DK143227B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2,2!-methylendiphenoler eller farmakologisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2,2!-methylendiphenoler eller farmakologisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK143227B
DK143227B DK170572AA DK170572A DK143227B DK 143227 B DK143227 B DK 143227B DK 170572A A DK170572A A DK 170572AA DK 170572 A DK170572 A DK 170572A DK 143227 B DK143227 B DK 143227B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methylenediphenol
halogen atom
nitro
compound
yield
Prior art date
Application number
DK170572AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK143227C (da
Inventor
Samuel Van Der Meer
Hendrikus Matheus Van Alphen
Original Assignee
Acf Chemiefarma Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acf Chemiefarma Nv filed Critical Acf Chemiefarma Nv
Publication of DK143227B publication Critical patent/DK143227B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143227C publication Critical patent/DK143227C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 143227 fik
P.B
* DANMARK (Bn int. ci.3 c 07 c 79/32 «(21) Ansøgning nr. 1705/72 (22) Indleveret den 7· apr. 1972 (24) Løbedag 7. apr. 1972 (44) Ansøgningen fremlagt og . . n.
fremlasggelsesskriftet offentliggjort den ^ ' * JUX1 lyoi
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
9. apr. 1971# 7104859, NL
(4l ) Airn. tilg. 10. okt. 1972 (71) ACF CHEMIEFARMA N.V., Straatweg 2, Maarssen, NL.
(72) Opfinder: Samuel van der Meer, Ouderkerkerlaan 157, Amstelveen, NL:
Hendrikus Matheus van AlpEen, Kolfstraat 195, Purmerend, NL.
(74) Fuldmægtig under sagens behendllng:
Internationalt Patent-Bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 2,2'-methyl= endlphenoler eller farmakologisk acceptable salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,2'-methylendiphenoler med formlen I OH OH
xyk_c„2_Jyχ6 γ* Ar Τ' nr 1 .2 34
hvor X er et halogenatom eller en nitrogruppe, X er et halogenatom, X og X
hver især er et hydrogenatom eller et halogenatom, er et halogenatom eller en nitrogruppe, og X^ er et hydrogen- eller halogenatom eller en nitrogruppe, > 3
med det forbehold at forbindelsen indeholder mindst en nitrogruppe, og at X
l6 5 er et halogenatom, når X1 og X begge betegner en nitrogruppe og X betegner 143227 2 et halogenatom, eller farmakologisk acceptable salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne. De ifølge fremgangsmåden fremstillede forbindelser kan anvendes til bekæmpelse af parasitter, især indre parasitter. Først og fremmest kan forbindelserne anvendes mod fascioliasis.
Fascioliasis, distomatosis, iktesyge eller leverikteinfektion er en sygsom, som især får og kvæg lider af, men som også kan angribe andre varmblodede dyr og endog mennesker. Sygdommen forårsages af leverikten (Fasciola hepatica), som er en parasit, der lever i leveren og galdegangene hos inficerede dyr og forårsager skader, ved hvilke disse organers normale funktion forstyrres. Eftervirkningen er en mere eller mindre alvorlig forværring af dyrets generelle tilstand og kan endog forårsage dyrets død.
Fascioliasis har ikke blot en negativ indflydelse på tilstanden hos de dyr , som lider deraf, men udseendet og ydelserne (såsom f.eks. mælkeudbyttet hos kvæg og ulddannelsen hos får) forandres på uheldig måde. Når sygdommen ikke bekæmpes hos dyrene, forekommer der desuden vægttab, hvilket fører til lavere udbytte ved slagtekvæg. Af disse grunde har sygdommen fascioliasis og kampen derimod fået stor økonomisk og financiel betydning for kvægbrug.
Eftersøgningen efter nye præparater imod distomatosis er blevet intensiveret i de sidste få år, jvf de britiske patentskrifter nr. 1.001.229 og 1.122.244.
Desuden er nye halogenholdige 2,2'-methylendiphenoler med aktivitet qyer for fascioliasis blevet beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.097.552. Endvidere er det kendt, at visse typer af forbindelser med en struktur, der er forskellig fra strukturen af 2,2'-methylendiphenol, såsom benzophenon, benzanilid, thiocarbani-lid, thiosalicylanilider,kan være virksomme mod fascioliasis.
Det har nu vist sig, at de ovenfor nævnte hidtil ukendte substituerede nitro-2,2’-methylendiphenoler med formlen I har udtalt og gunstig aktivitet over for fascioliasis. Det har vist sig, at de omhandlede forbindelser angriber parasitten allerede i små koncentrationer, mens nogle af de omhandlede forbindelser også har en god aktivitet over for de ikke fuldt udviklede leverikter. Desuden kan forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen på enkel måde oparbejdes til præparater, som let kan administreres.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser, som har én eller to nitrogrupper, i sidste tilfælde på en sådan måde, at begge phenylgrupper i forbindelserne indeholder én nitrogruppe. Det har yderligere vist sig, at forbindelser, hvor X® betegner et halogenatom eller en nitrogruppe almindeligvis har en større aktivi-tet med hensyn til fascioliasis end de forbindelser, hvor X betyder et hydrogenatom.
Det har desuden vist sig, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har aktivitet over for parasitter, som forårsager schistosomiasis. Schistoso- 143227 3 miasis er en sygdom, som et stort antal mennesker i nogle asiatiske, afrikanske og sydamerikanske lande lider af. Denne sygdom forarsages af infektion af schistosomaparasitter, f.eks. Schistosoma mansoni og Schistosoma japonicum.
Disse parasitter lever i patienternes Irer og lægger hele tiden æg. Disse æg bevæges med blodstrømmen og hænger ved visse organer, hvor de forårsager alvorlige ødelæggelser med tiden.
Foruden virkning over for indre parasitter har forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen også antibakteriel aktivitet, især over for grampositive bakterier, f.eks. Staphylococcus aureus.
