MC1053A1

MC1053A1 - Medicament comprenant une 2,4-diamino-pyrimidine er un sulfonamide t un sulfonamide

Info

Publication number: MC1053A1
Application number: MC751136A
Authority: MC
Inventors: A J Torode; D Harden; J Spence
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1974-02-14
Filing date: 1975-02-13
Publication date: 1976-02-20
Also published as: DOP1979002763A; CA980688A; DK143247C; IE40599B1; IL46629A0; NL157501C; HU171536B; FI62219C; HK23980A; PH14575A; AU468465B2; DD118228A5; FI62219B; DK52875A; NL157501B; CH618432A5; ES434688A1; NO146043C; FR2260993A1; ZA75930B

Description

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L'invention concerne des médicaments contenant une association d'une 2,4-diamino-pyrimidine avec un sulfonamide, ces médicaments convenant pour l'administration par la voie orale.

5 Les 2,4-diamino-pyrimidines sont bien connues non seulement comme antagonistes des acides folique et folinique chez des micro-organismes à qui ces produits nutritifs sont nécessaires, mais aussi comme inhibiteurs de l'enzyme dihy-drofolate réductase chez Streptococcus faecalis. Lorsqu'on 10 utilise ces composés en association avec des sulfonamides,

on observe un fort effet potentialisateur contre un large spectre microbien, comme conséquence du blocage de la suite de réactions biochimiques conduisant à la synthèse de novo de coenzymes P. Les 2,4-diamino-pyrimidines sont donc souvent 15 désignées sous le nom de potentialisateurs de sulfonamides.

Cette potentialisation peut être montrée à la fois in vitro et chez des souris Infectées par les espèces Staphylococcus ou Proteus et l'effet potentialisateur observé est tel qu'on a obtenu des succès importants dans le traitement d'infections 20 microbiennes chez les animaux et chez l'homme.

La 2,4-diamino-pyrimidine la plus communément utilisée est la triméthoprime/~2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pyrimidine/ qui est habituellement associée au sulfaméthoxazole /"~3-(4-aminobenzène-sulfonamido-5-méthylisoxazole7 dans un 25 rapport triméthoprime : sulfaméthoxazole de 1:5. Par exemple,

des comprimés contenant 400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime existent sur le marché depuis quelques années.

Bien que la dose d'une association de 2,4-diamino-pyrimidine et d'un sulfonamide, cette association étant dési-30 gnée ci-après sous le nom d'"ingrédient actif", dépende dans une certaine mesure du type d'infection traité, on en utilise habituellement une dose de 100 à 900 mg, par exemple environ 500 mg, cette dose étant dans certains cas administrée à des malades adultes 2 fois par jour ou davantage. Ces quantités 35 d'ingrédient actif sont normalement administrées sous la forme d'un comprimé dans lequel la proportion d'ingrédient actif est habituellement comprise entre 60 et 80 % en poids. Le reste du comprimé se compose en général d'excipients classiques tels qu'un agent de désagrégation, un agent de granulation ou 40 de liaison, un agent lubrifiant et une charge inerte.

2

A l'heure actuelle, l'administration de ces comprimés se heurte souvent à des difficultés du fait de leur taille qui est nécessairement importante même lorsque la quantité d'ingrédient actif descend jusqu'à 400 mg, et représente une pro-5 portion du comprimé atteignant 80 % en poids. De plus, ces difficultés augmentent lorsqu'on administre à un malade adulte, en une seule dose, une quantité d'ingrédient actif importante, par exemple supérieure à 600 mg, comme c'est souvent le cas. Ainsi, on observe ordinairement que le malade - répugne à avaler 10 ces comprimés à moins que leur taille ne soit réduite.

De plus, l'élévation de la proportion d'ingrédient actif à plus de 80 % en poids, réduisant la taille globale du comprimé, a malheureusement conduit jusqu'ici à des comprimés dont les caractéristiques, telles que les temps de désintégra-15 tion et de dissolution, la friabilité ou la dureté, sont mauvaises. Ces caractéristiques prennent évidemment une extrême importance du fait qu'elles peuvent ne pas satisfaire à certaines normes médicales imposées par les Autorités de la Santé Publique dans de nombreux pays. Par exemple, de mauvaises 20 caractéristiques des comprimés peuvent entraîner l'abrasion ou la fragmentation des comprimés au cours du transport, le malade ne recevant donc pas la quantité voulue d'ingrédient actif.

Or la Demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir un 25 comprimé présentant .d'excellentes caractéristiques, contenant une proportion plus élevée d'ingrédient actif que celle obtenue jusqu'ici. En fait, on peut fabriquer un comprimé qui en contienne une proportion atteignant 95 % en poids, ou même davantage. On y parvient en utilisant un ingrédient actif, à 30 savoir l'association d'une 2,4-diamino-pyrimidine et d'un sulfonamide, ayant une taille de particules, telle que définie ci-après, inférieure à 40 microns. Etant donné qu'une réduction de la proportion d'excipients accompagne évidemment l'utilisation d'une proportion élevée d'ingrédient actif, le comprimé 35 obtenu présente des avantages économiques par rapport aux comprimés antérieurs.

