-thiomorpholino)-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin. Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(1-oxido-thiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonltril (smp.: 222-224°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 228-230°C.
Eksempel 33 3- Amino-6-(2-methyl-l-oxido-thiomorpholino)-4-phenyl-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin.
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(2-methyl-l-oxidothiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 215-216°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 243-245°C.
Eksempel 34 3- Amino-6-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 240-242°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 250-252°C.
Eksempel 35 3- Amino-4-phenyl-6-piperazino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(N-formylpiperazino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 180-182°C) og hydrazinhydrat ved 150°C.
Snp. af dihydrochloridet: 263-265°C (af absolut ethanolisk saltsyre). Eksempel 36 3- Amino-6-(N-methylpiperazino)-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-chior-6-(N-methylpiperazino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 180-182°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 185-188°C.
143183 20
Eksempel 37 3-Amino-6-(N-benzylpiperazino)-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-(N-benzylpiperazino)-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 165-167°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 186-188°C.
Eksempel 38 3- Amino-4-phenyl-6-(N-phenylpiperazino)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-4-phenyl-6-(N-phenylpiperazino)-nicotinonitril (smp.: 232-234°C) og hydrazinhydrat, dog 5-timers opvarmning ved 150°C.
Smp.: 224-227°C.
Eksempel 39 3- Amino-4-phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolino)-IH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med e; sempel 1 ud fra 2- chlor-4-phényl-6-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinc)-nicotinonitril (smp.: 159-161°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 163-167°C.
Eksempel 40 3- Amino-6-indolino-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-chlor-6-indolino-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 213-215°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 243-246°C (dioxan).
Eksempel 41 6-(3,6-Ethylen-hexamethylenimino)-3-amino-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 6-(3,6-ethylen-hexamethylenimino)-2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 136-138°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 241-243°C.
143183 21
Eksempel 42 3-Amino-6-dipropylamino-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-dipropylamino-4-phenyl-nicotinonitril (smp.: 120-122°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 177-179°C (eddikeester).
Eksempel 43 3- Amino-6-diisobutylamino-4-phenyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor~6-diisobutylamino-4-phenyl-nicotinonitrll (smp.: 100-102°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 132-134°C (eddikeester).
Eksempel 44 3- Amino-4-(4'-methoxyphenyl)-6-piperidino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-4-(4'-methoxyphenyl)-6-piperidino-nicotinonitril (smp-: 189-190°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 211-213°C.
Eksempel 45 3- Amino-4-(4'-methoxyphenyl)-6-morpholino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-4-(4'-methoxyphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (smp.: 215-217°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 210-2]1°C.
Eksempel 46 3- Amino-4-(4'-fluorphenyl)-6-morpholino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-4-(4'-fluorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (smp.: 225-227°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 195-197°C.
Eksempel 47 3- Amino-4-(2'-fluorphenyl)-6-morpholino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempe] 1 ud fra 2-chlor-4-(2'-fluorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (smp.: 188-190°C) og hydrazinhydrat.
22 143183
Smp.: 171-172°C (eddikeester).
Eksempel 48 3-Amino-4-(4'-chlorphenyl)-6-morpholino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-4-(4'-chlorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (smp.: 250-252°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 228—230°C.
Eksempel 49 3- Amino-4-(3'-chlorphenyl)-6-morpholino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-4-(3'-chlorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (smp.: 189-191°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 178-180°C (eddikeester).
Eksempel 50 3- Amino-6-hexamethylenimino-4- (4 '-methyl-phenyl)-lH-pyrazolo[3,4-b] -pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2- chlor-6-hexamethylenimino-4-(41-methyl-phenyl)-nicotinonitril (smp.: 161-163°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 210-212°C.
Eksempel 51 3- Amino-4-(4'-fluorphenyl)-6-hexamethylenimino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Forbindelsen blev fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-chlor-4-(4'-fluorphenyl)-6-hexamethylenimino-nicotinonitril (smp.: 160-162°C) og hydrazinhydrat.
Smp.: 183-185°C.

Claims (2)

143183 23 PAT EN TKRAV Analogifremgangsmåde til fremstilling af lH-pyrazolo[3,4-b]py-ridiner med den almene formel I R2 ! I kJO ,(i> R3__A -4 hvori R^" betegner ethylamino-, isopropylamino-, isoamylamino-, benzylami-no-, dimethylamino-, diethylamino-, dipropylamino-, dibutylamino-, diisobutylamino-, N-methyl-cyclohexylamino-, N-methyl-benzylamino-, diallylamino-, pyrrolidino-, hexamethylenimino-, piperidino-, methylpiperidino-, hydroxymethylpiperidino-, hydroxypiperidino-, phenylpiperidino-, benzylpiperidino-, dimethylpiperidino-, mor-pholino-, methylmorpholino-, dimethylmorpholino-, piperazino-, N-methylpiperazino-, N-phenyl-piperazino-, N-benzy1-piperazino-, thiomorpholino-, dimethylthiomorpholino-, 1-oxido-thiomorpholino-, methyl-l-oxido-thiomorpholino-, 1,1-dioxido-thiomorpholino-, 1,2,5,6-tetrahydropyridino-, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolino-, indolino- eller 3,6-ethylen-hexamethyleniminogruppen,
2 R betegner et hydrogenatom, methyl- eller benzylgruppen, og R2 betegner et hydrogen-, fluor- eller chloratom eller methyl- eller methoxygruppen, eller deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at en pyridin med den almene formel II
DK428477A 1976-09-29 1977-09-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner eller fysiologisk acceptable salte deraf DK143183C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2643753 1976-09-29
DE19762643753 DE2643753A1 (de) 1976-09-29 1976-09-29 Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK428477A DK428477A (da) 1978-03-30
DK143183B true DK143183B (da) 1981-07-13
DK143183C DK143183C (da) 1981-11-16

Family

ID=5989097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK428477A DK143183C (da) 1976-09-29 1977-09-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner eller fysiologisk acceptable salte deraf

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4182887A (da)
JP (1) JPS5344588A (da)
AT (1) AT359064B (da)
AU (1) AU513406B2 (da)
BE (1) BE859152A (da)
DE (1) DE2643753A1 (da)
DK (1) DK143183C (da)
ES (1) ES462700A1 (da)
FI (1) FI61899C (da)
FR (1) FR2366290A1 (da)
GB (1) GB1552730A (da)
GR (1) GR64049B (da)
IE (1) IE45700B1 (da)
IL (1) IL52997A (da)
LU (1) LU78179A1 (da)
NL (1) NL7710573A (da)
NO (1) NO147913C (da)
NZ (1) NZ185292A (da)
PT (1) PT67091B (da)
SE (1) SE7710873L (da)
ZA (1) ZA775784B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2643753A1 (de) * 1976-09-29 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AU2004257289A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
WO2005046603A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
KR100881240B1 (ko) 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
EP1776342B1 (en) * 2004-07-06 2011-03-02 F. Hoffmann-La Roche AG Process for preparing carboxamide pyridine derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists
MY145822A (en) * 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
ES2386027T3 (es) * 2004-10-29 2012-08-07 Abbott Laboratories Inhibidores de quinasas novedosos
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7725056B2 (en) * 2006-01-10 2010-05-25 Ricoh Co., Ltd. Triboelectric charging device and field assisted toner transporter
JP5550352B2 (ja) 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
SG171765A1 (en) 2008-11-20 2011-07-28 Genentech Inc Pyrazolopyridine pi3k inhibitor compounds and methods of use
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
WO2019212256A1 (ko) * 2018-05-02 2019-11-07 제이더블유중외제약 주식회사 신규한 헤테로 사이클 유도체

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2232038A1 (de) * 1972-06-30 1974-01-10 Hoechst Ag 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung
DE2643753A1 (de) * 1976-09-29 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine
US4048184A (en) * 1976-11-15 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
NL7710573A (nl) 1978-03-31
US4224322A (en) 1980-09-23
ZA775784B (en) 1979-06-27
US4182887A (en) 1980-01-08
FI772655A7 (fi) 1978-03-30
US4260621A (en) 1981-04-07
BE859152A (fr) 1978-03-28
FI61899C (fi) 1982-10-11
ES462700A1 (es) 1978-06-01
SE7710873L (sv) 1978-03-30
IL52997A0 (en) 1977-11-30
NZ185292A (en) 1980-05-08
FI61899B (fi) 1982-06-30
NO147913B (no) 1983-03-28
DK428477A (da) 1978-03-30
PT67091B (de) 1979-09-12
DE2643753A1 (de) 1978-04-06
IL52997A (en) 1980-09-16
NO773327L (no) 1978-03-30
GB1552730A (en) 1979-09-19
NO147913C (no) 1983-07-06
AU513406B2 (en) 1980-11-27
GR64049B (en) 1980-01-19
DK143183C (da) 1981-11-16
FR2366290A1 (fr) 1978-04-28
LU78179A1 (da) 1978-11-03
AT359064B (de) 1980-10-27
PT67091A (de) 1977-10-01
ATA670077A (de) 1980-03-15
IE45700B1 (en) 1982-11-03
FR2366290B1 (da) 1982-07-09
AU2903777A (en) 1979-03-29
JPS5344588A (en) 1978-04-21
IE45700L (en) 1978-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900007780B1 (ko) 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
DK143183B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1h-pyrazolo (3,4-b)pyridiner eller fysiologisk acceptable salte deraf
US3031450A (en) Substituted pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidines
EP3590942A1 (en) Hepatitis b virus surface antigen inhibitor
Cale Jr et al. Benzo-and pyrido-1, 4-oxazepin-5-ones and-thiones: Synthesis and structure-activity relationships of a new series of H1-antihistamines
CA2116213A1 (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
PT80425B (de) Neue pyrrolo-benzimidazole verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
JPS58124786A (ja) 新規な６−置換−ｓ−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン誘導体
NO129205B (da)
NO124073B (da)
NO162965B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater.
RU2198888C2 (ru) 3-замещенные производные 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4',3':4,5]-тиено[2,3-d]пиримидина
DK148481B (da) Azaspiro-kvarternaere ammoniumhalogenide og en fremgangsmaade, ved hvilken disse anvendes til fremstilling af n-(2-pyrimidinyl)-piperazinylalkylazaspiroalkandioner
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
KR960000358B1 (ko) 트리아졸로피리딘 또는 트리아졸로퀴놀린의 신규 아미노알킬티오 유도체, 그의 제조방법 및 특히 진통제로서 유용한 그것이 존재하는 약제.
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
FI71151C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla trisubstituerade pyrimido/5,4-d/pyrimidiner
MXPA01006967A (es) Uso de derivados de pirimidina para la profilaxis y terapia de la isquemia cerebral.
US3960863A (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
JPH03118380A (ja) 縮合ヘテロ環を有する化合物
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
SU512704A3 (ru) Способ получени замещенных в 5-ом положении 5,10-дигидро-11 н-дибензо (в,е) (1,4)диазепин-11-онов
US3850917A (en) 5,7-diamino-substituted thiazolo(5,4-d)pyrimidines and salts thereof
Taylor et al. Synthesis of Some [1, 2, 3] Thiadiazolo [5, 4-d] pyrimidines and Pyrimido [4, 5-b][1, 4] thiazines1