De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåder, som er i og for sig kendte for lignende forbindelser.1 Princippet består disse fremgangsmåder i kobling af de to phenoliske dele af de ønskede forbindelser ved hjælp af en methylenbro med forudgående og/eller efterfølgende indførelse af en eller flere af de ønskede substituenter og om ønsket efterfulgt af omdannelse af det opnåede produkt til farmakologisk acceptable salte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således ejendommelig ved, at man a) omsætter en substitueret saligenin eller et substitueret saligeninderivat med formlen Ila
OH
X\^X^CH2“Y
I I la
Vv 2 12 3 hvor X , X og X har den ovenfor angivne betydning, og Y betegner en hydroxy-eller acyloxygruppe eller et halogenatom, med et phenolderivat med formlen Illa
OH
1 ^ jCj ΛΤ % X5 45 6 hvor X , X og X har den ovenfor angivne betydning, under indvirkning af et kondenseringsmiddel, som er et metalhalogenid, fortrinsvis zinkchlorid, i de tilfælde, hvor Y er et halogenatom, og moderat koncentreret svovlsyre i alle andre tilfælde, og at man, hvis X° er et hydrogenatom, derefter om ønsket ombytter dette hydrogenatom med et halogenatom eller en nitrogruppe, eller b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor er et halogenatom eller en nitrogruppe, omsætter en substitueret saligenin eller et substitueret saligeninderivat med formlen Ilb 4 143227
OH
<i^cVY IIb Τ'1' x3 & J5 6 hvor X , 3Γ og Y har den ovenfor angivne betydning, og X er et halogenatom eller en nitrogruppe, med et phenolderivat med formlen Illb
OH
, X1
ifY
I ^ mb X2 12 3 o o hvor X , X og X har den ovenfor angivne betydning, på samme måde som angivet under a), eller c) til fremstilling af symmetriske forbindelser med formlen I, kondenserer 12 3 et phenolderivat med formlen Hib, hvor X , X og X har den angivne betydning, med formaldehyd i et surt medium, og derpå om ønsket overfører den ved en af reaktionerne a), b) og c) opnåede forbindelse i et farmakologisk acceptabelt salt deraf.
I det tilfælde, hvor kondensationsreaktionen til fremstilling af forbindelser med formlen I udføres med phenolderivater med formel IHa eller Illb indeholdende mere end en negativ substituent, har symbolet Y i forbindelserne med formel Ila eller Ilb fortrinsvis betydningen hydroxy eller acyloxy.
Den foretrukne acyloxygruppe er acetoxygruppen. Betydningen "halogenatom" a£· symbolet Y foretrækkes,hvis det "modtagendel,phenolderivat kun indeholder en negativ substituent. Dette er tilfældet med forbindelser med formel Illa, hvor 4 6 . . ‘ X og X er hydrogenatomer. Efter kondensationsreaktionen kan ortho-hydrogen- atomet (X^ = H) om ønsket ombyttes med et halogenatom eller en nitrogruppe ved hjælp af i og for sig kendte metoder.
Fremstillingen af forbindelser med formlen I, som indeholder en eller flere iodsubstituenter, særlig sådanne som ikke er stabiliserede ved tilstedeværelsen af en nitrogruppe placeret i meta-stilling i forhold til iodsubstituen- g ten, nødvendiggør særlig omhu. Ortho-iodsubstituenten X kan bedst indføres 5 1A 3 2 2 7 efter koblingen med henblik på at hindre tab af iod under de temmelig drastiske betingelser, der kræves til de forudgående reaktioner.
Udgangsprodukterne med formel Ila og Ilb er til dels kendte forbindelser.
De hidtil ukendte forbindelser kan fremstilles ved i og for sig kendte fremgangsmåder. Generelt kan disse forbindelser fås ved indføring af en halogen- . . 12 3 4
methylgruppe i et phenolderivat med formel Illa eller Hib, hvor X , X , X , X
5 2 5
og X har de ved definitionen af formel I angivne betydninger, idet X og X
fortrinsvis ikke er et iodatom, og X^ er et halogenatom eller en nitrogruppe.
Om ønsket kan α-halogenatomet (Y = halogen) i den opnåede forbindelse ombyttes med en hydroxy- eller acyloxygruppe. Hydrolyse til en hydroxygruppe foretrækkes, hvis ortho-substituenten X^ eller i forbindelsen med formel Ila eller Ilb ikke betegner en nitrogruppe. Hvis X^ eller X^ betegner en nitrogruppe, ombyttes α-halogenatomet fortrinsvis med en acyloxygruppe.
Udgangsforbindelserne med formel Ila eller Ilb, hvor Y er en hydroxygruppe, kan også fremstilles ved indføring af en eller to ortho-hydroxymethyl-grupper i et phenolderivat med formel Illa eller Hib, indeholdende henholdsvis kun en ortho- og para-halogensubstituent eller en para-halogensubstituent, efterfulgt, såfremt der forefindes to hydroxymethylgrupper, af ombytning af en af disse grupper med en nitrogruppe. De således opnåede forbindelser kan ved hjælp af i og for sig kendte metoder omdannes til forbindelser, hvor Y er en acyloxygruppe eller et halogenatom.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne ifølge det foregående er helt rør-liggende for den sagkyndige. Reaktionsbetingelser og foretrukne fremgangsmåder i specielle tilfælde er imidlertid omhandlet detaljeret i eksemplerne. Eksemplerne omhandler desuden fremstilling af alle udgangsforbindelser, som ikke er blevet beskrevet tidligere.
De omhandlede forbindelser kan oparbejdes på sædvanlig måde til farmaceutiske præparater med antiparasitiske egenskaber. Således kan frembringes tabletter ifølge i farmacien kendte fremgangsmåder. Til anvendelse til får fremstilles disse tabletter fortrinsvis i en aflang form, som gør det muligt at administrere produkterne ved anvendelse af en såkaldt pillebøsse.
Ved fremstilling af tabletterne kan den aktive bestanddel blandes med de sædvanlige farmaceutiske bærestoffer og fortyndingsstoffer, såsom lactose, stivelse, talk, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, etc.
De omhandlede forbindelser kan også forarbejdes til flydende administreringsformer, såsom f.eks. suspensioner og injicerbare væsker, eller kan blandes med foder.
Farmaceutisk acceptable salte af 2,2'-methylendiphenolerne fremstillet ifølge opfindelsen kan også omfatte passende aminsalte, såsom salte med methylglucamin eller ethylglucamin. Til opnåelse af nyttige præparater indeholdende disse salte 6 143227 kan ca. støkiometriske mængder af diphenolen og methylglucamin blandes med propylen-glycol, eventuelt i nærværelse af vand. Da phenolgrupperne kun er svagt sure,er det imidlertid ofte nødvendigt at anvende overskud af glucamin.
