DK143247B - Medicinsk tablet indeholdende som aktiv bestanddel en 2,4-diamino-5-benzylpyrimidin sammen med et sulfonamid - Google Patents

Description

|j| ny FREMLÆGGELSESSKRIFT (id 143247 B

(19) DANMARK

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 528/75 (51) IntCI* A 61 K 31/63 (22) Indleveringsdag 13· feb. 1975 A61K 9/20 (24) Løbedag 13- feb. 1975 (41) Aim. tilgængelig 15. aug. 1975 (44) Fremlagt 3· aug. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 14. feb. 1974, 6758/74, GB

(71) Ansøger THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, London N.W.1 GB.

(72) Opfinder Allan John Torode, GB: David Harden, GB; John Spence, GB.

(74) Fuldmægtig internationalt Patent-Bur eau· (54) Medicinsk tablet indeholdende som aktiv bestanddel en 2,4-diamino- 5-benzylpyrimidin sammen med et sulfonamid.

Den foreliggende opfindelsen angår en medicinsk tablet indeholdende som aktiv bestanddel en 2,4-diamino-5-benzylpyrimidin sammen med et sulfonamid, fortrinsvis i et forhold mellem 1:20 og 20:1, og fortrinsvis i forholdet 1:5, såvel som et desintegreringsmiddel, et granuleringsmiddel og eventuelt andre tabletstoffer.

® 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidiner er velkendte ikke blot som fol- og -j. folinsyreantagonister i mikroorganismer, der kræver disse næringsstoffer, men N også som inhibitorer for enzymet dihydrofolatreductase i Streptococcus faecalis.

Ό e Når disse forbindelser anvendes i blanding med sulfonamider, ses der en stærk po-h" tenserende virkning mod et bredt spektrum af mikroorganismer som følge af den g fortløbende blokade af den biokemiske reaktionsvej, der fører til syntesen af O coenzym F. Derfor omtales 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner ofte som sulfonamid- 2 U3247 potensatorer. Denne potenserende virkning kan demonstreres både in vitro og i mus, der er inficeret med Staphylococcus eller Proteus arter. Den potenserende virkning, man har erfaret, er sådan, at man faktisk har haft betydelig succes med behandlingen af dyr og mennesker, der er blevet inficeret med mikroorganismer.

Den mest almindelig anvendte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidin er trimethoprim-/2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin/, der normalt blandes med sulfa-methoxazol J/3-(4-aminobenzensulfonamido)-5-methylisoxazol7 i et forhold på 1:5 (trimethoprimrsulfamethoxazol). Der har f.eks. været tabletter til rådighed i nogle år, der indeholdt 400 mg sulfamethoxazol og 80 mg trimethoprim.

Selv om doseringen af en blanding af en 2,4-diamino-5-benzylpyrimidin med et sulfonamid, hvilken blanding herefter kaldes den "aktive bestanddel", i nogen grad afhænger af arten af den infektion, der skal behandles, er det normalt at anvende en dosering på fra 100 mg til 900 mg, f.eks. ca. 500 mg. Denne dosering gives i visse tilfælde til voksne patienter 2 eller flere gange pr. dag. Sådanne mængder af aktiv bestanddel gives normalt i form af en tablet, i hvilken mængden af aktiv bestanddel normalt er mellem 60 og 80 % (vægt/vægt). Den resterende del af tabletten består normalt af sædvanlige hjælpestoffer, såsom et desintegrerings-middel, et granulerings- eller bindemiddel, et smøremiddel og et inaktivt fyldstof.

For øjeblikket er indgivelsen af disse tabletter ofte forbundet med vanskeligheder på grund af den store størrelse, der er nødvendig, selv når mængden af aktiv bestanddel er så lav som 400 mg og udgør en så stor bestanddel af tabletten som 80 % (vægt/vægt). Yderligere øges disse vanskeligheder, når en stor mængde aktiv bestanddel, f.eks. større end 600 mg, skal gives til voksne patienter i en enkelt dosering, hvilket ofte er tilfældet. Det er således sædvanligt, at en patient har modvilje mod at sluge sådanne tabletter, medmindre deres størrelse reduceres.

Yderligere er det uheldigt, at en forøgelse af mængden af den aktive bestanddel til over 80 7= (vægt/vægt), hvorved den totale størrelse af tabletten formindskes, hidtil har resulteret i dårlige tabletkarakteristika, såsom en høj henfalds- eller opløsningstid, en høj sprødhedsværdi eller en lav hårdhedsværdi. Disse karakteristika er naturligvis af yderste vigtighed, først og fremmest fordi de måske ikke er i overensstemmelse med visse medicinske standarder, der kræves af sundhedsmyndighederne i mange lande. F.eks. kan en dårlig tabletkarakteristika eventuelt føre til afslidning eller brud af tabletterne under transport, og patienten modtager således ikke den nødvendige mængde af aktiv bestanddel.