La Demanderesse a trouvé également qu'une augmentation du pouvoir de gonflement, tel que défini ci-après, d'un agent de désagrégation, s'accompagne d'une diminution correspondente 40 du temps de désagrégation des comprimés selon l'invention.

Ainsi, bien que la faible taille de particules de l'ingrédient actif apporte une amélioration des caractéristiques du comprimé, l'inclusion d'un agent de désagrégation ayant un pouvoir de gonflement, tel que défini ci-après, supérieur à 5,0 ctri^/g, entraîne une amélioration supplémentaire de ces caractéristiques. En particulier, il est possible à présent de réaliser des temps de désagrégation étonnamment bas pour des comprimés ayant une teneur élevée, par exemple 95 % en poids, en ingrédient actif, et en même temps une dureté élevée, par exemple 12 kg.

Ainsi, la présente invention a pour objet un comprimé comprenant de 80 à 98 % en poids d'une association d'une 2,4-diamino-pyrimidine et d'un sulfonamide, avec un agent de désagrégation et un agent de granulation, la proportion totale des deux agents ne dépassant pas 20 % en poids de la formule, dans lequel la taille des particules de l'association est inférieure à 40 microns et l'agent de désagrégation a un pouvoir de gonflement, tel que défini ci-après, supérieur à

5 cnrVg.

En particulier, le comprimé contient au moins 85 % en poids, de préférence 90 % en poids, d'ingrédient actif qui est de préférence présent dans un rapport 2,4-diamino-pyrimidine : sulfonamide de 1:20 à 20:1, par exemple de 1:5, et qui a une taille de particules supérieure à 1 micron, de préférence de 2 microns.

Ôn préfère encore un comprimé contenant de 1 à 5 % (en poids) d'un agent de granulation et de 1 à 5 % (en poids) d'un agent de désagrégation, et on préfère aussi un comprimé dont l'agent de désagrégation a un pouvoir de gonflement,

tel que défini ci-après, supérieur à 10 cnrVg.

Un comprimé contenant de 100 à 900 mg d'ingrédient actif, par exemple environ 500 mg, constitue un mode d'exécution encore préféré de l'invention, tandis qu'un comprimé contenant de la triméthoprime (80 mg) et du sulfaméthazoie (400 mg) en représente la réalisation la meilleure.

La taille de particules de l'ingrédient actif est définie ici par le "diamètre moyen pondéral", désigné ci-après par D.M.P. Ainsi, chaque particule est considérée comme une sphère ayant un volume identique à celui de la particule réelle,

et le D.M.P. est le diamètre pour lequel 50 % (en poids) de ces sphères hypothétiques ont un diamètre supérieur à cette valeur et 50 % (en poids) un diamètre inférieur à cette valeur. Le D.M. P. peut se déterminer en utilisant un compteur de Coulter dans lequel on fait passer l'ingrédient actif, dispersé dans un électrolyte comprenant une solution aqueuse, par exemple saturée de chlorure de sodium, de l'ingrédient actif, à travers un petit orifice dans un tube de chaque côté duquel est plongée une électrode. Les variations de résistance lorsque les particules traversent l'orifice produisent des impulsions de tension dont les amplitudes sont proportionnelles aux volumes des particules. Les impulsions sont amplifiées et leurs nombres sont comptés pour divers niveaux de seuil. On peut déterminer à partir des résultats la répartition des tailles des particules en suspension, d'où on peut déduire le D.M.P.

La taille de particules particulière de l'ingrédient actif qui doit être choisie dépend de la teneur en cet ingrédient que l'on envisage dans le comprimé. Si, par exemple, on,doit avoir 85 % en poids d'ingrédient actif, la taille de particules peut par exemple être comprise entre 20 et 30 microns. Par ailleurs, si on désire 95 % en poids d'ingrédients, il est recommandé de choisir une taille de particules encore plus petite, par exemple inférieure à 15 microns, de préférence d'environ 10 microns.

La taille de particules d'ingrédient actif peut facilement être réduite par des techniques de précipitation ou en broyant les particules dans n'importe quel appareil ou par n'importe quel autre procédé connu dans la technique convenant à cet effet. En particulier, on préfère le broyeur à marteaux, Soit du type rigide# soit du type à marteaux oscillants, qu'il est commode d'associer à un ventilateur et à un cyclone pour recueillir la matière.