Til afprøvning af de antiparasitiske egendtaber af forbindelserne ifølge opfindelsen blev forbindelserne afprøvet ved den af E. Lienert i Exp. Parasitol.
10. 223 (i960) angivne prøvemetode. Ifølge denne metode behandles rotter, hvori leverikter er blevet indført subcutant, med en enkelt dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen. Tre dage efter behandlingen bestemmes procentdelen af dræbte leverikter. Nogle prøvedyr behandles ikke og tjener som kontrol. De opnåede resultater er angivet i følgende tabel
Tabel I
Aktivitet over for leverikter af nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen efter oral (p.o.), intramuskulær (i.m.) eller subcutan (s.c.) administrering til rotter. Aktiviteten er målt ved den af Lienert angivne metode.
Adm.
Administreret forbindelse måde Dosis i mg/kg X1 X2 X3 X4 X5 X6 2,5 5 10 20 Kontrol N02 Cl Η H N02 Cl p.o. 83 92 14 N02 Cl Η H N02 Cl i.m. 50 64 - 11 N02 Cl Η H N02 Br p.o. 89 100 ' 14 N02 Cl Η H N02 Br i.m. 45 74 6 N02 Cl Η H N02 J p.o. - 78 94 - 8 N02 Cl Η H N02 J i.m. 53 83 - - 17 N02 Cl Η H N02 N02 p.o. - 19 44 58 8 N02 Br Η H N02 Cl p.o. - - 97 97 3 . N02 Br. Η H N02 Br p.o. - 22 61 75 8 N02 J Η H N02 Cl p.o. 92 94 3 N02 Cl Cl Cl Cl N02 p.o. - 86 89 92 11 N02 Cl Cl Cl Cl N02 i.m. 67 69 11 N02 Cl Η H Cl J i.m. 28 28 42 6 N02 Cl Η H Br Br i.m. 25 28 58 - 6 N02 Cl Η H Br H p.o. - 38 52 64 12 N02 Cl Η H Br H i.m. 19 56 - - 14
Cl Cl Cl Cl Cl N02 p.o. 31 61 69 - 14
Cl Cl Cl Cl Cl N02 i.m. 44 69 - - 14
Cl Cl Cl H Cl N02 p.o. - 35 81 90 14
Cl Cl Cl H Cl N02 i.m. 25 78 86 - 11
Cl Cl Cl H Br N02 i.m. 33 50 75 - 11
Cl Cl Cl H N02 Br p.o. - - 39 61 3 J Br Η H N02 N02 s.c. 42 53 56 - 17 143227 7
Disse resultater er sammenlignelige med og gennemgående bedre end resultater, der ved tilsvarende forsøg er opnået med de fra beskrivelsen til engelsk patent nr. 1.097.552 kendte, nært beslægtede forbindelser med formlen
OH 0H
α jr I X
—ch2— kjA y
Cl X
hvor X og X^ hver især betegner et chlor-, brom- eller iodatom, idet dog X og X* ikke begge kan være chloratomer samtidig. Ved oral (p.o.) administrering af nogle af disse kendte forbindelser opnåedes følgende resultater;
Administreret forbindelse Adm. Dosis i mg/kg Kontrol måde χΐ X2 X3 X4 X5 X6 _2,5 5 10 20__
Cl Cl Cl H Cl Br p.o. - 11 25 33 3
Cl Cl Cl H Cl I p.o. - 31 69 78 12
Cl Cl Cl H Br Cl p.o. - 29 31 38 7
Cl Cl Cl H Br Br p.o. - - 64 90 10
Cl Cl Cl H Br I p.o. - 54 97 89 7
Cl Cl Cl Η I I p.o. 54 64 5
For at vise den antischistosomale aktivitet af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen blev nogle af disse forbindelser afprøvet ved den såkaldte Oogram-metode, som er beskrevet af Pellegrino og Katz i Ann. N.Y. Acad.Sci.1969,16ο,429.
Ved denne metode administreres prøveforbindelser til mus, som er inficeret med Schistosoma mansoni. Tre dage efter afslutningen af behandlingen dræbes dyrene, de peritoneale hulrum åbnes, og den distale del af tyndtarmen fjernes til undersøgelse for schistosomæg. Ved tilstedeværelse af aktive midler sker en progressiv forandring af antallet af æg og af procentdelen af levedygtige æg på forskellige modenhedstrin i tarmvæggen. Æggene tælles og klassificeres efter deres udviklingstrin, og det resulterende "Oogram" giver et enkelt, følsom og pålideligt kriterium for præparatbedømmelse. Et præparat betegnes "aktivt", når et eller flere af de umodne trin ikke findes.
8 143227
Forbindelserne i tabel II blev afprøvet med den angivne dosis ( i mg/kg ) i 5 på hinanden følgende dage ved hjælp af oral indgivelse. I hvert tilfælde fik man "aktive" resultater.
Tabel II
Administreret forbindelse Dosis X1 x2 x3 x4 X5 X6 N02 Cl Cl Cl Cl N02 4,2 N02 Cl Cl Cl Cl N02 4,2 (gentaget) N02 Cl Η H N02 J 40 N02 Cl Η H N02 J 40 (gentaget)
Cl Cl Cl H Br N02 250 N02 Cl . Η H N02 Cl 250 N02 Cl H H N02 Cl 150
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
Eksempel 1 4,6'-dichlor-4',6-dinitro-2,2T-methylendipheno1.
Til en blanding af 55,5 g a,4-dichlor-6-nitro-o-cresol (1) og 174 g p-nitrophenol sættes 3,5 g zinkchlorid ved 130°C under omrøring. Efter rensning smelter den opnåede 4-chlor-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenyl (2) ved 223-224°C (under sønderdeling). Udbytte 53%. Derpå opløses 3,2 g af den således opnåede forbindelse i 50 ml iseddikesyre. I denne opløsning indføres chlor ved kogepunktet. Den opnåede 4,6'-dichlor-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol (3) smelter efter rensning ved 190-191°C. Udbytte 28%.