Det har nu vist sig, at der kan opnås en medicinsk tablet med udmærkede karakteristiska indeholdende en større del af aktiv bestanddel, end det hidtil har været muligt. Tabletten kan i virkeligheden fremstilles til at indeholde en så høj mængde som 95 % (vægt/vægt) eller endog højere.

3 143247

Den ved den foreliggende opfindelse tilvejebragte medicinske tablet, som har disse udmærkede karakteristika, er kendetegnet ved, at partikelstørrelsen af den aktive bestanddel er under AO ym, fortrinsvis under 30 ym, og at det indeholdte desintegreringsmiddel har en kvældningsevne på over 5 ml/g, for trinsvis over 10 ml/g, og sammen med granuleringsmiddel og eventuelle andre tabletstoffer udgør højst 20 vægt% af tabletten. Da en formindskelse af andelen af · hjælpestoffer selvsagt sker samtidig med anvendelse af en stor andel aktiv bestanddel, udviser den på denne måde fremstillede tablet økonomiske fordele frem for hidtidige tabletter.

Det anvendte desintegreringsmiddel nedsætter henfaldstiden af tabletten, og det har vist sig, at overraskende lave henfaldstider derved også er mulige for tabletter, der har et så højt indhold som f.eks. 95 vægt% aktiv bestanddel og samtidig en høj hårdhedsværdi, såsom 12 kg. Overensstemmende hermed holdes med fordel indholdet af desintegreringsmidlet på en forholdsvis lav værdi, ifølge opfindelsen fortrinsvis på 1-5 vægt%. Dette betyder også, at tablettens størrelse kan gøres ganske væsentligt mindre, end det er sædvanligt. Det er af samme årsager specielt fordelagtigt, at man kan holde det samlede indhold af desintegreringsmiddel, granuleringsmiddel og andre tabletstoffer meget lille, nemlig ifølge opfindelsen fortrinsvis ikke metaend fra 2-15, og bedst fra 5-10, vægt%.

Den omhandlede tablet indeholder normalt fra 80 til 98 vægt% af den aktive bestanddel, og især fra 85 til 90 vægt%.

Ved den størrelse tabletter, som opfindelsen særligt tager sigte på, udgør mængden af den indeholdte aktive bestanddel fortrinsvis fra 100 til 900 mg, f.eks. ca. 500 mg, og den mest foretrukne tablet indeholder 80 mg trimethoprim og 400 mg sulfamethoxazol. De særlige fordele, som er omtalt i det foregående, kan lettest og i mest udpræget grad opnås inden for det angivne område.

Tabletten vil for det meste indeholde fra 1 til 5 vægt% granuleringsmiddel. Desintegreringsmidlets kvældningsevne skal som nævnt være på over 5 ml/1, f.eks. på mere end 10 ml/1.

Partikelstørrelsen af den aktive bestanddel er her og i det følgende defineret ved udtrykket "middeldiameter efter vægt", herefter benævnt V.M.D.

Hver partikel betragtes således som en kugle med et rumfang, der er identisk med rumfanget af den aktuelle partikel, og V.M.D. er den "diameter", hvor 50 vægt% af disse hypotetiske kugler har en større diameter end denne værdi, og 50 vægt% har en mindre diameter end denne værdi. V.M.D.-værdien kan bestemmes ved anvendelse af en Coulter-tæller, hvori den aktive bestanddel, der er opslem-met i en elektrolyt, som består af en vandig opløsning af f.eks. natriumchlorid, og som er mættet med den aktive bestanddel, ledes gennem en lille åbning i et rør på begge sider af hvilket, der er neddykket en elektrode. Forandringerne i mod- 143247 4 stand, når partiklerne passerer gennem åbningen, udvirker strømstød, hvis udslag er proportionalt med rumfangene af partiklerne. Strømstødene forstærkes, og antallet tælles ved forskellige tærskelværdier. Fra disse data kan størrelsesfordelingen af de suspenderede partikler bestemmes og følgelig V.M.D.