Le pouvoir de gonflement d'un agent de désagrégation est défini ici par le volume (en crrr5) auquel gonfle 1 g d'un comprimé contenant 95 % (en poids) de cet agent sec et 5 % en poids de polyvinyl-pyrrolidone (K30) lorsqu'il est en contact avec un excès d'eau à une température de 21°C. Il se détermine en granulant l'agent de désintégration (2 g) avec 10 % de polyvinyl-pyrrolidone (K30) (1 cm^) et en séchant les

granulés obtenus à 60°C. Par compression des granulés à une dureté de 12 kg, on obtient des comprimés d'un diamètre de 15 mm -et pesant environ 900 mg. On pèse ensuite exactement chaque comprimé et on le place au fond d'une éprouvette graduée de 25 cm^. Un disque de nylon de 8 mm d'épaisseur et portant 2 sillons, s'adapte étroitement à l'éprouvette graduée, tout en y glissant, et repose sur le sommet du comprimé. Les sillons sont placés à l'opposé l'un de l'autre sur le pourtour du disque, dans des directions perpendiculaires au plan de celui-ci et permettent l'insertion d'une fine aiguille hypodermique entre le disque et la paroi de verre de l'éprouvette graduée. On place un poids de 5 g sur le disque de nylon et on injecte de l'eau à travers un des sillons dans l'espace entourant le comprimé, l'autre sillon permettant l'évacuation de l'air. Lorsque le niveau de l'eau dépasse le sommet du disque, on peut enlever l'aiguille et ajouter de l'eau jusqu'à

*z ce qu'elle soit en excès, par exemple 25 cm . On note alors le volume sous le disque à intervalles réguliers jusqu'à ce que l'absorption n'augmente plus. Dans certains cas, les agents de désintégration absorbent de l'eau en formant des gels visqueux, et ceci réduit la vitesse d'absorption, l'obtention du gonflement maximum nécessitant un intervalle plus long, par exemple 48 heures.

Une fois le gonflement terminé, on lit le volume final et on le ramène à la valeur correspondant à 1 g du comprimé, c'est-à-dire à la valeur du pouvoir de gonflement. Toute opération doit de préférence être effectuée à une température ambiante à peu près constante, par exemple à 21 °C.

Comme agents de désagrégation ayant un pouvoir de gonflement supérieur à 5 cnrVg, et pouvant donc être utilisés pour l'invention,on citera des carboxy-méthyl-celluloses calciques, telles que l'E.C.G. 505, des carboxy-méthyl-celluloses sodiques à faible viscosité, comme le Copagel, des gommes végétales à base de guar, telles que le Supercol U et le Supercol G.F., un alginate de sodium, comme l'alginate YZ, et des glycolates d'amidon sodiques, comme le Primojel. Les agents de désintégration préférés sont le Supercol U et le Primojel.

6

Comme agents de granulation utilisables pour l'invention, on citera l'amidon sous forme de mucilage, des dérivés de l'amidon, comme l'amidon "Snow Flake", des dérivés de la cellulose comme la méthyl-cellulose, la gélatine, et 5 de préférence la polyvinyl-pyrrolidone.

Les 2,4-diamino-pyrimidines pouvant être utilisées pour l'exécution de l'invention comprennent celles répondant à la formule (i)

_yNH2

10 H2N —— x (I)

dans laquelle X est un groupe phényle éventuellement substitué, si R est un groupe alkyle en à c^, ou bien X est un 15 groupe benzyle éventuellement substitué ... èl R est un atome d'hydrogène. X est de préférence un groupe benzyle substitué répondant à la formule (II)

R1

20

CHg /. \ R2 (II)

^ R3

12 3

dans laquelle R , R et R sont Identiques ou différents et peuvent représenter chacun un groupe alkyle en C1 à c^, un groupe alcoxy en C1 à Cj, ou un atome d'hydrogène, ou bien 12

25 R et R représentent ensemble un groupe alkylène-dioxy en

C1 à C^, tel qu'un groupe méthylène-dloxy.

Comme exemples de composés répondant à la formule (i), on citera la triméthoprime précédemment citée, la diavéridine i/f2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxybenzyl)pyrimidine7, la 2,4-30 diamino-5-(3,4,6-triméthoxybenzyl)pyrimidine, l'ormétoprime

/~2,4-dlamino-5-(2-méthyl~4,5-diméthoxybenzyl)pyrimid ine7, la 2,4-diamino-5-(3,4-dlméthoxy-5-bromobenzyl)pyrimidine et la pyriméthamine /~2,4-diamino-5-(4-chlorophényl)-6-éthyl-pyrimidine7. le composé particulièrement préféré est la 35 triméthoprime.

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Comme sulfonamides pouvant être utilisés dans l'invention, on citera ceux répondant à la formule (ill),

H2N \ — ) S02— 1— Q (III)

dans laquelle Q est un groupe pyrimidine-2-yle ou pyrimidine-5 4-yle substitué ou non substitué, un groupe isoxazolyle substi tué, un groupe quinoxalinyle ou un groupe acyle dans lequel le groupe alkyle est en C^ à c^.