Eksempel 2 6-brom-4'-chlor-4,6'-dinitro-2,2,-methylendiphenol.
Ved bromering af forbindelse (2) opnået ifølge eksempel 1 i iseddike og ved kogepunktet fås 6-brom-4'-ehlor-4,6'-dinirro-2,2'-roetbylendiphenyl (4). Efter rensning smelter denne forbindelse ved 201-202°C. Ddbytte 67%.
143227 9
Eksempel 3 4-chlor-6'-iod-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol.
Til en blanding af 480 ml ethanol, 96 ml vand og 30 ml koncentreret svovlsyre sættes under omrøring en opløsning af 30 g forbindelse (2) opnået ifølge ek-' sempel 1, 7,2 g natriumhydroxid, 20,4 g kaliumiodid og 15,6 g kaliumiodat i 600 ml vand, hvorpå hele blandingen omrøres ved 70°C i 3 timer. Efter rensning smelter den opnåede 4-chlor-6'-iod-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol (5) ved 223-224°C (under sønderdeling). Udbytte 92%.
Eksempel 4 4-chlor-4*,6,6,-trinitro-2,2'-methylendiphenol.
Til en opløsning af 5 g forbindelse (2) opnået ifølge eksempel 1 i 300 ml iseddike sættes en opløsning af 1,6 ml salpetersyre (100%) i 25 ml iseddike. Efter henstand ved stuetemperatur i 24 timer isoleres den i overskriften nævnte forbindelse (6). Efter rensning smelter den ved 212-213°C. Udbytte 68%.
Eksempel 5 4-brom-6'-chlor-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol.
Udgangsmaterialet til denne forbindelse, dvs. 4-brom-a-chlor-6-nitro-o-cresol (7), fremstilles ved chlormethylering af 4-brom-2-nitrophenol og smelter ved 75_77°C. Den kondenseres med p-nitrophenol på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men ved en temperatur på 110°C. Den opnåede forbindelse 4-bronr4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol (8) smelter ved 226~227°C (under sønderdeling). Udbytte 82%.
Til en suspension af 3,7 g af forbindelsen (8) i 75 ml iseddike og 5 ml koncentreret saltsyre sættes langsomt 0,42 g kaliumchlorat ved 55°C, hvorpå blandingen omrøres i 9 timer ved 55°C. Efter rensning smelter den således opnåede 4-brom-6'-chlor-4’,6-dinitro-2,2'-methylendiphenol (9) ved 184-185°C. Udbytte 62%.
Eksempel 6 4,6 '-dibrom-4',6-dinitro-2,2’-methylendiphenol.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men ud fra forbindelse (8) opnået ifølge eksempel 5 fås 4,6'-dibrom-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol (10).
Smp. 197-198°C. Udbytte 86%.
Eksempel 7 4-brom-6'-iod-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men ud fra forbindelse (8) opnået ifølge eksempel 5 fås 4-brom-6'-iod-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol (11). Smp. 210-211°C (under sønderdeling). Udbytte 72%.
U3227 ίο
Eksempel 8 6-chlor-4,-iod-4,6,-dinitro-2,2'-methylendiphenol.
Til en opløsning af 16 g oc,6-dichlor-4-nitro-o-cresol (12) i 150 ml iseddike sættes en opløsning af 32 g natriumacetat i 150 ml iseddike, hvorpå blandingen opvarmes til 100° C i 4 timer. Efter rensning smelter det opnåede 3-chlor-5-nitro-saligenin-a-acetat (13) ved 132-133°C. Udbytte 68%.
Til en homogen smelte af 2,46 g af forbindelsen (13) og 3,31 g 4-iod-2-nitrophenol sættes ved 110-120°G en blanding af 4 ml koncentreret svovlsyre og 1 ml vand. Hele blandingen omrøres i 30 minutter ved 100-110°C. Efter rensning smelter den således opnåede 6-chlor-4'-iod-4,6,-dinitro-2,2,-methylendiphenol (14) ved 211-213°C (under sønderdeling). Udbytte 49%.
Eksempel 9 6-brom-4'-iod-4,6 *-dinitro-2,2'-methylendiphenol.
Til en opløsning af 8,45 g 5-nitrosaligenin (15) i 100 ml iseddike sættes ved stuetemperatur under omrøring en opløsning af 2,8 ml brom i 25 ml iseddike.
Efter 4 timer isoleres reaktionsproduktet, der for størstedelen består af eddikeester, og forsæbes med 2 N natriumhydroxidopløsning. Efter acidifikation fås 3-brom-5-nitrosaligenin (16). Smp. 100-102°C. Udbytte 80%.
Til en smelte på 2,5 g af forbindelse (16) og 5,3 g 4-iod-2-nitrophenol sættes under omrøring ved 125-130°C en blanding af 3,5 ml koncentreret svovlsyre og 1,5 ml vand, hvorpå hele blandingen omrøres i 6 timer ved 125-130°C. Efter rensning smelter den således opnåede 6-brom-4’-iod-4,6'-dinitro-2,2'-methylendi-phenol (17) ved 217-220°C (under sønderdeling). Udbytte 70%,
Eksempel 10 4,6' -diiod-41 ,6-d ini tro-2,2' -me thy lend ipheno 1.
Til en opløsning af 8,45 g 5-nitrosaligenin og 4 g natriumhydroxid i 100 ml vand sættes under omrøring ved stuemperatur en opløsning af 25,4 g iod og 25,4 g kaliumiodid i 50 ml vand. Overskud af iod fjernes diter 3 dage. Opløsningen gøres sur, og 3-iod-5~nitrosaligeninet (18) isoleres. Efter rensning er smeltepunktet 88-90°C. Udbytte 62%.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 9 kondenseres den således opnåede forbindelse (18) med 4-iod-2_nitrophenol og giver 4,6,-diiod-4,,6-dinitro-2,2'-methylendipheno1 (19). Efter rensning smelter forbindelsen ved 218-226°C (mder sønderdeling). Udbytte 61%.