Den særlige Pa^tikelstørrelse af den aktive bestanddel, der skal anvendes i tabletter ifølge den foreliggende opfindelse, er afhængig af det påtænkte indhold heraf i den fremstillede tablet. Hvis der f.eks. ønskes et indhold på 85 vægt% af den aktive bestanddel, kan partikelstørrelsen f.eks. være mellem 20 og 30 pm. Hvis der på den anden side f.eks. ønskes et indhold af den aktive bestanddel -på 95 vægt%, vil det til opnåelse af gode fysiske tabletegenskaber være tilrådeligt at anvende en endog lavere partikelstørrelse, f.eks. mindre end 15 ym, fortrinsvis ca. 10 ym. Ifølge opfindelsen opnås de allerbedste fysiske tabletegenskaber, når partikelstørrelsen af den aktive bestanddel ligger mellem 1 og 20 ym, fortrinsvis mellem 2 og 10 ym.

Partikelstørrelsen af den aktive bestanddel kan let formindskes ved prasci-pitationsmetoder eller ved at formale partiklerne med et hvilket som helst apparat eller en hvilken som helst metode, der er velkendt i teknikken til et sådant formål. I særdeleshed foretrækkes en hammermølle, som kan anvendes enten med stive eller bevægelige hamre, og som passende kan kombineres med en blæser og en cyclon til opsamling af materialet.

I den foreliggende beskrivelse med krav er kvældningsevnen af et desintegreringsmiddel defineret som det volumen (ml), til hvilken 1 g af en tablet indeholdende 95 vægt% tørt desintegreringsmiddel og 5 vægt% polyvinylpyrrolidon (K30) vil kvælde, når den er i kontakt med et overskud af vand ved en temperatur på 21°C. Den fremstilles ved at granulere 1,9 g af desintegreringsmidlet med 1 ml 10%’s vandig opløsning af polyvinylpyrrolidon (K30) og tørre de fremstillede granuler ved 60°C. Sammenpresning af granuleme til en hårdhedsværdi på 12 kg giver tabletter, der har en diameter på 15 mm og en vægt på ca. 900 mg. Hver tablet vejes herefter nøjagtigt og anbringes på bunden af et 25 ml måleglas. En nylonskive, som har en tykkelse på 8 mm, og som har to riller, danner et tæt, men bevægeligt, lukke i måleglæsset, idet skiven hviler oven på tabletten. Rillerne er anbragt over for hinanden i omkredsen af skiven vinkelret på dens plan, så at der er plads til, at en kanyle kan blive stukket ned mellem skiven og måleglassets glasvæg. Et lod på 5 g anbringes på nylonskiven, og der sprøjtes vand gennem en af rillerne ind i det rum, der omgiver tabletten, medens den anden rille tillader luften at undslippe. Når vandets niveau er over toppen af skiven, kan kanylen fjernes, og vand tilsættes i overskud, f.eks. 25 ml. Rumfanget under skiven noteres herefter med regelmæssige mellemrum, indtil der ikke er yderligere forøgelse i absorption. I nogle tilfælde absorberer desintegreringsmidler vand under dannelsen af viskose U3247 5 geler, og dette nedsætter absorptionshastigheden, hvilket nødvendiggør et længere tidsruin såsom 48 timer, førend der er opnået maximal kvældning.

Når kvaeldningen er afsluttet, aflæses det endelige rumfang og korrigeres til den tilsvarende værdi for 1 g af tabletten, dvs. værdien for kvældningsevnen, Hele bestemmelsen bør fortrinsvis udføres ved næsten konstant stuetemperatur, f. eks. 21°C.

Dasintegrerfngsmidler, der har en kvældningsevne større end 5 ml/g, og som derfor kan benyttes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, omfatter calciumcarboxymethylcellulose, såsom det under betegnelsen V,e.c.G.505" forhandlede produkt, lavviskose natriumcarboxymethylcelluloser, såsom "Copagel’’, vegetabilske gummier på basis af guar, såsom "Supereol D" og "Supercol G.F.", Qt natri-umalginat, såsom det under betegnelsen "Alginat YZ" forhandlede natriumcalciumal-ginat, og natriumstivelseglycolater, såsom "Primojel". De foretrukne desintegreringsmidler er "Supereol U" og "Primojel".

Granuleringsmidler, der kan anvendes ved fremstilling af tabletten ifølge den foreliggende opfindelse, omfatter stivelse i form af planteslimstoffer, stivelsesderivater, såsom stivelse-"Snow Flake", cellulosederivater, såsom methyl-cellulose, gelatine og fortrinsvis polyvinylpyrrolidin.