Comme exemples de sulfonamides préférés répondant à la formule (ill), on citera ,1e sulfaméthoxazole mentionné 10 ci-dessus, la sulfadiméthoxlne/-6-(4-amino-benzène-sulfonamido)-

2,4-diméthoxy-pyrimidineyr, la sulfadiazine/~2-(4-amino-benzène-sulfonamido )pyrimidineyr, la sulfadoxine/~~4-(4-amino-benzène-sulfonamido)-5,6-diméthoxy-pyrimidine7, là sulfa-qulnoxallne^i^-sulfonamido-quinoxaline/, la sulfadimidine 15 i/~2-(4-amino-benzène-sulfonamido )-4,6-diméthyl-pyrimidine7,

le sulfafurazolé//~5-(4-amino-benzène-sulfonamido )-3,4-diméthyl-isoxazol^et le sulfacétamide/-N-sulfanilylacétamide7, le composé particulièrement préféré étant le sulfaméthoxazole.

Les 2,4-diamino-pyrimidines et les sulfonamides 20- peuvent se préparer par l'un quelconque des procédés adéquats connus ; par exemple les 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidines peuvent se préparer commodément par la voie décrite dans le brevet britannique N° 1 261 455* tandié que le sulfaméthoxazole, par exemple, pèut se préparer par le procédé décrit dans 25 le brevet britannique N° 814 276.

Il peut aussi être souhaitable d'incorporer au comprimé une faible proportion d'un lubrifiant approprié comme le stéarate de magnésium, de façon à éviter que le comprimé adhère aux poinçons et matrices de la machine 30 automatique à faire les comprimés. On peut également ajouter,

si nécessaire, des colorants et des agents de conservation.

L'invention comprend aussi un procédé de préparation de comprimés consistant à comprimer sur une machine ordinaire une formulation contenant de 80 à 98 % en poids d'une associa-35 tlon d'une 2,4-diamino-pyrimidine et d'un sulfonamide, un agent de désagrégation et un agent de granulation, la quantité totale des deux agents ne dépassant pas 20 % en poids de la formulation, dans lequel la taille de particules de l'associa

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tion est inférieure à 40 microns et l'agent de désagrégation a un pouvoir de gonflement, tel que défini précédemment, supérieur à 5 cnrVg. L'ingrédient actif et l'agent de désagrégation sont mélangés à l'état sec à faible vitesse, par exemple aux environs de 15 tours/mn, dans un mélangeur planétaire, après quoi on mélange à l'état humide pendant une durée pouvant atteindre 30 minutes avec une solution de granulation, en présence d'un solvant supplémentaire, si nécessaire, pour maintenir la consistance de la masse. La matière peut alors être broyée et séchée soit sur des plateaux, soit en lit fluidlsé. On tamise la matière sèche et on ajoute un lubrifiant aux granulés ainsi obtenus. Par compression des granulés sur une machine ordinaire à la dureté désirée, on obtient alors des comprimés présentant les dimensions et la forme voulues.

Les rapports pondéraux qui sont indiqués dans le présent mémoire représentent le rapport du poids de l'excipient ou.de l'ingrédient actif indiqués au poids total du comprimé.

Il est à noter que les caractéristiques favorables des comprimés fabriqués conformément à l'invention sont principalement dues aux interactions existant entre l'agent de désintégration et la 2,4-diamino-pyrimidine, le sulfonamide et l'agent de granulation, ou l'un de ces produits.

Le temps de désagrégation peut être déterminé par la méthode décrite dans la Brltish pharmacopoela 1968, consistant à déplacer rapidement le comprimé dans de l'eau dans des conditions normalisées, jusqu'à ce qu'il n'en reste pas de fragments sur un calibre de support (voir pages 1366

à I367).

La British Pharmacopoela 1968 indique aussi que le temps de désagrégation d'un comprimé quelconque ne doit pas dépasser 15 minutes, mais il est souhaitable que ce temps soit inférieur à 10 minutes, et en particulier inférieur à 5 minutes, pour des raisons de sécurité, compte tenu des variations inévitables d'un comprimé à l'autre. Outre cette exigence essentielle, il est généralement recommandé que la teneur en humidité du granulé à partir duquel le comprimé est fabriqué soit inférieure à 2 %.

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La "dureté" d'un comprimé est la force nécessaire pour l'écraser, il est donc plus correct de la désigner sous le nom de résistance à l'écrasement; bien que celle-ci puisse être mesurée exactement suivant diverses normes, la méthode 5 Monsanto est commode et adéquate pour l'essai du comprimé fabriqué conformément à l'Invention. La méthode consiste fondamentalement à utiliser l'appareil Monsanto Tablet Hardness Tester, qui est un dispositif à ressort capable d'exercer une pression radiale sur un bord du comprimé, la force d'écrase-10 ment étant lue sur une graduation sur le manchon de l'appareil.

La friabilité d'un comprimé est une mesure de la perte de poids que subit un comprimé par abrasion ou choc et peut être essayée sur l'appareil "Hoche Friabilator"

dans lequel un échantillon de comprimés d'un poids connu, 15 par exemple 6 g, est soumis pendant un temps déterminé, par exemple 4 minutes, à l'abrasion provoquée par une action de culbutage d'un effet comparable à des comprimés frottant les uns contre les autres ou secoués contre les parois de l'emballage qui les contient en utilisation normale, et à 20 un choc résultant d'une chute libre de 15 cm, phénomènes qui peuvent se produire au cours de diverses opérations d'emballage, de manutention et de transport.

Le temps de dissolution d'un comprimé peut par exemple être déterminé conformément à 1'U.S.Pharmacopoela 25 XVIII en utilisant un appareil comprenant un panier cylin drique de toile d'acier inoxydable de 1680 microns, un récipient de verre bouché de 1000 cnP, un bain d'eau à température constante et un moteur à vitesse variable. Le milieu de dissolution, qui peut par exemple être de l'acide chlorhy-30 drique à 0,6 %, pH 1,2, est versé dans le récipient préa lablement plongé dans le bain à température constante, et on laisse la température du milieu s'élever à 37°C. On place un comprimé dans le panier et on assemble l'appareil de telle sorte que le panier soit complètement immergé 35 dans le milieu. On fait tourner le panier, par exemple à

120 t/mn, et on prélève à intervalles réguliers, avec une seringûe,des échantillons que l'on analyse, par exemple par spectrométrie dans l'ultra-violet.

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Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.

EXEMPLE 1 :

On détermine le pouvoir gonflant de divers agents 5 de désagrégation suivant la méthode décrite ci-dessus à une température de 21°C. On incorpore ensuite dans la formule chacun des agents de désagrégation essayés :

poids (g)

sulfaméthoxazole 800

10 triméthoprime 160

agent de désintégration 19

PVP K 30 20,8

sulfosuccinate de dioctyle sodique 0,8

stéarate de magnésium 10,0

15 On mélange à sec le sulfaméthoxazole et la trimé

thoprime, dont le mélange présente une taille de particules de 11,6 microns, avec l'agent de désagrégation, dans un mélangeur Morton, puis on ajoute une solution (260 cnr5) contenant de la PVP K30 et du sulfosuccinate de dioctyle et 20 de sodium dans des parties égales d'eau et d'alcool. On ajoute une quantité supplémentaire d'une solution (200 cm ) ne contenant que des parties égales d'eau et d'alcool,

puis on „ passe la masse humide sur un tamis de 1000 microns. On sèche les granulés obtenus dans un séchoir à lit fluidisé 25 pendant 20 minutes à 70°C, puis on tamise sur un tamis de

1000 microns.

On ajoute aux granulés du stéarate de magnésium, préalablement tamisé à travers un tamis de 125 microns, et on comprime le mélange obtenu sur une presse Manesty D3 Rotary , 30 ce qui donne des comprimés ayant une dureté (Monsanto) de

12,0 kg.

On examine alors les caractéristiques de chaque formule de comprimé, en particulier son temps de désagrégation.'

11

10

15

Agent de désagrégation

Pouvoir gonflant

(crtP/g)

Temps de désagrégation (mn)

Supercol U

23,1

1,08

Primojel

14,8

OJ

t—i

Alginate YZ

10,2

2,17

Copagel

5,2

3,17

Supercol G.P.

7,4

3,17

B.C.G. 505

6,0

7,67

Cellulose Cepo

4,8

y 15

Acide alginique

4,6

> 15

Abicel PH 101

3,4

>15

Veegum ordinaire

2,3

>15

Crodamix U. 35

1,6

>15

Amidon de maïs

1,3

>15

20

25

30

Ces résultats montrent que l'utilisation d'un agent de désagrégation ayant un pouvoir de gonflement supérieur à 5 dans une formule donne un comprimé présentant des caractéristiques supérieures, particulièrement en ce qui concerne son temps de désagrégation.

EXEMPLE 2 :

On mélange du sulfaméthoxazole (800 g) et de la triméthoprime (160 g), puis on les fait passer dans un broyeur pulvérisateur Apex équipé d'une grille B 1762. On fait fonctionner le broyeur à vitesse moyenne, avec les lames des couteaux en avant pour obtenir un ingrédient actif d'une taille de particules de 10 microns. On mélange à sec le mélange de sulfaméthoxazole et de triméthoprime obtenu, avec du Primojel (20 g), dans un mélangeur Morton.

On dissout de la gélatine (20 g) dans de l'eau (100 crn^), et on ajuste la solution à 200 cm^ avec de l'alcool. On ajoute la solution obtenue au mélange sec pour en effectuer la granulation. On tamise la masse humide obtenue à travers un tamis de 1000 microns et on la sèche

12

dans un séchoir à lit fluidisé à 6o°C pendant 20 minutes. Les granulés séchés, qui ont une teneur en humidité de 0,4 sont tamisés une fois encore à travers un tamis de 1000 microns.

5 On ajoute aux granulés du stéarate de magnésium

(10 g) préalablement tamisé à travers un tamis de 125 microns, et on comprime le mélange obtenu sur une machine de compression Manesty D3 Rotary, ce qui donne des comprimés ayant une dureté (Monsanto) de 12,0 kg, un temps de désa-10 grégation de.45 s et une friabilité inférieure à 0,2 %.

Le temps nécessaire pour que 50 % du comprimé se dissolvent dans HC1 0,6 % (pH 1,2), désigné ci-après par et le temps nécessaire pour que 80 % du comprimé se dissolvent dans HC1 0,6'% (pH 1,2), désigné ci-après par 15 Tg0, sont de 7 mn et 20 m.n, respectivement.

Chacun des comprimés a une épaisseur de 5,5 mm, un diamètre de 11 mm, un poids de 505 mg et contient 400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime.

EXEMPLE 3 :

20 On mélange à sec du sulfaméthoxazole (4000 g) et de la triméthoprime (800 g), ce mélange ayant une taille de particules de 11,6 microns, avec du Primojel (95 g) dans un mélangeur Beken pendant 10 minutes. On dissout de la gélatine (100 g) dans de l'eau (500 cm^) et on ajuste la 25 solution à 1000 cirr* avec de l'alcool. On ajoute la solution

~Z

obtenue au mélange sec avec une solution (250 cm ) contenant seulement des quantités égales d'eau et d'alcool, et on mélange pendant 20 minutes. On fait ensuite passer la masse mouillée obtenue dans un broyeur pulvérisateur Apex 30 muni d'une grille A9 (6,3 mm) et on sèche les granulés sur des plateaux pendant une nuit à 50°C. On fait à nouveau passer les granulés, qui ont une teneur en humidité de 0,47 %, à travers un tamis de 1000 microns.

On ajoute aux granulés du stéarate de magnésium 35 (50 g), préalablement tamisé à travers un tamis de 125 mi crons, et on comprime le mélange obtenu sur une presse Manesty D3 Rotary, ce qui donne des comprimés ayant une dureté (Monsanto) de 12,0 kg, un temps de désagrégation de 46 secondes et une friabilité inférieure à 0,2 %<,

13

Les valeurs de T^q et Tg^ sont respectivement de 4 et 11 ircn, et chacun des granulés a une épaisseur de 5,56mm, un diamètre de 11 mm, un poids de 505 mg et contient 400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime.

5 EXEMPLE 4 :

On mélange à sec du sulfaméthoxazole (4000 g) et de la triméthoprime (800 g), le mélange ayant une taille de particules de 11,6 microns, avec du Primojel (95 g) dans un mélangeur Beken pendant 10 minutes. On ajoute au mélange sec 10 une solution (1300 cm^) de PVP K30 (104 g) et du sulfo succinate de dioctyle et de sodium (4 g) dans un mélange à parties égales d'eau et d'alcool, avec une autre solution (100 cm^) contenant seulement des quantités égales d'alcool et d'eau. On mélange la masse humide pendant 10 minutes, 15 puis on la fait passer dans un broyeur pulvérisateur Apex

équipé d'une grille A9. On sèche les granulés obtenus sur des plateaux pendant une nuit à 50°C. On fait ensuite passer les granulés secs, qui ont une teneur en humidité de 0,7 %, à travers un tamis de 1000 microns.

20 On ajoute aux granulés du stéarate de magnésium

(50 g) préalablement tamisé sur un tamis de 125 microns,

et on comprime le mélange sur une presse Manesty D3 Rotary, ce qui donne des comprimés ayant une dureté de 12,4 kg, un temps de désagrégation de 1 mn 31 s, et une friabilité infé-25 rieure à 0,2

Les valeurs de T<-0 et TgQ sont respectivement de 7 et 29 nrn, chaque comprimé a une épaisseur de 5,33 mm, un diamètre de 11 mm, un poids de 508,8 mg et contient 400 mg de sulfaméthoxazole et 80 g de triméthoprime. 30 En outre, lorsque le mélange est comprimé à la dureté

maxima (supérieure à 20 kg), le temps de désagrégation est de 9 mn.

EXEMPLE 5 :

On répète le mode opératoire de l'exemple 4, excepté 35 qu'on remplace le Primojel par du Supercol U.

La compression du mélange donne des comprimés ayant une dureté de 12,5 kg, un temps de désintégration de 1 mn 45 s et une friabilité inférieure à 0,2 %.

14

Les valeurs et Tg^ sont respectivement de 8 et 31 mn et chacun des comprimés a une épaisseur de 5,42 mm, un diamètre de 11 mm, un poids de 503,8 mg et contient 400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime.

En outre, lorsque le mélange est comprimé à la dureté maxima (> 20 kg), le temps de désagrégation est de 9 mn. EXEMPLE 6 :

On répète le mode opératoire de l'exemple 4, excepté qu'on remplace le Primojel par de l'Alginate YZ.

Par compression du mélange, on obtient des comprimés ayant une dureté de 12 kg, un temps de désagrégation de 1 mn 53 s et une friabilité inférieure à 0,2 %.

Les valeurs de T^q et Tg^ sont respectivement de 9 et 31 mn, chacun des comprimés a une épaisseur de 5,40 mm, un diamètre de 11 mm, un poids de 504,0 mg et contient 400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime.

En outre, lorsqu'on comprime le mélange à la dureté maxima ( >20 kg), le temps de désagrégation est de 5 mn 25 s.

EXEMPLE 7 :

On mélange à l'état sec pendant 10 minutes, dans un mélangeur à pales en Z, du sulfaméthoxazole (400 g) et de la triméthoprime (80 g), ce mélange ayant une taille de particules de 11,8 microns, et du Primojel (24 g). On prépare une solution contenant de la gélatine (16 g), du sulfosuccinate de dioctyle sodique (lg), de l'alcool (57 g) et de l'eau purifiée (80 g). On mélange la solution à l'état humide avec les poudres pendant 10 minutes à faible vitesse. On fait passer la masse humide à travers un tamis de 1000 microns. On sèche les granulés obtenus en lit fluidisé à 60°C pendant 30 minutes jusqu'à une teneur en humidité de 0,86 %.

On tamise les granulés séchés sur un tamis de 1000 microns, on leur mélange du stéarate de magnésium (4,8 g) tamisé à 125 microns, et on comprime le mélange obtenu sur une machine Manesty D3 Rotary , ce qui donne des comprimés ayant une dureté (Monsanto) de 14,5 kg, un temps de désagrégation de 58 secondes et une friabilité de 0,46 %.

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Les valeurs de T^Q et de TgQ sont respectivement de 2 mn et 3 mn ; chaque comprimé a une épaisseur de 5,8 mm, un diamètre de 11 mm, un poids de 526 mg et contient 400 mg de sulfaméthoxazole et 8orrigde triméthoprime.

EXEMPLE 8 :

On granule comme à l'exemple 7 du sulfaméthoxazole (400 g) et de la triméthoprime (80 g), dont le mélange a une taille de particules de 11,8 microns, du Primojel (80 g) et du lactose (30 g). On sèche les granulés jusqu'à une ; ■ teneur en humidité de 1,43

Après tamisage sur un tamis de 1000 microns, on mélange aux'granulés du stéarate de magnésium (4,8 g), préalablement tamisé sur un tamis de 125 microns, et on comprime le mélange obtenu sur une machine Manesty D3 Rotary, ce qui donne des comprimés ayant une dureté (Monsanto) de 14,8 kg, un temps de désagrégation de 1 mn 53 s et une friabilité de 0,34 Les valeurs de T^0 et Tg0 sont respectivement de 2 mn et 4 mn et chaque comprimé a une épaisseur de 6,3 mm, un diamètre de 11 mm, un poids de 572 mg et contient 400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime. EXEMPLE 9 :

On mélange à sec pendant 10 minutes dans un mélangeur à pales en Z, du sulfaméthoxazole (80 g) et de la triméthoprime (400 g), dont le mélange a une taille de particules de 28,4 microns, de l'amidon prégélifié (96 g)

et du Primojel (16 g).'5 On mélange aux poudres, à l'état mouillé, de l'eau purifiée £200 g) pendant 10 minutes. On fait passer la masse humide à travers un ^tamis de 1000 microns, puis on sèche les granulés jusqu'à une teneur en humidité de 1,25

On ajoute aux granulés séchés du stéarate de magnésium (4,8 g), préalablement tamisé à travers un tamis de 125 microns, et on comprime le mélange sur une presse Manesty D3 Rotary , ce qui donne des comprimés ayant une dureté (Monsanto) de 9,8 kg, un temps de désagrégation de 6 mn 10 s et une friabilité de 0,30 %. Les valeurs de et Tg0 sont respectivement de 5 mn et 11 mn, et chacun des comprimés a une épaisseur de 6,69 mm, un diamètre de 11 mm,

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un poids de 597 mg et contient 80 mg de sulfaméthoxazole et 400 mg de triméthoprime.

EXEMPLE 10

On mélange à l'état sec pendant 10 minutes du sulfaméthoxazole (400 g) et de la triméthoprime (40 g), dont le mélange a'une taille de particules de 11 microns, et du Primojel (32 g). On prépare une solution contenant du poly-éthylène-glycol 6000 (28 g) et de l'eau purifiée (122 g). On mélange la solution aux poudres à l'état mouillé pendant 10 minutes. On prépare les granulés comme à l'exemple 7* On les sèche jusqu'à une teneur en humidité de 1,1 %.

On ajoute aux granulés séchés du stéarate de magnésium (4,8 g), préalablement tamisé sur un tamis de 125 microns, et on comprime le mélange obtenu sur une presse Manesty D3 Rotary, ce qui donne des comprimés ayant une dureté (Monsanto) de 14,4 kg, un temps de désagrégation de 7 mn 15 s et une friabilité de 0,33 %. Les valeurs de T^0 et Tg0 sont respectivement de 14 mn et 35 mn et chaque comprimé a une épaisseur de 5,50 mm, un diamètre de 11 mm, un poids de 545 mg et contient 440 mg de sulfaméthoxazole et 40 nig de triméthoprime.

EXEMPLE 11 :

On mélange à l'état sec pendant 10 minutes du sulfaméthoxazole (400 g) et de la triméthoprime (80 g),

dont le mélange a une taille de particules de 11,8 microns, et de l'Alginate YZ (96 g). On prépare une solution contenant de la polyvinylpyrrolidone K30 (16 g), de l'alcool (80 g) et de l'eau purifiée (100 g), et on la mélange au mouillé avec les poudres pendant 10 minutes à faible vitesse. On prépare les granulés comme à l'exemple 1 et on les sèche jusqu'à une teneur en humidité de 1,0 %.

On tamise les granulés séchés sur un tamis de 1000 microns, on leur mélange du stéarate de magnésium (4,8 g), tamisé à 125 microns, et on presse le mélange obtenu sur une presse Manesty BB'3, ce qui donne des comprimés ayant une dureté (Monsanto) de 12,7 kg, un temps de désagrégation de 6 mn 25 s et une friabilité de 0,2

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La valeur de Tg^ est de 5 mn ; chacun des comprimés a une épaisseur de 6,7 mm, un diamètre de 11 mm, un poids de 597 mg et contient 400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime. ,,

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Claims

REVENDICATIONS 1.- Comprimé contenant une association d'une 2,4-diaminopyrimidine et d'un sulfonamide, un agent de granulation et un agent de désagrégation, caractérisé en ce que proportion totale des deux agents ne dépasse pas 20 % en poids et l'agent de désagrégation a un pouvoir de gonflement
2.- Comprimé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la proportion de l'association de la 2,4-diamino-pyrimidine . ôt du sulfonamide est d'au moins 85 $ en poids.
3.- Comprimé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la proportion de l'association de la 2,4-diamino-pyrimidine et du sulfonamide est d'au moins 90 % en poids.
4.- Comprimé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'association de la 2,4-diaminopyrimidine et du sulfonamide est d'environ 95 % en poids.
5.^ Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend de 1 à 5 % en poids de l'agent de granulation.
6.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend de 1 à 5 % en poids de l'agent de désagrégation.
7.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la taille des particules de l'association de la 2,4-diaminopyrimidine et du sulfonamide est inférieure à 30 microns.
8.- Comprimé suivant la revendication 7> caractérisé en ce que la taille de particules est inférieure à 20 microns.
9.- Comprimé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la taille de particules est d'environ 10 microns.
10.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent de désagrégation a un pouvoir gonflant supérieur à 10 cnrVg.
11.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport de la 2,4-diaminopyrimidine au sulfonamide est compris entre 1 :20 et 20 î 1.

l'association a une taille de particules inférieure à 40 microns et sa proportion est de 80 à 98 % en poids, la supérieur à 5 crrr^/g.

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12.- Comprimé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que le rapport de la 2,4-diaminopyrimidine au sulfonamide est de 1 : 5.
13.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on utilise de 100 à 900 mg de l'association de la 2,4-diaminopyri'ttidins. é.t du sulfonamide.
14.- Comprimé suivant la revendication 13, caractérisé. en ce qu'on utilise environ 500 mg de l'association de la 2,4-diaminopyrimidine et du- sulfonamide.
15.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la 2,4-diamino-pyrimidine est un composé de formule (I)

(I)

dans laquelle X est un groupe phényle éventuellement substitué si H est un groupe alkyle en ^ à C^, ou bien X est un groupe benzyle éventuellement substitué si R est un atome d'hydrogène.
16.- Comprimé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que X est un groupe benzyle substitué répondant à la formule (II),

(II)

12 "5

dans laquelle R , R et R sont identiques ou différents et peuvent représenter chacun un groupe alkyle en à C^,

un groupe alcoxy en C-, à Ci, ou un atome d'hydrogène, ou 12

bien R et R représentent ensemble un groupe alkylène dloxy en 3» C 2^ •

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17.- Comprimé suivant la revendication 16, caractérisé en' ce que la 2,4-diaminopyrimidine est la triméthoprime.
18.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le sulfonamide est un composé répondant à la formule (III)

-S02 - NH - Q (III)

dans laquelle Q est un groupe pyrimidine-2-yle ou pyrimidine-4-yle éventuellement substitués, un groupe isoxazolyle substitué, un groupe quinoxalinyle ou un groupe acyle dont le groupe alkyle est en C-^ à C^.
19.- Comprimé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que le sulfonamide est le sulfaméthoxazole.
20.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend 80 mg de triméthoprime et 400 mg de sulfaméthoxazole.
21.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent de granulation est de la polyvinylpyrrolidone.
22.- Comprimé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en outre en ce que l'agent de désagrégation est du Primojel .