Eksempel 11 2,2'-methylenbis(3,4-dichlor-6-nitrophenol)
Til en suspension af 46,8 g 4,5-dichlor-2-nitrophenol (20) i en blanding 143227 π af 75 ml koncentreret svovlsyre og 13 ml vand sættes under ombring i løbet af 5 minutter 14,5 ml af en formaldehydopløsning (35%). Omrøringen fortsættes i 8 timer ved 105°C. Efter rensning smelter den opnåede 2,2'-methylenbis(3,4-dichlor-6-nitro-phenol) (21) ved 179-180°C. Efter størkning smelter forbindelsen igen ved 195-196°C (stabil modifikation). Udbytte 81%.
Eksempel 12 3,3',4,6'-tetrachlor-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol.
En blanding af 21,7 g 4,5-dichlor-2-nitrophenol, 30 ml koncentreret svovlsyre og 25 ml bis(chlormethyl)ether omrøres i 15 timer ved 65°C. a,3,4-trichlor- 6-nitro-o-cresol (22) smelter efter rensning ved 47~48°C. Udbytte 83%.
Til en opløsning af 25,7 g af forbindelsen (22) i 250 ml iseddike sættes en opløsning af 24,6 g natriumacetat i 200 ml iseddike, hvorpå blandingen koges i 3 1/2 time. Efter rensning smelter det opnåede 5,6-dichlor-3-nitrosaligenin-a-acetat (23) ved 94-95°C. Udbytte 85%.
Til en homogen smelte af 4,2 g af forbindelsen (23) og 3,9 g 2,5-dichlor- 4-nitrophenol sættes under omrøring ved 110°C en blanding af 8 ml koncentreret svovlsyre og 2 ml vand, hvorpå omrøringen fortsættes i 3 timer ved 110°C. Efter rensning smelter den således opnåede 3,3',4,6'-tetrachlor-4',6-dinitro-2,2'-methylen-diphenol (24) ved 165-166°C. Udbytte 407..
Eksempel 13 4,4'-dichlor-6-nitro-2,2'-methylendiphenol.
Til en suspension af 94,3 g 5-chlor-2-hydroxy-m-xylen-a,a1-diol (25) i 750 ml iseddike og 250 ml vand sættes under omrøring ved stuetemperatur i løbet af 4 timer 138 g natriumnitrit, hvorpå omrøringen fortsættes i 4 1/2 time. Den således opnåede 5-chlor-3-nitrosaligenin (26) smelter efter rensning ved 82-84°C. Udbytte 70%.
Til en homogen smelte på 20,4 g af forbindelsen (26) og 64,3 g p-chlorphenol sættes ved 120°C en blanding af 25 ml koncentreret svovlsyre og 25 ml vand. Blandingen omrøres i 24 timer ved 120°C. Efter rensning anelter den således opnåede 4,4'-dichlor-6-nitro-2,2'-methylendiphenol (27) ved 134-135°C. Udbytte 70%.
Eksempel 14 6-brom-4,4'-dichlor-6’-nitro-2,2'-methylendiphenol.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2 bromeres forbindelse (27) opnået ifølge eksempel 13. Den opnåede 6-brom-4,4'-dichlor-6,-nitro-2,2’-methylen-diphenol (28) smelter ved 161-162°C. Udbytte 607..
143227 12
Eksempel 15 4,4*-dichlor-6-iod-6*— nitro-2,2'-methylendiphenol.
Til én opløsning af 6,3 g forbindelse (27) opnået ifølge eksempel 13 i 80 ml IN natriumhydroxidopløsning sættes ved stuetemperatur i løbet af 45 minutter en opløsning af 5,1 g iod og 10,2 g kaliumiodid i 20 ml vand,hvorpå blandingen holdes ved denne temperatur i 4 1/2 time. Efter acidifikation isoleres den opnåede 4,4,-dichlor-6-iod-6'-nitro-2,2,-methylendiphenol (29). Smp. efter rensning 161-162°C. Udbytte 73%.
Eksempel 16 4,4',6-trichlor-6’-nitro-2,2'-methylendiphenol.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 13 kondenseres forbindelse (26) med 2,4-dichlOrphenol, og man får 4,4',6-trichlor-6I-nitro-2,2,-methylendiphenol (30). Smp. 158-160°C. Udbytte 15%.
Eksempel 17 4'-brom-4-chlor-6-nitro-2,2’-methylendiphenol.
Til en blanding af 55 g a,4-dichlor-6-nitro-o-cresol og 216 g p-bromphenol sættes ved 80°C 3,5 g zinkchlorid, hvorpå blandingen omrøres i 21 timer ved 80 til 85°C. Efter rensning smelter den opnåede 4'-brom“4-,chlor-6“nitro-2,2'-methylendiphenol (31) ved 138-139°C. Udbytte 537..
Eksempel 18 4.6- dibrom-4r-chlor-6*-nitro-2,2'-methylendiphenol.
Bromering af forbindelsen (31), opnået ifølge eksempel 17 i iseddike og ved kogepunktet giver 4,6-dibrom-4,-chlor-6,-nitro-2,2'-raethylendiphenol (32).
Efter rensning smelter denne forbindelse ved 159-160°C. Udbytte 70%.
Eksempel 19 4-brom-4 *-chlor-6-iod~6’-nitro-2,2'-methylend iphenol.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 15 ioderes forbindelsen (31) opnået ifølge eksempel 17 til 4-brom-4,-chlor-6-iod-6,-nitro-2,2,-methylendiphenol (33). Smp. 168-169°C. Udbytte 80%.
Eksempel 20 3.4.6- trichIor-4’-fluor-6'-nitro-2,2'-methylendiphenol.
Til en opløsning af 12,8 g 3,4,6-trichlor-4'-fluor-2,2'-methylendiphenol (35) i 90 ml iseddike sættes ved stuetemperatur en opløsning af 1,7 ml salpetersyre (100%) i 10 ml iseddike. Blandingen henstår 1 dag. Efter rensning smelter den således opnåede 3,4,6-trichlor-4'-fluor-6'-nitro-2,2,-methylendiphenol (36) ved 140-141°C.
143227 13
Udbytte 80%.
Eksempel 21 3,4,4',6-tetrachlor-6'-nitro-2,2'-methylendiphenol.