De 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner, der indgår i tabletten ifølge opfindelsen, omfatter sådanne med formlen I

H2N^~j>-X *

hvori X er en eventuelt substitueret benzylgruppe. Fortrinsvis er X en substitueret benzylgruppe med formlen II

R1 /=< 2

-i—-CH^—. -R II

12 3 hvori R , R og R er ens eller forskellige og hver kan betegne en alkylgruppe, der har fra 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe, der har fra 1-4 carbonatomer eller U3247 6 1 2 et hydrogenatom, eller R og R betegner tilsammen en alkylendioxygruppe, der har fra 1-4 carbonatomer, sås im en raethylendioxygruppe.

Som eksempler på forbindelser, der falder inden for formlen (I), kan nævnes det førnævnte trimethoprim, diaveridin-{2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin}, 2,4-diamino-5-(3,4,6-trimethoxybenzyl)pyrimidin, ormetoprim{2,4-diamino-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin}og 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxy- 5-brombenzy1)pyrimidin. Den almindeligst benyttede forbindelse er trimethoprim.

Blandt sulfonamider, der kan indgå i tabletten ifølge opfindelsen, kan . nævnes sådanne med formlen III

h2n —^ so2-nh-q III

hvori Q er en substitueret eller usubstitueret pyrimidin-2-yl- eller pyrimidin-4-yl-gruppe, en substitueret isoxazolgruppe, en quinoxalinylgruppe eller en acyl-gruppe, i hvilken alkylgruppen har fra 1-4 carbonatomer.

Som eksempler på sulfonamider, som falder ind under formel (III), kan nævnes det før omtalte sulfamethoxazol, sulfadimethoxin{6-(4-aminobenzensul-fonamido)-2,4-dimethoxypyrimidinj, sulfadiazin {,2-(4-aminobenzensulfonamido)py-rimidinj, sulfadoxin{4-(4-aminobenzensulfonamido)-5,6-dimethoxypyrimidin]}, sul-faquinoxa lin{2-suIfonamido-quinoxalin], suIfadimidin {,2-(4-arainobenzensulfonami-do)-4,6-dimethylpyrimidinj , sulfafurazol{5-(4-aminobenzensulfonamido)-3,4-dime-thylisoxazolj og sulfacetamid{N-sulfanilylacetamid}. En meget benyttet forbindelse er sulfamethoxazol.

2,4-Diamino-5-benzylpyrimidiner og sulfonamider kan fremstilles ved hjælp af en hvilken som helst af de hensigtsmæssige metoder, der er beskrevet i litteraturen. F.eks. kan de bekvemt fremstilles på den måde, der er beskrevet i beskrivelsen til engelsk patent nr. 1.261.455, medens sulfame-thoxazol f.eks. kan fremstilles ved den fremgangsmåde, der er angivet i beskrivelsen til engelsk patent nr. 814.276.

Det kan også være ønskeligt at inkorporere en lille mængde af et passende smøremiddel, såsom magnesiumstearat, i tabletten, således at tabletten herved forhindres i at hænge i dorne og matricer på det automatiske tabletslåningsudstyr. Dersom det ønskes, kan også farvestoffer og konserveringsmidler tilsættes.

7 U32/»7

Tabletten ifølge opfindelsen kan eksempelvis fremstilles ved, at man på et standardmaskineri sammenpresser en blanding, der indeholder fra 80-98 vægt% af en blanding af en 2,4-diamino-5-benzylpyrimidin med et sulfonamid, et desintegreringsmiddel og et granuleringsmiddel, idet den totale mængde af de to midler ikke udgør mere end 20 vægt% af blandingen, og hvori partikelstørrelsen af blandingen er mindre end 40 pm, og desintegreringsmidlet har en kvældningsevne, som defineret i det foregående, der er større end 5 ml/g. Den aktive bestanddel og desintegreringsmidlet blandes i tør tilstand ved langsom hastighed, f.eks. ved 15 omdr./min., i en planetomrører, hvorefter der blandes i våd tilstand i op til 30 minutter med en granulerende opløsning, sammen med en yderligere mængde opløsningsmiddel, om nødvendigt for at opretholde massens konsistens. Materialet kan herefter formales eller tørres på bakker eller i fluid bed. Det tørre materiale sigtes, og et smøremiddel tilsættes til de således fremstillede granuler. Sammenpresning af granu-lerne på standardmaskineri til den specificerede hårdhed giver herefter tabletter af den ønskede størrelse og form.

Henfaldstiden (desintegreringstiden) kan bestemmes ved den metode, der er beskrevet i British Pharmacopoeia 1968, ved hvilken metode der udføres en hurtig bevægelse af tabletten i vand under standardiserede betingelser, indtil der ikke længere forbliver nogen fragmenter over et opspændt trådnet (se p. 1366-1367).

British Pharmacopoeia 1968 angiver også, at henfaIdstiden for en tablet ikke bør overskride 15 minutter. Det foretrækkes, at tiden er mindre end 10 minutter, fortrinsvis under 5 minutter, af sikkerhedsgrunde, på grund af uundgåelige variationer fra tablet til tablet. Udover dette væsentlige krav anbefales det almindeligvis yderligere, at fugtighedsindholdet af granulerne, hvoraf tabletterne fremstilles, bør være under 2%.

"Hårdheden" af en tablet, er den kraft, der skal til for at bryde den itu, eller mere korrekt knusningskraften. Skønt denne kan måles nøjagtigt efter forskellige standarder, er Monsanto-metoden bekvem og velegnet til afprøvning af tabletten ifølge den foreliggende opfindelse.

Ved denne metode anvendes en Monsanto-tablethårdhedstester, der består af en fjederbelastet anordning, der er i stand til at udøve et radialt tryk på kanten af tabletten, idet knusningskraften aflæses på en skala på manchetten af apparatet.

Sprødheden af en tablet er et mål for det vægttab, som sker på en tablet som følge af slid eller rystelse, og som kan bestemmes på en "Roche-Friabilator", i hvilken en afvejet mængde af tabletter, såsom 6 g, i en vis tid, såsom 4 minutter, i apparatet underkastes et slid ved en tumler-virkning, der kan sammenlignes 143247 8 med, at tabletter gnides mod hinanden eller rystes mod væggen af deres pakning under almindelig brug, ig udsættes for rystelse fra et frit fald på 15 cm.

Sådanne påvirkninger kan forekomme under forskellige trin af håndteringen, pakningen eller transporten.

Oplysningstiden for en tablet kan f.eks. bestemmes ifølge U.S.P. XVIII ved at anvende et apparat, omfattende en cylindrisk kurv af 1680 yitm rustfrit stålnet, et overdækket 1000 ml glaskar, et vandbad af konstant temperatur og en motor med variabel hastighed. Oplysningsmediet, der f.eks. kan være 0,6%*s saltsyre, pH 1,2, hældes i karret, der i forvejen er neddyppet i vandbadet, og man lader mediet opnå en temperatur på 37°G. En tablet anbringes i kurven, og appa-ratet samles, således at kurven er fuldstændig neddykket i mediet. Kurven roteres med f.eks. 120 omdr./min., g der udtages med mellemrum prøver med en kanyle til undersøgelse ved f.eks. U.V. absorption.

Opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1

Kvældningsevnen af en række desintegreringsmidler blev undersøgt efter den tidligere beskrevne metode ved en temperatur på 21°C. Hvert de.sintegrerings-middel blev herefter inkorporeret i blandingen: yggt (g)

Sulfamethoxazol 800

Trimethoprim 160

Desintegreringsmiddel 19 »P.V.P. K30" 20,8

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,8

Magnesiumstearat 10,0

Blandingen af sulfamethoxazol og trimethoprim, der havde en partikelstørrelse på 11,6^m, blev sammen med desintegreringsmidlet blandet tørt i en Horton-blander før tilsætning af en opløsning (260 ml) af P.V.P. K30 og dioctyl-- natriumsulfosuccinat i lige dele alkohol og vand. Yderligere blev der tilsat en opløsning (200 ml), der kun indeholdt lige dele alkohol og vand, før den fug- U3247 9 tige masse blev sigtet gennem en 1000^m sigte. De fremkomne granuler blev tørret i en fluid bed-tørrer 20 minutter ved 70°C, hvorefter de blev sigtet gennem en 1000j>,m sigte.

Magnesiumstearat, der først var sigtet gennem en 125ytttn sigte, blev sat til granulerne, Dg den fremkomne blanding blev presset på en "Manesty D3" roterende tabletslåningsmaskine, til fremstilling af tabletter med en hårdhedsværdi på 12,0 kg (Monsanto).

For hver tabletrecept undersøgtes egenskaberne, især henfaldstiden.

Desintegreringsmiddel Kvældningsevne HenfaIdstid/min.

___(ml/g)______ _ ____ "Supercol U" 23,1 1,08 "Primojel" 14,8 1,42 "Alginat YZ" 10,2 2,17 "Copagel" 5,2 3,17 "Supercol G.F." 7,4 3,17 "E.C.G. 505" 6,0 7,67 "Cepo cellulose" (bleget cellu- 4,8 >15 lose hovedsagelig af a-type)

Alginsyre F 4,6 >15 "Avice^'PH 10l"(mikrokrystal- 3,4 >15 lmsk cellulose) "Veegum regular’* (colloid magne- 2,3 >15 siumaluminiumsilicat) "Crodamix U.35" (spraytørret 1,6 >15 olie af fedtstoffer)

Maj stive Ise 1,3 >15

Disse resultater viser, at anvendelsen i en recept, af et desintegreringsmiddel med en kvældningsevne på mere end 5 ml, giver en tablet med overlegne egenskaber, især med hensyn til henfaldstiden.

Eksempel 2

Sulfamethoxazol .(800 g) og trimethoprim (160 g) blev blandet og derefter behandlet i en Apex-findelingsmølle udstyret med en B. 1762 sigte. Møllen kørte med middelhastighed med bladene rettet fremad til opnåelse af en aktiv bestanddel med en partikelstørrelse på lO^m. Den opnåede blanding af sulf arae thoxazol og trimethoprim blev blandet tørt med"Primojef(20 g) i en Morton-blander.

Gelatine (20 g) blev opløst i vand (100 ml), og opløsningen fyldt op til 200 ml med alkohol. Den fremstillede opløsning blev sat til den tørre blanding for at opnå granulering af denne. Den resulterende fugtige masse blev sigtet gennem en lOOO^tm sigte og tørret i en fluid bed-tørrer ved 60°C i 20 minutter.

143247 ίο

De tørrede granuler, der havde et fugtxghedsindhold på 0,4%, blev yderligere sigtet gennem en 1000^m sigte.

Magnesiumstearat (10 g), der først var sigtet gennem en 125j/nm. sigte, blev sat til granulerne, og den fremstillede blanding blev presset på en "Manesty D3" roterende tabletslåningsmaskine, til fremstilling af tabletter, med en hårdhedsværdi på 12,0 kg (Monsanto), en henfaIdstid på 45 sekunder 0g en sprød-hedsværdi på mindre end 0,2%.

Den tid, det tager for 50% af tabletten at blive opløst i 0,6%'s HCl (pH 1,2), herefter benævnt T^Q, og den tid, det tager for 80% af tabletten at blive opløst i 0,6%'s HCl (pH 1,2), herefter benævnt Tg^, var henholdsvis 7 minutter og 20 minutter.

Hver af tabletterne havde en tykkelse på 5,5 mn, en diameter på 11 mm, en vægt på 505 mg og indeholdt 400 mg sulfamethoxazol og 80 mg trimethoprim.

Eksempel 3

En blanding, med en partikelstørrelse på 11,6jm., af sulfamethoxazol (4000 g) og trimethoprim (800 g) blev blandet tørt med"Primojel"(95 g) i en Beken-blander i 10 minutter. Gelatine (100 g) blev opløst i vand (500 ml), og opløsningen fyldt op til 1000 ml med alkohol. Den fremstillede opløsning blev sat til den tørre blanding sammen med en opløsning (250 ml), der kun indeholdt lige dele alkohol og vand, og herefter blandet i 20 minutter. Den fremstillede fugtige masse blev herefter behandlet i en Apex-findelingsmølle udstyret med en A9 (0,6 cm) sigte, og granulerne blev tørret natten over ved 50°C på bakker. De granuler, der havde et fugtxghedsindhold på 0,47%, blev yderligere sigtet gennem en 1000y&m sigte.

Magnesiumstearat (50 g), der først var sigtet gennem en 125y&m sigte, blev sat til granulerne, og den fremstillede blanding blev presset på en "Manesty D3" roterende tabletslåningsmaskine til fremstilling af tabletter med en hårdhedsværdi på 12,0 kg (Monsanto), en henfaldstid på 46 sekunder og en sprødbedsværdi på mindre end 0,2%.

T^q- og Tgg-værdierne var henholdsvis 4 og 11 minutter, og hver af tabletterne havde en tykkelse på 5,56 mm, en diameter på 11 mm, en vægt på 505 mg og indeholdt 400 mg sulfamethoxazol og 80 mg trimethoprim.

Eksempel 4

En blanding af sulfamethoxazol (4000g) og trimethoprim (800 g), der havde en partikelstørrelæ på ll,6/*m, blev blandet tørt med"Primojel"(95 g) i en Beken-blan-der i 10 minutter. En opløsning (1300 ml) af P.V.P. K30 (104 g) og dioctylnatri- 11 143247 umsulfosuccinat (4 g) i lige dele alkohol og vand blev sat til den tørre blanding sammen med endnu en opløsning (100 ml), der kun bestod af lige dele alkohol og vand. Den fugtige masse blev blandet i 10 minutter og passerede derefter gennem en Apex-findelingsmøIle, der var udstyret med en A9 sigte. De fremstillede granuler blev tørret natten over på bakker ved 50°C. De tørrede granuler, der havde et fugtighed s indhold på 0,70%, blev derefter sigtet gennem em 1000/tm sigte.

Magneslumstearat (50 g), der først var sigtet gennem en 125j/m sigte, blev sat til granulerne, og blandingen presset på en"Manesty D3"roterende tabletslåningsmaskine til fremstilling af tabletter med en hårdhedsværdi på 12,4 kg, en henfaldstid på 1 minut og 31 sekunder og en sprødhedsværdi på mindre end 0,2%.

T^q- og Tqq-værdierne var henholdsvis 7 og 29 minutter, og hver af tabletterne havde en tykkelse på 5,33 mm, en diameter på 11 mm, en vægt på 508,8 mg og indeholdt 400 mg sulfamethoxazol og 80 mg trimethoprim.

Yderligere havde blandingen, når den blev presset til maximal hårdhed φ20 kg), en henfaldstid på 9 minutter.

Eksempel 5

Fremgangsmåden fra eksempel 4 blev gentaget med den forskel, at"Priraojel" blev erstattet med'Supercol U."

Presning af blandingen gav tabletter, der havde en hårdhedsværdi på 12,5 kg, en henfaldstid på 1 minut og 45 sekunder og en sprødhedsværdi på 0,2%.

T50" og Tg0-værdierne var henholdsvis 8 og 31 minutter, og hver af tabletterne havde en tykkelse på 5,42 mm, en diameter på H mm, og en vægt på 503,8 mg og indeholdt 400 mg sulfamethoxazol og 80 mg trimethoprim.

Yderligere var henfaldstiden, når blandingen blev presset til maximal hårdhed (>20 kg), på 9 minutter.

Eksempel 6

Fremgangsmåden fra eksempel 4 blev gentaget med den forskel, at"Primojel" blev erstattet med'lMginat YZl'

Presning af blandingen til tabletter gav en hårdhedsværdi på 12 kg, en henfaldstid på 1 minut og 53 sekunder og en sprødhedsværdi på mindre end 0,2%.

T50~ og TgQ-værdierne var henholdsvis 9 og 31 minutter, og hver af tabletterne havde en tykkelse på 5,40 mm, en diameter på 11 mm, en vægt på 504,0 mg og indeholdt 400 mg sulfamethoxazol og 80 mg trimethoprim.

Yderligere var henfa Ids tiden, når blandingen blev presset til maximal hårdhed O 20 kg), på 5 minutter og 25 sekunder.

143267 12

Eksempel 7

En blanding, med en partikelstørrelse på 11,8jm, af sulfamethoxazol (400 g) og trimethoprim (80 g) blev blandet tørt med"Primojel" (24 g) i 10 minutter i en Z-bladsblander. Der blev fremstillet en opløsning af gelatine (16 g), dipctylnatriumsulfosuccinat (1 g), alkohol (57 g) og renset vand (80 g). Opløsningen blev ved langsom hastighed vådblandet med pulveret i 10 minutter. Den våde masse blev sigtet gennem en lOOOyfcm sigte. De opnåede granuler blev tørret i fluid bed ved 60°C i 30 minutter til et fugtighedsindhold på 0,86%.

De tørrede granuler blev sigtet gennem en 1000jj*m sigte, og magnesiumste-arat (4,8 g), der var sigtet gennem 125jjub. sigte, blev blandet med granulerne.

Den opnåede blanding blev presset på en'Manesty D3"roterende maskine til fremstilling af tabletter med en hårdhedsværdi på 14,5 kg (Monsanto), en henfaldstid på 58 sekunder og en sprødhedsværdi på 0,46%.

og Tqq-værdierne var henholdsvis 2 minutter og 3 minutter, og hver tablet havde en tykkelse på 5,8 mm, en diameter på 11 mm, en vægt på 526 mg og indeholdt 400 mg sulfamethoxazol og 80 mg trimethoprim.

Eksempel 8

En blanding, med en partikelstørrelse på 11,8 m, af sulfamethoxazol (400 g) og trimethoprim (80 g) blev blandet med "Primojel" (80 g) og lactose (30 g) og granuleret med en gelatineholdig opløsning på samme måde som i eksempel 7. Granulerne blev tørret til et fugtighedsindhold på 1,43%. Efter sigtning gennem en 1000 ym sigte blev magnesiumstearat (4,8 g), der først var sigtet gennem en 125 ym sigte, blandet med granulerne, og den fremkomne blanding blev presset på en "Manesty D3" roterende maskine, til fremstilling af tabletter med en hårdhedsværdi på 14,8 kg (Monsanto), en henfaldstid på 1 minut og 53 sekunder og en sprødhedsværdi på 0,34%. og TgQ var henholdsvis 2 minutter og 4 minutter, og hver af tabletterne havde en tykkelse på 6,3 mm, en diameter på 11 mm, en vægt på 572 mg og indeholdt 400 mg sulfamethoxazol og 80 mg trimethoprim.

Eksempel 9

En blanding med en partikelstørrelse på 28,4y#m, af sulfamethoxazol (80 g) og trimethoprim (400 g) blev i tør tilstand blandet 10 minutter i en Z-bladsblander med forklistret stivelse (96 g) og"Primojel"(16 g). Renset vand (200 g) blev vådblandet med pulveret i 10 minutter. Den fugtige masse blev sigtet gennem en lOOQyUm sigte, og herefter blev granulerne tørret til et fugtigs-indhold på 1,25% 13 U 32/.7

Til de tørrede granuler sattes raagnesiumstearat (4,8 g), der først var sigtet gennem 125/#m sigte, og den fremstillede blanding blev presset på en'Manesty d3'roterende maskine til fremstilling af tabletter, der havde en hårdhedsværdi på 9,8 kg (Monsanto), en henfaldstid på 6 minutter og 10 sekunder og en qjrødhedsværdi på 0,30%. og TJjg-værdierne var henholdsvis 5 minutter og 11 minutter, og hver tablet havde en tykkelse på 6,69 mm, en diameter på 11 mm, en vægt på 597 mg og indeholdt 80 mg sulfamethoxazol og 400 mg trimethoprim.

Eksempel 10

En blanding, med en partikelstørrelse på ll^m, af sulfamethoxazol (400 g) og trimethoprim (40 g) blev blandet i tør tilstand med"Primojel"(22 g) i 10 minutter. Der blev fremstillet en opløsning af polyethylenglycol 5000 (28 g) og renset vand (122 g). Opløsningen blev vådblandet med pulveret i 10 minutter. Granulerne blev fremstillet som i eksempel 7. Granulerne blev tørret til et fugtighedsindhold på 1,1%.

Til de tørrede granuler sattes raagnesiumstearat (4,8 g), der først var sigtet gennem en 125/itm sigte, og den fremstillede blanding blev presset på en "Manesty"roterende maskine til fremstilling af tabletter, der havde en hårdhedsværdi på 14,4 kg (Monsanto), en henfaldstid på 7 minutter og 15 sekunder og en sprødhedsværdi på 0,33%. T^Q- og TgQ-værdierne var henholdsvis 14 minutter og 35 minutter, og hver tablet havde en tykkelse på 5,50 mm, en diameter på 11 mm, en vægt på 545 mg og indeholdt 440 mg sulfamethoxazol og 40 mg trimethoprim.

Eksempel 11

En blanding, med en partikelstørrelse på 11,8/tm, af sulfamethoxazol (400 g) og trimethoprim (80 g) blev blandet i tør tilstand med"Alginat YZ"(96 g) i 10 minutter. Der blev fremstillet en opløsning af polyvinylpyrrolidon K.30 (16 g), alkohol (80 g) og renset vand (100 g), hvilken opløsning derefter vådblandedes med pulveret i 10 minutter ved langsom hastighed. Granulerne blev fremstillet som i eksempel 1 og tørret til et fugtighedsindhold på 1,0%.

De tørrede granuler blev sigtet gennem en lOOO^m sigte, og derefter blev magnesiumstearat (4,8 g), sigtet gennem 125/#m sigte, blandet med granulerne.

Den fremstillede blanding blev presset på en"Manesty BB3"roterende maskine til fremstilling af tabletter, der havde en hårdhedsværdi på 12,7 kg (Monsanto), en henfaldstid på 6 minutter og 25 sekunder og en sprødhedsværdi på 0,2%.

TgQ-værdien var 5 minutter, og hver af tabletterne havde en tykkelse på 6,7 mm, en diameter på 11 ram, en vægt på 597 mg og indeholdt 400 mg sulfamethoxazol og 80 mg trimethoprim.