I 150 ml varm iseddike opløses 10,15 g 3,4,4',6-tetrachlor-2,2'-methylendiphenol, hvorpå en opløsning af 1,3 ml salpetersyre (100%) i 75 ml iseddike tilsættes ved 15°C. Efter 1 dag isoleres 3,4,4',6-tetrachlor~6unirro-2,2'-methylen-diphenol (37). Efrer rensning smelrer forbindelsen ved 151-l52°C. Udbytte 11%,.
Eksempel 22 4'-brom-3,4,6-1richlor-6'-nitro-2,2'~me thylendiphenol.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 21, men ud fra 4'-brom-3,4,6-tri-chlor-2,2'-methylendiphenol fås forbindelsen 4'-brom-3,4,6-trichlor-6'-nitro-2,2 '-methylendiphenol (38). Smp. 159,5-161,5°C. Udbytte 627..
Eksempel 23 3.4.6- trichlor-4'-iod-6'-nitro-2,2'-methylendiphenol.
Til en homogen smelte af 8,3 g 3,5,6-trichlorsaligenin (34) og 10 g 4-iod-2-nitrophenol sættes en blanding af 8 ml koncentreret svovlsyre og 2 ml vand ved 110°C, hvorpå blandingen omrøres i 30 minutter ved denne temperatur.
Efter rensning smelter den opnåede 3,4,6-trichlor-4'-iod-6’-nitro-2,2'-methylendiphenol (39) ved 194-195°C. Udbytte 607„.
Eksempel 24 3,4,6,6'-tetrachlor-4'-nic ro-2,2'-methylendiphenol.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 23 fås forbindelsen 3,4,6,61^ tetrachlor-4'-nitro-2,2'-methylendiphenol (40) ved kondensation mellem forbindelsen (34) og 2-chlor-4-nitrophenol. Efter rensning smelter forbindelsen ved 186-187^0.
Udbytte 43%.
Eksempel 25 3.4.6- trichlor-4'-nitro-2,2'-methylendiphenol.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 1, men ud fra a,3,4,6-tetrachlor-o-cresol (41) fås den i overskriften nævnte forbindelse 3,4,6-trichlor-4'-nitro-2,2'-methylendiphenol (42). Efter isolering renses forbindelsen ved hjælp af natrlumhy-drogencarbonatopløsning. Smp. 218-220°C (under sønderdeling). Udbytte 80%.
Eksempel 26 6'-brom-3,4,6-trichlor-4'-nitro-2,2'-methylendiphenol.
En opløsning af 7 g af forbindelsen (42) opnået ifølge eksempel 25 i 75 ml .i 14 143227 iseddike blandes med en opløsning af 2 ml brom i 25 ml iseddike. Denne blanding koges i 1 1/2 time. Efter rensning smelter 6'-brom-3,4,6-trichlor-4'-nitro-2,2'-methylendiphenol (43) ved 188-189°C (under sønderdeling). Udbytte 737..
Eksempel 27 3,4,b-trichlor-6'-iod-41-nitro-2,2'-methylendipheno1.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 3 fås ved iodering af forbindelsen (42) opnået ifølge eksempel 25 3,4,6-trichlor-6'-iod-4'-nitro-2,2'-methylendiphenol (44). Smp. 210-211°C (under sønderdeling). Udbytte 677..
Eksempel 28 3,3' ,4,4',6-pentachlor-6’-nitro-2,21-methylendipheno1.
Til en blanding af 27,6 g af forbindelsen (34) nævnt i eksempel 23 og 122 g af forbindelsen (20) nævnt i eksempel 11 sættes en blanding af 53 ml koncentreret svovlsyre og 10 ml vand i løbet af 5 minutter ved 100°C. Derpå omrøres blandingen i 2 timer ved 135°C. Efter rensning smelter den opnåede 3,31,4,4',6-pentachlor-6'-nitro-2,2’-methylendiphenol (45) ved 146-147°G. Udbytte 62%.
Eksempel 29 6-brom-4-chlor-4',6'-dinitro-2,2'-methylendiphenol.
Til en blanding af 11,6 g a-chlor-4,6-dinitro-o-cresol (46) og 32,2 g p-chlorphenol sættes 1,36 g zinkchlorid ved 140-145°C, hvorpå blandingen omrøres i 7 timer ved denne temperatur. Den således opnåede 4'-chlor-4,6-dinitro-2,2'-methylendiphenol (47) kan anvendes uden yderligere rensning. Udbytte 33%.
Til en opløsning af 3,2 g af forbindelsen (47) i 15 ml iseddike sættes en en opløsning af 0,6 ml brom i 20 ml iseddike ved kogepunktet, hvorpå kogningen foretages i 30 minutter. Den opnåede 6-brom-4-chlor-4',6'-dinitro-2,2'-methylendiphenol (48) smelter efter rensning ved 188-189°C. Udbytte 50%.
Eksempel 30 4,6-dibrom-4',6'-dinitro-2,2'-methylendiphenol (50).
På lignende måde som beskrevet i eksempel 29, men ud fra p-bromphenol fås forbindelsen 4'-brom-4,6-dinitro-2,2'-methylendiphenol (49). Udbytte 307.. På lignende måde som beskrevet i eksempel 29 bromeres mellemproduktet (49), Smp. efter rensning 191-192°C.’ Udbytte 50%.
Eksempel 31 4-brom-6-iod-4’,6'-dinitro-2,2'-methylendiphenol.
Det ifølge første del af eksempel 30 opnåede mellemprodukt (49) renses ved hjælp af ammoniumsaltet, som er ringe opløseligt i koldt vand. Den rensede diphenol 15 U3227 (49) har et smp. på 184-185°C. Den loderes på lignende måde som beskrevet i eksempel 3. Efter rensning smelter den således opnåede 4-brom-6-iod-4',6’-dinitro-2,2'-methylendiphenol (51) ved 198-199°C. Udbytte 60%,
Eksempel 32 6-brom-4'-fluor-4,6'-dinitro-2,2'-methylendiphenol.
Til en homogen smelte på 6,72 g p-fluorphenol og 3,72 g af forbindelsen (16) opnået ifølge eksempel 9 sættes 7,5 ml svovlsyre (50%, v/v) ved 90°C og under omrøring. Blandingen omrøres i yderligere 6 timer ved 90-95°C. Efter rensning smelter den således opnåede 6-brom-4'-fluor-4-nitro-2,2'-methylendiphenol (52) ved 187-188°C. Udbytte 70%.
En opløsning af 2,74 g af forbindelsen (52) i 50 ml iseddike blandes ved 15°C med en opløsning af 0,4 ml salpetersyre (100%) i 10 ml iseddike. Efter henstand 2 dage isoleres 6-brom-4'-fluor-4,6'-dinitro-2,2'-methylendiphenol (53). Efter rensning smelter forbindelsen ved 175-176°C. Udbytte 5o%.
Eksempel 33 3,4,6-tribrom-6'-iod-4'-nitro-2,2'-methylendiphenol.
Til en smelte af 4,43 g af forbindelsen (18) opnået som beskrevet i eksempel 10 og 9,93 g 2,4,5-tribromphenol (54) sættes under omrøring ved 125-130°C en blanding af 5,3 ml koncentreret svovlsyre og 2,2 ml vand, hvorpå hele blandingen omrøres i 10 timer ved 125-130°C. Efter rensning smelter 3,4,6-tribrom-6'-iod-4'-nitro-2,2'-methylendiphenol (55) ved 203-205°C (under sønderdeling). Udbytte 31%,.
Eksempel 34 4-chlor-6'-fluor-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol.
Til en homogen smelte af 5,1 g 5-chlor-3-nitrosaligenin (26) og 4,7 g 2-fluor-4-nitrophenol (56) sættes en blanding af'8 ml koncentreret svovlsyre og 2 ml vand ved 110°C, hvorpå blandingen omrøres i 2 timer ved 110°C. Efter rensning smelter 4-chlor-6'-fluor-4',6-dinitro-2,2'-methylendiphenol (57) ved 205-206°C (under sønderdeling). Udbytte 65%.
Eksempel 35 4,6'-Dibrom-4'-iod-6-nitro-2,2'-methylendiphenol.
Til en homogen smelte af 3,5 g 5-brom-3-nitrosaligenin-a-acetat og 4 g 2-brom-4-iodphenol sættes ved 110°C en blanding af 3,5 ml koncentreret svovlsyre og 1,5 ml vand. Blandingen omrøres i 18 timer ved 110°C. Efter rensning smelter den således opnåede 4,6 '-dibrom-4 '-iod-6-nitro-2,2'-methylendiphenol ved 149-150°C. Udbytte: 11%.
143227 16
Afprøvning af nogle af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen.
Fremstilling af infektionsvæske.
Fire får, som lider af fascioliasis (gennemsnits e.p.g.-værdi 90, denne e.p.g.-værdi betegner antallet af leverikteæg pr. g fæces), behandles med injektionsvæsken, som ef opnået ifølge eksempel 3 5.
Den individuelle enkeltdosis udgør 5 mg aktiv forbindelse pr. kg legemsvægt. 1, 2 og 3 uger efter behandlingen findes der ikke parasitæg i fårenes fæces.
På lignende måde som beskrevet ovenfor behandles 5 får med en gennem snits e.p.grværdi på 50 med en enkeltdosis på 7,5 mg/kg ved hjælp af en injektionsvæske, hvori 3,4,4',6-tetrachlor-6' -nitro-2,2'-methylend iphen o1 er den aktive bestanddel. 1, 2 og 3 uger efter behandlingen findes der ikke i dyrenes fæces æg fra parasitten.
På lignende måde som beskrevet ovenfor men nu med en enkeltdosis på 2,5 mg/kg af 2,2'-methylenbis(3,4-dichlor-6-nitrophenol) behandles 5 får med en gennemsnits e.p.g.-værdi på 58 imod distomatosis. 1, 2 og 3 uger efter behandlingen findes der ikke i dyrenes fæces leverikteæg.
Nogle af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er også blevet afprøvet med hensyn til antibakterielle egenskaber. Den anvendte prøve var en fortyndingsprøve, hvor man bestemte de minimumkoncentrationer (i Ug/ml), som forhindrede al bakterievækst på mediet. Resultaterne er angivet i følgende tabel.
Tabel III
Minimumhæmningskoncentrationer (i^t-g/ml) over for Staphylococcus aureus (Smith).
Forbindelse Minimumkoncentration i ^cg/ml X1 X2 X3 X4 X5 X6 N02 Cl Cl Cl Cl N02 <0,4 N02 Cl Η H N02 J 0,9
Cl Cl Cl H Cl N02 1,8
Cl Cl Cl H F N02 < 0,4
Cl Cl Cl H Br N02 < 0,4 N02 Cl H H N02 H 1,8
Cl Cl Cl Cl Cl no2 < 0,4 NO - Cl ' Η H N02 Cl < 0,4

Claims (1)

17 U3227 Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 2,2'T!Btethylendi-phenoler med formlen I OH OH xvk_™,_ yc 1 X X 1 2 3 4 hvor X er et halogenatom eller en nitrogruppe, X er et halogenatom, X og X hver især er et hydrogenatom eller et halogenatom, X^ er et halogenatom eller en nitrogruppe, og X^ er et hydrogen- eller halogenatom eller en nitrogruppe, med 3 det forbehold at forbindelsen indeholder mindst én nitrogruppe, og at X er et halogenatom, når og begge betegner en nitrogruppe og X^ betegner et halogenatom, eller farmakologisk acceptable salte deraf, kend et egnet ved, at man a) omsætter en substitueret saligenin eller et substitueret saligeninderivat med formlen Ila °H I la Wv X2 12 3 hvor X , X og X har den ovenfor angivne betydning, og Y betegner en hydroxy-eller acyloxygruppe eller en halogenatom, med et phenolderivat med formlen Illa OH fx6 ^ jj Illa x Y l5 4 5 6 . . ... hvor X , X og X har den ovenfor angivne betydning, under indvirkning af et kondenseringsmiddel, som er et metalhalogenid, fortrinsvis zinkchlorid, i de tilfælde, hvor Y er et halogenatom, og moderat koncentreret svovlsyre i alle andre tilfælde, og at man, hvis X^ er et hydrogenatom,derefter om ønsker
DK170572A 1971-04-09 1972-04-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2,2'-methylendiphenoler eller farmakologisk acceptable salte deraf DK143227C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7104839 1971-04-09
NL7104839.A NL167151C (nl) 1971-04-09 1971-04-09 Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK143227B true DK143227B (da) 1981-07-27
DK143227C DK143227C (da) 1981-11-30

Family

ID=19812895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK170572A DK143227C (da) 1971-04-09 1972-04-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2,2'-methylendiphenoler eller farmakologisk acceptable salte deraf

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3884906A (da)
JP (2) JPS5525177B1 (da)
AR (2) AR194587A1 (da)
AU (1) AU459272B2 (da)
BE (1) BE781674A (da)
CH (2) CH575372A5 (da)
DE (1) DE2215409C3 (da)
DK (1) DK143227C (da)
ES (1) ES401501A1 (da)
FR (1) FR2132788B1 (da)
GB (1) GB1346266A (da)
HU (1) HU165790B (da)
IE (1) IE36209B1 (da)
IL (1) IL39108A (da)
NL (1) NL167151C (da)
PH (2) PH15268A (da)
SE (1) SE389331B (da)
SU (1) SU580828A3 (da)
ZA (1) ZA722331B (da)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4101678A (en) * 1977-11-08 1980-05-01 Ici Australia Ltd Process for killing parasites
FR2549476B1 (fr) * 1983-07-20 1986-04-25 Rech Ind Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US6403652B1 (en) 2000-06-30 2002-06-11 Colgate-Palmolive Company Method and composition
CA2557801C (en) * 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
EP2217602B1 (en) * 2007-11-30 2018-08-29 Boehringer Ingelheim International GmbH 1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
HUE050287T2 (hu) 2009-02-13 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Int SGLT2-inhibitort, DPP-IV-inhibitort és adott esetben egy további antidiabetikus hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény és alkalmazásai
EP4684831A3 (en) 2009-02-13 2026-03-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt2 inhibitor for improving glycemic control
CN102387783A (zh) * 2009-02-13 2012-03-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物、其药物剂型、其制备方法及其在患者中改善血糖控制的用途
CA2757231A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
AR077859A1 (es) * 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
BR112012007085B8 (pt) * 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
NZ598318A (en) * 2009-09-30 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
UY32919A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
CA2807687C (en) 2010-08-12 2019-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1215378A1 (zh) 2013-04-18 2016-08-26 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
AU2017357589B2 (en) 2016-11-10 2023-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2544826A (en) * 1945-05-08 1951-03-13 Dow Chemical Co Anthelmintic feed composition
US2615052A (en) * 1950-06-23 1952-10-21 Allied Lab Inc 2,2'-methylenebis(4-chloro-6-nitrophenol) and a method for its production
US2739941A (en) * 1952-09-13 1956-03-27 Gen Aniline & Film Corp Germicidal soap composition
NL283922A (da) * 1962-10-03

Also Published As

Publication number Publication date
CH575372A5 (da) 1976-05-14
IL39108A0 (en) 1972-05-30
HU165790B (da) 1974-11-28
NL7104839A (da) 1972-10-11
FR2132788A1 (da) 1972-11-24
IE36209L (en) 1972-10-09
AR193590A1 (es) 1973-04-30
PH14191A (en) 1981-03-26
NL167151B (nl) 1981-06-16
DK143227C (da) 1981-11-30
IE36209B1 (en) 1976-09-15
AR194587A1 (es) 1973-07-31
NL167151C (nl) 1981-11-16
DE2215409B2 (de) 1980-02-14
DE2215409A1 (de) 1973-01-25
DE2215409C3 (de) 1980-10-09
JPS5525177B1 (da) 1980-07-04
US3884906A (en) 1975-05-20
ES401501A1 (es) 1975-02-16
ZA722331B (en) 1973-01-31
CH586182A5 (da) 1977-03-31
SE389331B (sv) 1976-11-01
AU4085072A (en) 1973-10-11
AU459272B2 (en) 1975-03-05
SU580828A3 (ru) 1977-11-15
GB1346266A (en) 1974-02-06
BE781674A (fr) 1972-10-05
JPS5950645B2 (ja) 1984-12-10
FR2132788B1 (da) 1976-05-14
IL39108A (en) 1976-04-30
JPS557256A (en) 1980-01-19
PH15268A (en) 1982-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK143227B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2,2!-methylendiphenoler eller farmakologisk acceptable salte deraf
US4762844A (en) Antibacterially active alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
CS201522B2 (en) Process for preparing benzimidazolcarbamates
US3798258A (en) Salicylanilides
Buckle et al. 314. Toxic fluorine compounds containing the C–F link. Part VI. ω-Fluorocarboxylic acids and derivatives
NZ203221A (en) 1-(benz-amino(benzylideneamino or phenacyl)guanidine derivatives
CZ507089A3 (cs) Substituované beta-diketony, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
US4088770A (en) Substituted 2-anilinobenzoxazoles used as immunosuppressive agents
Cass 2-Phenyloxazole and ortho-substituted derivatives
Barnes et al. 547. The synthesis of thyroxine and related substances. Part VII. The preparation of diphenyl ethers from 2: 6-di-iodophenols
US3331738A (en) 3-iodo-4-hydroxy-5-nitrobenzonitrile as an anthelmintic
US4163801A (en) Treatment of animals with 2,6-bis(2-hydroxybenzyl)phenols to eradicate trematodes
DK146016B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af salicylanilider
US4282390A (en) 2,6-Benzyl substituted phenols
JPS5833843B2 (ja) スイサンヨウ ヤクザイ
US2956923A (en) Anthelmintic compositions and process
BUU-HOÏ et al. Tert-butylation of β-naphthol and 1-chloro-2-naphthol
US3393211A (en) Naphthoquinone compounds
US2990324A (en) Biocidal compositions of ar-halogenated-ar-hydroxy-indane and processes therewith
US3927071A (en) Salicylanilides
NO122313B (da)
US4064266A (en) Compositions for killing internal parasites containing 3-tert-alkyl-4-hydroxy-5-halo-benzylidene-malonitriles
Robinson et al. Some new antiseptics related to indan-1: 3-dione
US3592921A (en) Treatment of intestinal helminthiasis with cyclopentene-1,3-diones
US4275210A (en) Substituted 2-anilinobenzoxazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed