DK143277B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepinderivater eller 5-oxider eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

143277 i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepinderivater med den almene formel zr2

TV

/ \

N N

I li

N-C

sy \ I CH« (I) r\\ / Λ NC==ir 5 hvori R betyder hydrogen, halogen indtil atomnummer 35, tri- fluormethyl eller nitro, er hydrogen eller halogen indtil 2 3 atomnummer 35, og R og R hydrogen, alkylgrupper med 1 til 6 carbonatomer, hydroxyalkylgrupper med 2 til 6 carbonato- mer eller dialkylaminoalkylgrupper med i alt 4 til 7 carbon-2 3 10 atomer, eller R og R sammen med nitrogenatomet danner en polymethyleniminogruppe med højst 6 carbonatomer, en morpho-linogruppe eller en 4-alkyl- eller 4-hydroxyalkyl-l-piper-azinylgruppe med højst 4 carbonatomer i alkyl- eller hydroxy-alkylgruppen, eller 5-oxider eller additionssalte deraf med 15 uorganiske og organiske syrer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

2 3 I forbindelserne med den almene formel I er R og R som alkylgrupper med 1 til 6 carbonatomer f.eks. propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl- eller hexyl-20 grupper og fortrinsvis methylgrupper eller ethylgrupper, som hydroxyalkylgrupper med 2 til 6 carbonatomer f.eks. 2-hydr-oxypropyl-, 3-hydroxypropyl-, 2-hydroxybutyl-, 3-hydroxy-butyl-, 2-hydroxy-l-methyl-propyl-, 2-hydroxypentyl-, 143277 2 2-hydroxyhexyl- og især 2-hydroxyethylgrupper og som di-alkylaminoalkylgrupper med 4 til 7 carbonatomer f.eks.

2-(dimethylamino)-ethyl-, 2-(dimethylamino)-propyl-, 3-(dime-thylamino)-propyl-,. 2-(diethylamino)-ethyl- eller 3-(di- 5 ethylamino)-propylgrupper. Med undtagelse af alkylgrupperne 2 foreligger de ovennævnte grupper fortrinsvis kun som R , dvs. kun én gang, sammen med hydrogen eller en alkylgruppe 3 som R .

2 3

Sammen med nabonitrogenatomet kan R og R danne en cyclisk 2 3 10 gruppe NR R , f.eks. en 1-aziridinyl-, 1-azetidinyl-, 1-pyr-rolidinyl-, piperidino-, hexahydro-lH-azepin-l-yl- eller morpholinogruppe eller en i 4-stillingen f.eks. med en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxypropyl-, 3-hydroxypropyl- eller 3-15 hydroxybutylgruppe substitueret 1-piperazinylgruppe.

Halogenatomer som R og R^ er fluor-, chlor- eller bromatomer.

Forbindelserne med den almene formel I, deres 5-oxider og de tilsvarende additionssalte med uorganiske og organiske syrer har værdifulde farmakologiske egenskaber. De virker 20 centraldæmpende, især antikonvulsivt, antiaggressivt og narkosepotenserende, og hæmmer somatiske reflekser. Den anti-konvulsive virkning kan f.eks. konstateres ved pentetrazol-krampe-prøven på mus med doser fra ca. 0,1 mg/kg per os og ved strychninkrampe-prøven på mus med doser fra ca. 1,0 mg/kg 25 per os. I sammenligning med de udprægede farmakologiske virkninger er toksiciteten af forbindelserne med den almene formel I ringe. Ved iagttagelsesundersøgelser på forskellige forsøgsdyr kan der konstateres en stærk sedation uden eller med kun ringe formindskelse af reaktionen på ydre irrita-30 menter. De centraldæmpende, især antikonvulsive egenskaber samt yderligere virkningskvaliteter, der kan påvises ved udvalgte standardforsøg [jfr. f.eks. W.Theobald og H.A.Kunz, Arzneimittelforsch. 12_, 122 (1963), samt W.Theobald et al., Arzneimittelforsch.17, 561 (1967)], karakteriserer forbindel- 3 143277 serne med den almene formel I og deres 5-oxider samt deres farmaceutisk antagelige additionssalte med uorganiske og organiske syrer som virksomme stoffer til psykosedativa (tranquilizers), muskelafslappende midler og antikonvulsi-5 va, der f.eks. kan anvendes til behandling af ophidselses-og spændingstilstande samt til behandling af epilepsi.

Der er foretaget sammenligningsforsøg under anvendelse af pentetrazol-krampetesten med nedenstående forbindelser I-III, som er beskrevet i beskrivelsen til dansk patentan-10 søgning nr.3635/72, og forbindelserne IV-VIII, som er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

I. 2-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin.

II. 2-[(Methylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-15 4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-hydrochlorid.

III. 2-[(Methylamino)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-fumarat.

IV. 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzo-diazepin-2-carboxamid.

20 V. N-Methyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-s-triazolo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

VI. N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-s-triazolo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

VII. N-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-s-triazolo[1,5-a] 25 [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

VIII. N,N-Dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

4 U 3277

Forsøqsmetodik;

Hvide hanmus på 17-25 g fik i.p. injiceret 80 mg/kg af en 0,8%'s opløsning af pentetrazol (1,5-pentamethylentetrazol, "Cardiazol"). Ved iagttagelse bedømtes forekomsten af klo-5 niske og toniske kramper samt af Straubsk halestilling.

Iagttagelsestiden strakte sig over 2 timer efter applikationen af pentetrazolet. Den forbindelse, der skulle undersøges, blev indgivet peroralt i forskellige, stigende doser 60 minutter inden pentetrazol-applikationen. For hver dosis un-10 dersøgt forbindelse anvendtes 10 dyr. Man fandt den dosis af den undersøgte forbindelse, som hos 50% af dyrene hæmmede kramper, der udløstes af 80 mg/kg i.p. pentetrazol, dvs.

DE^q-værdien.

Resultater: 15 Pentetrazolkrampe-prøve på mus, 80 mg/kg i.p.

Forbindelse mg/kg p.o. forbindelse til hæmning _^50l_ I 1,0* II 0,5 III 0,2 IV 0,08 20 V 0,07 VI 0,1 VII 0,07 VIII o,1 krampehæmning hos 30% af dyrene.

25 Det fremgår af ovenstående forsøgsresultater, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser IV-VIII har en væsentlig stærkere virkning end de i ansøgning nr. 3635/72 beskrevne forbindelser I-III.

5 143277

Af særlig betydning er forbindelser med den almene formel I, 2 3 hvori R og R er hydrogen og/eller alkylgrupper eller sammen med nabonitrogenatomet en 1-pyrrolidinyl-, piperidino-eller 4-methyl-l-piperazinylgruppe, medens R og R^- har de 5 i forbindelse med formlen I angivne betydninger, idet fortrinsvis mindst et af disse symboler er forskellig fra hydrogen. Særligt værdifulde indenfor denne forbindelsesgruppe er på den ene side forbindelser med én af de ovennævnte substi-tuenter, især en trifluormethylgruppe og fremfor alt chlor 10 eller en nitrogruppe som R og på den anden side sådanne med hydrogen eller fluor eller chlor som og fremfor alt de forbindelser, hvori R og R"^ har de ovenfor angivne betydnin-2 3 ger, og R og R tillige betyder ethylgrupper eller især hydrogen og/eller methylgrupper, såsom 6-phenyl-8-chlor-15 4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid, N,N-dimethyl- og N,N-diethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid og tilsvarende forbindelser med en 6-(o-fluorphenyl)- eller 6-(o-chlorphenyl)-gruppe i stedet for en 6-phenylgruppe, såsom 6-(o-fluorphenyl)-20 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid, N,N-dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [1.4] benzodiazepin-2-carboxamid, N-methyl-, N-ethyl- og N,N-diethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [1.4] benzodiazepin-2-carboxamid, 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor- 25 4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid, N-methyl-, Ν,Ν-dimethyl- og N,N-diethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid samt N,N-dimethyl-6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodi-azepin-2-carboxamid og N,N-dimethyl-6-phenyl-8-(trifluor-30 methyl)-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid.

Forbindelserne med den almene formel I, deres 5-oxider og deres syreadditionssalte fremstilles ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen ved, at man omsætter en carboxylsyre med den almene formel 143277 6

CO - OH

! /\

N N

I II

N-C

ιΎ \ I CH~ (II)

JyRl

V

hvori R og R1 har de ovenfor angivne betydninger, med et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en sådan carboxylsyre eller 5-oxidet af en sådan forbindelse med en forbin-5 delse med den almene formel H - (III)

XR

2 3 hvori R og R har den under formlen I angivne betydning, eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en sådan forbindelse og eventuelt oxiderer det opnåede reaktionspro-10 dukt til dets 5-oxid eller om ønsket overfører det til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre. Til udførelse af denne fremgangsmåde omsættes f.eks. en carboxylsyre med den almene formel II med en forbindelse med den almene formel III i nærværelse af et carbodiimid, såsom 15 dicyclohexyl-carbodiimid, i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran. Lavere alkylestere, som f.eks. methyl-estrene eller ethylestrene af carboxylsyrer med den almene formlen II, kan allerede i kulden eller om nødvendigt under opvarmning samt eventuelt i en lukket beholder omsættes med 20 forbindelser med den almene formel III til de tilsvarende amider med den almene formel I. Endvidere kan man også overføre amider med den almene formel I ved opvarmning med for- 7 143277 bindeiser med den alemen formel III til andre under den almene formel I hørende amider.

Som yderligere reaktionsdygtige funktionelle derivater af carboxylsyrer med den almene formel II egner sig halogenider, 5 især chloriderne og anhydriderne, især de blandede anhydri-der med kulsyrehalvestre. Disse funktionelle derivater omsættes fortrinsvis med en forbindelse med den almene formel III i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. en stærk tertiær organisk base, såsom triethylamin, N-ethyl-diisopropyl-10 amin, pyridin eller s-collidin, der i overskud også kan tjene som reaktionsmedium, eller i nærværelse af et overskud af reaktionskomponenten med den almene formel III i næreller fraværelse af et inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, benzen eller dimethylformamid.

15 Som yderligere derivater af carboxylsyrer med den almene formel II kommer f.eks. deres p-nitrophenylestere og cyanmethyl-estere i betragtning. De omsættes med forbindelserne med den almene formel III i inaktive organiske opløsningsmidler, om nødvendigt under opvarmning. Under analoge betingelser om-20 sættes 1-imidazoliderne af carboxylsyrerne med den almene formel II med forbindelser med den almene formel III.

Som reaktionsdygtige funktionelle derivater af forbindelserne med den almene formel III, der direkte kan omsættes med syrerne med den almene formel II, skal nævnes de af forbin-25 delser med den almene formel III med et hydrogenatom som 3 R afledede isocyanater og isothiocyanater. Disse opvarmes med syrerne med den almene formel II indtil den ækvimolære mængde carbondioxid eller carbonoxysulfid er frigjort. Reaktionerne med isocyanater og isothiocyanater kan gennemføres 30 i nær- eller fraværelse af et inaktivt organisk opløsningsmiddel med tilstrækkeligt højt kogepunkt eller -område. Som yderligere reaktionsdygtige funktionelle derivater af forbindelserne med den almene formel III med et hydrogenatom 3 som R skal endvidere f.eks. nævnes de ved omsætning af 35 disse aminer med trimethylsilylchlorid i inaktive, vandfrie

O

8 143277 organiske opløsningsmidler opnåelige N-trimethylsilylderi-vater, der omsættes med reaktionsdygtige funktionelle derivater af syrerne med den almene formel II i inaktive organiske opløsningsmidler til N-trimethylsilylderivater af 5 amider med den almene formel I, af hvilke der ved sønderdeling med vand eller lavmolekylære alkanoler dann'es de ønskede amider.

Som funktionelle derivater af sådanne forbindelser med den 2 3 almene formel III, hvori hverken R eller R er et hydrogen-10 atom, omsættes f.eks. disses N-chlorcarbonylderivater med salte, f.eks. alkalimetalsalte, af carboxylsyrer med den almene formel II i nær- eller fraværelse af inaktive organiske opløsningsmidler, og reaktionsblandingerne opvarmes, indtil den ækvimolære mængde carbondioxid er frigjort fra 15 de primært dannede carboxylsyre-carbaminsyre-anhydrider.

Ligeledes af forbindelser med den almene formel III med fra 2 3 hydrogen forskellige grupper R og R kan der afledes svovl-syrling-monoalkylester-amider og phosphorsyrling-o-phenylen-diester-amider, der ved omsætning med carboxylsyrer med den 20 almene formel II i organiske opløsningsmidler, såsom pyridin, dioxan eller dimethylformamid eller benzen, giver de ønskede amider med den almene formel I.

Fremstillingen af carboxylsyrerne med den almene formel II og deres reaktionsdygtige funktionelle derivater forklares 25 nedenfor. Forbindelserne med den almene formel III og reaktionsdygtige derivater deraf er kendt i et større antal, og yderligere kan fremstilles analogt med de kendte.

Efter fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen fremstiller man forbindelserne med den almene formel I, deres 5-oxider og 30 deres syreadditionssalte ved, at man omsætter en reaktionsdygtig ester af en forbindelse med den almene formel 9 143277 CO - h/R2

J V

YY

N-C

/A/ \:H, (IV) xl • R1 /y V1 12 3 hvori R, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med ammoniak eller hexamethylentetramin og om ønsket oxiderer det opnåede reaktionsprodukt med den almene formel I 5 til dets 5-oxid eller om ønsket overfører det til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre. Ved omsætningen erstattes den reaktionsdygtige estergruppe med en amino-gruppe; tillige indtræder der ringslutning under vandfraspalt-ning. Omsætningen gennemføres ved stuetemperatur eller mode-10 rat forhøjet temperatur, dvs. fortrinsvis mellem 20 og 100°C, i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, Ammoniaken kan anvendes som sådan eller i form af en koncentreret vandig opløsning, fortrinsvis i et større overskud, og som inaktivt organisk opløsningsmiddel anvendes f.eks. dioxan, tetrahydro-15 furan, ethanol, butanol eller ved anvendelse af tør ammoniak f.eks. også benzen eller toluen. Som reaktionsdygtige estere af forbindelserne med den almene formel IV, hvis fremstilling er forklaret nedenfor, kommer f.eks. chloriderne og især iodiderne, der fortrinsvis er fremstillet in situ ud 20 fra disse umiddelbart før omsætningen med ammoniak, i betragtning .

Fremgangsmåde c) til fremstilling af forbindelserne med den almene formel er beslægtet med fremgangsmåde b) og er ejendommelig ved, at man 143277 ίο omsætter med hydrazin og samtidig cycliserer en forbindelse med den almene formel /r2

CO - N

L v

I I

N-CN

✓ν' \ I =¾ (v) A\ i R c = o R1

Sy

V

hvori Y er en phthalimidogruppe eller en ved reduktion eller solvolyse in situ deri overførbar nitrogenholdig gruppe/ og 12 3 5 R, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, og, om ønsket, oxiderer det opnåede reaktionsprodukt med den almene formel X til dets 5-oxid eller om ønsket overfører det til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.

Omsætningen med hydrazin, der f.eks. anvendes i form af hydra-10 tet, og den samtidige cyclisering af forbindelserne med den almene formel V kan især gennemføres i en lavalkanol, såsom methanol eller ethanol, hvortil der til forbedring af opløsningsevnen fortrinsvis sættes et halogencarbonhydrid, såsom chloroform, ved stuetemperatur til kogetemperaturen for reak-15 tionsblandingen, fortrinsvis mellem ca. 20 og 60°C. Ved denne lave reaktionstemperatur foregår cycliseringen uden videre, så snart aminogruppen er frigjort.

Fremstillingen af udgangsstofferne med den almene formel V er forklaret nedenfor.

11 143277

Efter fremgangsmåde d) ifølge opfindelsen fremstiller man forbindelserne med den almene formel I, deres 5-oxider eller syreadditionssalte ved, at man omsætter et aldehyd med den almene formel

CHO

</\

I I

N-C

/V \ 5 I CH2 (VI)

R V XC ==N

L·

U

hvori R og R1 har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med den ovenfor angivne almene formel III, hvori 2 3 R og R har de der angivne betydninger, i nærværelse af et alkalimetalcyanid og et selektivt oxidationsmiddel og om 10 ønsket oxiderer det opnåede reaktionsprodukt med den almene formel I til dets 5-oxid eller om ønsket overfører det til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.

Som alkalimetalcyanid anvender man f.eks. kaliumcyanid og især natriumcyanid. Ved selektive oxidationsmidler skal for-15 stås sådanne, som under reaktionsbetingelserne ikke angriber aldehydgruppen i udgangsstoffet med formlen VI, men som derimod kan oxidere hydroxymethylengruppen i den intermediært dannede cyanhydrin til en carbonylgruppe. Et egnet oxidationsmiddel er mangandioxid, fremfor alt i den af J.Atten-20 burrow et al., J.Chem.Soc. 1952, 1104, beskrevne aktive form. Reaktionerne med mangandioxid gennemføres fortrinsvis i isopropanol eller en anden, lavere sekundær alkanol, til hvilken kan være sat et yderligere, under reaktionsbetingelserne inaktivt organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et 143277 12 sådant med en god opløsningsevne for udgangsstofferne med den almene formel VI, såsom dioxan, i kulden, f.eks. mellem -10 og +10°C, fortrinsvis omkring 0°C. Regnet på forbindelsen med den almene formel VI anvender man f.eks. et større 5 overskud af forbindelsen med den almene formel III såvel som af alkalimetalcyanid, f.eks. 5 gange den molære mængde af sidstnævnte og et endnu større overskud, f.eks. ca. 20 gange den molære mængde, mangandioxid ved en reaktionstid på 2 til 6, fortrinsvis ca. 4 timer.

10 Omdannelsen af de opnåede forbindelser med den almene formel I til deres 5-oxider eller syreadditionssalte er nærmere forklaret nedenfor.

De som udgangsstoffer nødvendige aldehyder med den almene formel VI er på deres side hidtil ukendte forbindelser. De 15 kan f.eks. fås ud fra lavere alkylestere af carboxylsyrer med den almene formel II, hvis fremstilling er forklaret nedenfor, enten i to trin ved reduktion af nævnte estere ved hjælp af lithiumaluminiumhydrid i et etheragtigt opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ved temperaturer omkring 0°C 20 og skånende oxidation af opnåede hydroxymethylfoirbindelser, f.eks. ved hjælp af mangandioxid i benzen ved dettes kogetemperatur, eller direkte ved reduktion af nævnte estere ved hjælp af natrium-bis-(ethoxymethoxy)-aluminiumhydrid i absolut toluen.

25 Som oxidationsmiddel til den omdannelse af forbindelserne med den almene formel I til deres 5-oxider, der om ønsket udføres i tilslutning til de ovenfor nævnte fremstillingsmetoder, egner sig fortrinsvis hydrogenperoxid eller persyrer ved en temperatur på ca. 0 til 70°C. Egnede persyrer er 30 f.eks. pereddikesyre eller benzopersyrer, såsom bensoeper-syre eller især m-chlor-benzoepersyre. Oxidationsmidlerne anvendes fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. pereddikesyre i eddikesyre og benzopersyre i halogencarbonhydrider, såsom methylenchlorid eller chloroform.

13 143277

Dannelsen af syreadditionssalte er forklaret nærmere nedenfor.

I stedet for racemater af optisk aktive forbindelser kan man som udgangsstoffer også anvende de enkelte optiske antipoder 5 eller, når der foreligger diastereomere, et bestemt racemat.

Også sådanne udgangsstoffer kan eventuelt anvendes i form af salte.

Udgangsstofferne med den almene formel II til fremgangsmåde a) til fremstilling af forbindelserne med den almene formel 10 I fås f.eks. som følger:

Man går ud fra forbindelser med den almene formel ^ NH« f/γ 2 r'X'XO (Via)

JyRl Sådanne forbindelser er beskrevet i litteraturen, f.eks. 2-amino-5-chlorbenzophenon [jfr. F.D.Chattaway, J.Chem.

15 Soc. 85, 344 (1904)], 2-amino-2',5-dichlorbenzophenon [jfr.

L.H.Sternbach et al., J.Org.Chem.26^, 4488 (1961)] samt 2-amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon og andre [jfr. L.H.Sternbach et al., J.0rg.Chem.27, 3781-3788 (1962)]. Forbindelserne med den almene formel VI diazoteres, og derpå kobles de op-20 nåede diazoniumsalte med (2-chloralkanamido)-malonsyre-di-ethylestere, hvis chloralkanamidogruppe har højst 5 carbon-atomer, såsom (2-chloracetamido)-malonsyre-diethylester [jfr. Ajay Kumar Bose, J.Indian Chem.Soc. ^31, 108-110 (1954)], til de tilsvarende (2-chloralkanamido)-(2-benzoyl-25 phenylazo)-malonsyre-diethylestere. Derpå overfører man koblingsprodukterne ved på hinanden følgende indvirkning af natriumhydroxid og saltsyre til forbindelserne med den almene formel 143277 14

COOH

✓c\

N N

I II

N-C

/V" ΌΗ- (VII) rXXc . o “

JyRl

V

Disse forbindelser omsættes analogt med den anden fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, fortrinsvis efter forbehandling med kaliumiodid, 5 med vandig ammoniak eller med hexamethylentetramin, hvorved chlor- eller iodatornet erstattes med en aminogruppe, og hvorved der samtidig under vandfraspaltning indtræder ringslutning til carboxylsyrerne med den almene formel II.

Ifølge en variant af ovennævnte reaktionsrække, der er sær-10 lig fordelagtig til fremstilling af carboxylsyrer med den almene formel II med et halogenatom som R^ eller deres lavere alkylestere, gennemføres indvirkningen af natriumhydroxid på de ovennævnte (2-chloralkanamido)-(2-benzoyl-phenylazo)-malonsyre-diethylestere, hvis benzoylgruppe eller phenyl-15 gruppe kan bære R og R , under milde betingelser, dvs. under anvendelse af den højst dobbeltmolære mængde natriumhydroxid i stærkt fortyndet organisk-vandig opløsning ved ca. 10°C til stuetemperatur, og reaktionsblandingen neutraliseres før oparbejdningen. På denne måde får man i stedet 20 for carboxylsyrerne med den almene formel VII disses ethyl-estere med den almene formel 15 143277 COO-CH2-CH3 .C.

s \

N N

I II

N->C

SY OH2 (Vila) X/ Λ/

Ethylesterne med den almene formel Vila kan, som de tilsvarende carboxylsyrer med den almene formel VII, ved ringslutningsreaktioner analogt med den anden fremgangsmåde til 5 fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, f.eks. ved omsætning med ammoniak eller fortrinsvis med hexamethylentetramin, overføres til ethylesterne af carboxylsyrer med den almene formel II, og disse kan enten hydrolyseres til frie carboxylsyrer eller anvendes direkte 10 som udgangsstoffer ved fremgangsmåde a) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I.

Endvidere kan man omsætte de ovennævnte (2-chloralkanamido)-(2-benzoyl-phenylazo)-malonsyrediethylestere, hvis benzoyl-gruppe eller phenylgruppe kan bære R og R1, med ammoniak i 15 vandig-organisk opløsning, f.eks. med en blanding af koncentreret vandig ammoniak og dimethylformamid. Under milde betingelser og med lav ammoniakkoncentration kan man få ethylesteren af den tilsvarende forbindelse med den almene formel VII, dog kan man også vælge reaktionsbetingelserne 20 således, at også det aliphatisk bundne chloratom reagerer in situ med ammoniak, og der sker en ringslutning mere til ethylesteren af den tilsvarende carboxylsyre med den almene formel II. Om ønsket kan man ved yderligere forlængelse af reaktionstiden og/eller højere ammoniakkoncentration samt 25 om nødvendigt forhøjelse af temperaturen endelig også gen- 143277 16 nemføre ammonolyse af de ved ringslutning af de dannede estere af carboxylsyrer med den almene formel II til N-usub-stituerede. amider med den almene formel I ifølge fremstillingsmetode a) for disse forbindelser.

5 I stedet for (2-chloralkanamido)-(2-benzoyl-phenylazo)-malonsyrediethylestere kan man til ovennævnte reaktionsrækker også anvende andre lavere dialkylestere, f.eks. fremfor alt dimethylesterne til den sidstnævnte variant med påfølgende ammonolyse in situ. Endvidere kan man, især til 10 varianten med dannelse af triazolringen og påfølgende ringslutning til dannelse af diazepinringen ved hjælp af ammoniakopløsninger, i stedet for (2-chloralkanamido)-forbindelser anvende (2-bromalkanamido)-forbindelser.

Af carboxylsyrerne med den almene formel II fremstilles om 15 ønsket reaktionsdygtige funktionelle derivater efter de sædvanlige metoder. F.eks. får man ved indvirkning af overskud af thionylchlorid ved dettes kogetemperatur og fjernelse af overskuddet af thionylchlorid i vakuum chlorider-ne af carboxylsyrerne med den almene formel II, oftest 20 som blandinger med deres hydrochlorider. Disse blandinger omsættes fortrinsvis direkte med et svarende til det tilstedeværende hydrogenchlorid forhøjet overskud af forbindelser med den almene formel III. Lavere alkylestere af carboxylsyrer med den almene formel II får man f.eks. ved 25 kogning af carboxylsyrerne i de som esterkomponent ønskede, med hydrogenchlorid mættede lavere alkanoler. Endvidere får man f.eks. blandede anhydrider med alkoxymyresyrer ved omsætning af carboxylsyrerne med den almene formel II med lavere chlormyresyrealkylestere i kulden i nærværelse af et 30 syrebindende middel, såsom triethylamin, i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran. Til fremstilling af 1-imidazolider af carboxylsyrerne med den almene formel II lader man f.eks. sidstnævnte ved stuetemperatur eller svagt forhøjet temperatur indvirke på 1,1-carbonyldiimidazol, 35 indtil carbondioxidudviklingen er endt. p-Nitrophenylesterne får man f.eks. ved omsætning af carboxylsyrerne med den 17 143277 almene formel II med p-nitrophenol i nærværelse af N ,N' -dicyclohexylcarbodiimid i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, i kulden.

Udgangsstoffer med den almene formel IV til fremgangsmåde 5 b) til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I fås f.eks. ved, at man overfører forbindelser med den almene formel VII ved kogning med overskud af thionyl-chlorid til deres syrechlorider og omsætter sidstnævnte med mindst den dobbelte molære mængde, fortrinsvis dog med 10 et større overskud af en forbindelse med den almene formel III i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. chloroform eller methylenchlorid, og bagefter om ønsket erstatter det i stedet for en hydroxygruppe tilstedeværende chloratom f.eks. ved omsætning med methansulfonsyre- eller 15 p-toluensulfonsyre-natriumsalt med en methansulfonyloxy-eller p-toluensulfonyloxygruppe, endvidere f.eks. ved hjælp af kåliumbromid med brom eller, fortrinsvis umiddelbart før reaktionen ifølge opfindelsen, med ammoniak, ved hjælp af kaliumiodid med iod.

20 Til fremstilling af forbindelser med den almene formel V kan man gå ud fra reaktionsdygtige estere af forbindelser med den almene formel IV og omsætte disse med alkalimetalderivater af phthalimid, såsctn phthalirnid-kalium. Imidlertid kan man også nå til sådanne forbindelser ved, at man først kobler 25 de ovenfor nævnte diazoniumsalte af forbindelser med den almene formel VI med (2-acylamido-alkanamido)-, (2-diacyl-imido-alkanamido)- eller (2-phthalimido-alkanamido)-malon-syre-diethylestere, især (2-phthalimido-acetamido)-malonsy-re-diethylestere, i stedet for med (2-chloralkanamido)-30 malonsyre-diethylestere, og overfører koblingsprodukterne ved på hinanden følgende indvirkning af natriumhydroxid og salte til analoge til forbindelser med den almene formel VII, der i stedet for et chloratom bærer en phthalimidogruppe.

Af disse carboxylsyrer fremstiller man derpå i et eller for-35 trinsvis to trin, dvs. over carboxylsyrechloriderne eller de 143277 18 lavere alkylestere, analogt med fremgangsmåde a) til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I såvel som analogt med fremstillingen af reaktionsdygtige estere af forbindelser med den almene formel IV de under den al-5 mene formel V hørende carboxamider.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede forbindelser med den almene formel I overføres om ønsket på sædvanlig måde til deres additionssalte med uorganiske og organiske syrer. P.eks. anvender man til saltdannelse hydro-10 genchlorid, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, per-chlorsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre eller citronsyre, fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom acetone, methanol, ethanol, ether eller blandinger deraf.

Forbindelserne med den almene formel I samt deres 5-oxider 15 og de tilsvarende, farmaceutisk antagelige syreadditions-salte indgives fortrinsvis peroralt eller rektalt. De daglige doser bevæger sig mellem 0,01 og 2 mg/kg for varmblodede dyr. Egnede dosisenhedsformer, såsom dragées, tabletter eller suppositorier, indeholder fortrinsvis 0,5-25 mg 20 virksomt stof, dvs. en forbindelse med den almene formel I, dens 5-oxid eller et farmaceutisk antageligt syreadditionssalt af disse stoffer.

De efterfølgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.

25 Eksempel 1.

5,08 g (0,015 mol) 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre koges med 50 ml thionyl-chlorid i 1 time under tilbagesvaling. Den klare gule opløsning inddampes ved 40°C i vakuum, og remanensen opløses til 30 total fjernelse af thionylchloridet atter i 100 ml absolut toluen og inddampes atter.

19 143277

Den opnåede rå blanding af 6-phenyl-8-chlor-4H-s-trizolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonylchlorid og dets hydro-chlorid overhældes med en opløsning af 22 g (0,3 mol) di-ethylamin i 100 ml absolut dioxan og koges i 1 time under 5 tilbagesvaling. Derpå inddampes reaktionsblandingen ved 40°C i vakuum, og remanensen opløses i en blanding af 250 ml chloroform og 100 ml vand. Den organiske fase vaskes atter to gange, hver gang med 100 ml vand, tørres over natrium-sulfat og inddampes ved 40 C i vakuum. Remanensen krystal-10 liseres af benzen-hexan, og man får efter tørring i vakuum N,N-diethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzo-diazepin-2-carboxamid med smp. 175-177°C.

På analog måde får man under anvendelse af de nedenfor nævnte aminer i stedet for diethylamin det nedenfor nævnte slut-15 produkt: med 13,5 g (0,3 mol) dimethylamin N,N-dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamld med smp. 135-137°C (af methylenchlorid-hexan).

Ligeledes analogt får man under anvendelse af de nedenfor 20 angivne, stedse til 0,015 mol svarende mængder af substituerede 6-phenyl-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxylsyrer og 22 g (0,3 mol) diethylamin eller 13,5 g (0,3 mol) dimethylamin de tilsvarende amider: ud fra 5,60 g 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-25 a][l,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre N,N-diethyl-6-(o-chlorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 156-158°C (af isopropanol) og N,N-di-methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 142-145°C (af isoprop-30 anol); ud fra 5,35 g 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre N,N-diethyl-6-(o-fluorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 200-202°C (af isopropanol) og N,N-dimeth-35 y1-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzo- 143277 20 diazepin-2-carboxamid med smp.l80-182°C (af isopropanol).

6-Phenyl-8-chlor-4H~s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre fremstilles på følgende måde: a) En opløsning af 58,0 g (0,25 mol) 2-amino-5-chlor-benzo-5 phenon [jfr, F.D.Chattaway, J.Chem.Soc. 85, 344 (1904)] 1 310 ml iseddike-koncentreret saltsyre (4:1) diazoteres ved stuetemperatur under omrøring med 50 ml (0,25 mol) vandig natriumnitritopløsning. Til den dannede diazonium-saltopløsning sætter man 150 g is og dråbevis hurtigt en 10 opløsning af 52,4 g (0,208 mol) (2-chloracetamido)-malon-syre-diethylester [jfr. Ajay Kumar Bose, J.Indian Chem.Soc.

31, 108-110 (1954)] i 600 ml acetone. Derpå tildryppes der ved 5-10°C i løbet af 20 minutter en opløsning af 276,0 g (2 mol) kaliumcarbonat i 500 ml vand, omrøres videre i endnu 15 en time og tilsættes så benzen og mættet natriumchloridopløs-ning. Benzenopløsningen skilles fra, vaskes med mættet natri-umchlOridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes.

Man får 121 g rå (2-chloracetamido)-(2-benzoyl-4-chlorphenyl-azo)-malonsyre-diethylester.

20 b) Den ifølge a) opnåede rå diethylester opløses i 1,5 liter dioxan. Til den opnåede dioxanopløsning sætter man 36 g (0,9 mol) natriumhydroxid, opløst i 2 liter vand, omrører blandingen i 30 minutter og afdamper så dioxanet i vakuum. Remanensen fortyndes med 500 ml vand; der tilsættes 20 g 25 aktivt kul; blandingen omrøres godt og filtreres over renset diatoméjord. Til filtratet sætter man under god omrøring 2 N saltsyre indtil kongosur reaktion, suger den udfældede carboxylsyre fra, vasker efter med vand og omkrystalliserer den af varmt methanol. Den opnåede 1-(2-benzoyl-4-chlorpheny])- 30 5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxylsyre sintrer ved 137-138°C og smelter under sønderdeling ved 169-171°C. Krystallerne indeholder en ækvimolær mængde methanol.

21 143277

Analogt med a) og b) får man under anvendelse af 66,5 g (0,25 mol) 2-amino-2',5-dichlor-benzophenon 1—[2—(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlor-methyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxylsyre, smp. 170-175°C 5 (sønderdeling; stoffet udfaldet fra opløsning i ammoniakvand med 2 N saltsyre); under anvendelse af 62,5 g (0,25 mol) 2-amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon 1-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxylsyre (størknet 10 skum) .

c) 33,2 g (0,20 mol) kaliumiodid opløses i 85 ml vand. Den opnåede opløsning fortyndes med 850 ml dioxan, og man tilsætter ved 25°C under omrøring 71,5 g (0,175 mol) af den ifølge b) fremstillede 1-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlor-15 methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylsyre, der indeholder en ækvimolær mængde methanol. Reaktionsopløsningen opvarmes en time til 45-50°C; der tilsættes 0,5 liter ammoniakvand; blandingen opvarmes i 2 timer til 45-5Q°C og inddampes i vakuum. Man opløser remanensen i 2 liter vand og sætter 2 N 20 saltsyre til opløsningen indtil kongosur reaktion. Den frie carboxylsyre udfældes, den suges fra, vaskes neutral med vand, eftervaskes med methanol og tørres i vakuum ved 120-130°C. Den opnåede 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre sønderdeles ved 170°C.

25 På analog måde får man ud fra 72,0 g (0,175 mol) 1-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl] -5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylsyre 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzo-diazepin-2-carboxylsyre, smp. 190-195°C (sønderdeling; af 30 methanol); ud fra 69,0 g (0,175 mol) 1-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlor-phenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylsyre 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzo-diazepin-2-carboxylsyre, smp. 179-182°C (sønderdeling; 35 af methanol).

U 3277 22

Eksempel 2.

3,63 g (0,0102 mol) 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-trlazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre koges med 60 ml thionylchlorid i to timer under tilbagesvaling. Den klare 5 gule opløsning inddampes ved 40°C i vakuum, og remanensen opløses til total fjernelse af thionylchloridet i 50 ml absolut toluen, og der inddampes atter, hvorved det rå 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzo-diazepin-2-carbonylchlorid bliver tilbage. Det kan om ønsket 10 omkrystalliseres af dioxan og viser så et smp. på 196-198°C (sønderdeling).

Til videre omsætning opløses alt det ifølge det ovenstående opnåede rå syrechlorid i 55 ml dioxan, og der tilsættes en opløsning af 5,10 g (0,050 mmol) 1-methylpiperazin i 5 ml 15 dioxan. Man omrører blandingen i 3 timer ved stuetemperatur, hælder den så på isvand, der indeholder 20 ml 1 N natrium-carbonatopløsning, og ekstraherer tre gange med methylen-chlorid. Den organiske fase vaskes to gange med mættet na-triumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddam-20 pes så i vakuum til tørhed. Det tilbageblevne rå l-[[6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-yl]-carbonyl]-4-methyl-piperazin opløses i lidt ethanol, og man tilsætter alkanolisk hydrogenchloridopløsning, indtil pH-værdien af en prøve når 3. Man afkøler med en is-natrium-25 chloridblanding, tilsætter ether og bringer hydrochloridet til krystallisation ved rivning. Krystallerne filtreres fra og tørres i vakuum. Det opnåede 1-[[6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-yl]-carbonyl]- 4-methyl-piperazin-hydrochlorid smelter ved 190-195°C.

30 Den som udgangsstof nødvendige carboxylsyre fremstilles i-følge eksempel la), b) og c) eller på følgende måde: a) En opløsning af 78,6 g (0,315 mol) 2-amino-5-chlor-2'- 23 143277 fluorbenzophenon [jfr. L.H.Sternbach et al., J.Org.Chem. 26, 3781-3788 (1962)] i 394 ml iseddike-koncentreret saltsyre (4:1) diazoteres ved stuetemperatur under omrøring med 63 ml (0,315 mol) vandig natriumnitritopløsning. Til den opnåede 5 diazoniumsaltopløsning sættes 240 g is og dråbevis hurtigt en opløsning af 79,0 g (0,315 mol) (2-chloracetamido)-malonsyrer-diethylester [jfr. Ajay Kumar Bose, J.Indian Chem.Soc. 31, 108-110 (1954)] i 900 ml acetone. Derpå tildrypper man ved 10-15°C i løbet af 60 minutter en opløsning af 433,0 g 10 (3,14 mol) kaliumcarbonat i 770 ml vand, omrører videre i yderligere en time og tilsætter så ether og mættet natrium-chloridopløsning. Etheropløsningen skilles fra, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den faste remanens opløses i den minimale mæng-15 de methylenchlorid; der tilsættes varmt hexan indtil begyndende uklarhed, og man lader udkrystallisere under afkøling og podning. Den opnåede (2-chloracetamido)-[2-(o-fluorbenz-oyl)-4-chlorphenylazo]-malonsyrediethylester smelter ved 98-100°C.

20 b) Til en opløsning af 51,2 g (0,10 mol) (2-chloracetamido)-[2- (o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-malonsyrediethylester i 600 ml dioxan dryppes i løbet af to timer en opløsning af 8,0 g (0,20 mol) natriumhydroxid i 400 ml vand. Derved stiger temperaturen i reaktionsblandingen fra i begyndelsen 20°C til 25 højst 30°C, og pH-værdien når til slut 8,5 til 9,0. Blandingen omrøres i 45 minutter ved stuetemperatur, herpå neutraliseres ved tilsætning af iseddike og inddampes i vakuum. Til remanensen sættes is og 5%'s natriumhydrogencarbo-natopløsning, man udryster blandingen to gange med ether og 30 opbevarer den vandige fase. De organiske faser forenes, vaskes med iskold 5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres af isopropanol. Efter tørring smelter den opnåede 1-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-35 5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylsyre-ethylester ved 97-98°C.

U3277 24 c) En opløsning af 8,44 g (0,02 mol) 1-[2-(o-fluorbenzoyl)- 4-chlorphenyl]-5-(chlorinethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxyl-syre-ethylester og 5,6 g (0,04 mol) hexamethylentetramin i 140 ml absolut ethanol koges i 6 timer under tilbagesvaling.

5 Derpå inddampes opløsningen ved 40°C i vakuum; til remanensen sættes 400 ml isvand, og der ekstraheres to gange med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes to gange med iskold 1 N saltsyre og tre gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres 10 af isopropanol. Efter tørring smelter den opnåede 6-(o-fluor-phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre-ethylester ved 177-179°C.

d) 4,81 g (0,0125 mol) 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-tri-azolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre-ethylester 15 koges i 250 ml methanol og 25,5 ml (0,0255 mol) 1 N natriumhydroxidopløsning i 30 minutter under tilbagesvaling. Derpå inddamper man reaktionsopløsningen, opløser remanensen i 50 ml vand og tilsætter 2 N saltsyre indtil kongosur reaktion.

Den udfældede carboxylsyre suges fra og vaskes neutral med 20 vand. Derpå vasker man den tre gange, hver gang med 50 ml methanol og tørrer den i vakuum ved 100°C. Den opnåede

6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzo-diazepin-2-carboxylsyre sønderdeles ved 179-182°C

Eksempel 3.

25 Af 5,58 g (0,015 mol) 6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-tri-azolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre og 50 ml thionylchlorid fremstilles analogt med eksempel 1 det rå syrechlorid, soiii omsættes med 100 ml af en 20%’ s opløsning af dimethylamin i absolut dioxan. Efter oparbejdning analogt 30 med eksempel 1 får man N,N-dimethyl-6-phenyl-8-(trifluor-methyl)-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 195-197°C (af ether).

Den som udgangsstof nødvendige carboxylsyre fremstilles gan- 25 143277 ske analogt med eksempel 2a) - d): a) Af 83,5 g (0,315 mol) 2-amino-5-(trifluormethyl)-benzo-phenon får man (2-chloracetamido)-(2-benzoyl-a,α,α-trifluor-p-tolylazo)-malonsyrediethylester som en rå olie, der vide- 5 reforarbejdes uden rensning.

b) Af 53,0 g (0,10 mol) af den ifølge a) fremstillede ester får man 1-(2-benzoyl-a,a,a-trifluor-p-tolyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxylsyre-ethylester med smp. 110-111°C (af ether-petroleumsether).

10 c) Af 8,76 g (0,02 mol) af esteren fra b) får man 6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-'2-carboxylsyreethylester med smp.l62-164°C (af absolut ethanol).

d) Hydrolyse af 5,0 g (0,0125 mol) af esteren fra c) giver 6-phenyl“©-trifluormethyl)-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzo-15 diazepin-2-carboxylsyre, der sønderdeles ved 195°C.

Eksempel 4.

Af 2,4 g (0,0069 mol) 6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre og 50 ml thionylchlorid fremstilles det rå syrechlorid analogt med eksempel 1.

20 Dette omsættes med 50 ml af en 20%'s opløsning af dimethyl-amin i absolut dioxan, hvorved man analogt med eksempel 1 får N,N-dimethyl-6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 209-211°C (af ethylaeetat).

Analogt fremstiller man ud fra 2,5 g (0,0068 mol) 6-(o-25 fluorphenyl)-8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre, 50 ml thionylchlorid og 50 ml af en 20%'s opløsning af dimethylamin i absolut dioxan N,N-dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiaze-pin-3-carboxamid med smp. 178-180°C.

26 143277

De som udgangsstoffer nødvendige carboxylsyrer fremstilles som følger: a) En opløsning af 20 g (0,0826 mol) 2-amino-5-nitro-benzo-phenon [jfr. ullmann, Ber. 31,(1965)] i 400 ml iseddike og 5 20 ml koncentreret saltsyre diazoteres ved 20-25°C under om røring med 16,5 ml (0,0826 mol) vandig natriumnitritopløsning. Til den opnåede diazoniumsaltopløsning sætter man 400 g is og dråbevis hurtigt en opløsning af 17,4 g (0,69 mol) (2-chloracetamido)-malonsyre-diethylester [jfr. Ajay Kumar 10 Bose, J.Indian Chem.Soc. 31, 108-110 (1954)] i 400 ml acetone. Derpå tildrypper man ved 5-10°C i løbet af 20 minutter en opløsning af 114 g (0,826 mol) kaliumcarbonat i 250 ml vand, omrører videre i en time og tilsætter så benzen og mættet·natriumchloridopløsning. Benzenopløsningen skilles 15 fra, vaskes syrefri flere gange med en blanding af mættet natriumchloridopløsning af 5%'s natriumhydrogencarbonatop-løsning, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved den rå (2-chloracetamido)-(2-benzoyl-4-nitrophenylazo)-malonsyre-diethy lester bliver tilbage.

20 På analog måde får man under anvendelse af 21,5 g (0,0826 mol) 2-amino-5-nitro-2'-fluorbenzophenon (jfr. hollandsk patentansøgning nr.64.05644, CA 62_, 16137 f, og fransk patentskrift nr.1.403.125) den rå (2-chloracetamido)-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-nitrophenylazo]-malonsyre-diethylester.

25 b) Til en opløsning af 42 g (0,082 mol) (2-chloracetamido)-(2-behzoyl —4-nitrophenylazo)-malonsyre-diethylester i 1 liter dioxan drypper man i løbet af to timer 310 ml (0,155 mol) 0,5 N natriumhydroxidopløsning, hvorved temperaturen holdes på 17-20°C ved køling. pH-Værdien når til slut 8,0-8,5.

30 Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved 17-20°C, herpå neutraliseres ved tilsætning af iseddike og inddampes i vakuum til ca. 300 ml. Til koncentratet sættes is og 5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning, og man ekstraherer to gange med ethylacetat. De organiske faser forenes, vaskes 27 143277 med iskold 5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Til remanensen sættes 250 ml ether, hvorved der indtræder kry stall isa-r tion. Efter omkrystallisation af benzen-ether får l-(2-benz-5 oyl-4-nitrophenyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carb~ oxylsyre-ethylester med smp. 151-152°C·

Analogt får man ud fra 43,5 g (0,082 mol) (2-chloracetamido)-[2- (o-fluorbenzoyl)-4-nitrophenylazo]-malonsyre-diethylester 1-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-nitrophenyl]-5-(chlormethyl)-1H-10 l,2,4-triazol-3-carboxylsyre-ethylester med smp. 160-162°C (af benzen).

c) En opløsning af 11,8 g (0,0285 mol) af den ifølge første afsnit af b) opnåede ester og 12 g (0,0855 mol) hexamethylen-tetramin i 750 ml absolut ethanol koges i 6 timer under til- 15 bagesvaling. Derpå inddampes opløsningen ved 40°C i vakuum; til remanensen sættes 500 ml isvand, og man ekstraherer to gange med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes to gange med iskold 1 N saltsyre og tre gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen omkry-20 stalliseres af ethanol. Efter tørring i vakuum smelter den opnåede 6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiaze-pin-2-carboxylsyre-ethylester ved 145-147 C.

På analog måde omsætter man 12,3 g (0,0285 mol) af den i andet afsnit af b) nævnte ester med 12 g hexamethylentetramin 25 til 6-(o-fluorphenyl)-8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzo-diazepin-2-carboxylsyre-ethylester med smp. 165-167°C (af ethanol).

d) Til en opløsning af 2,85 g (0,0075 mol) af den ifølge første afsnit af c) opnåede ester i 25 ml dioxan sættes en 30 opløsning af 1 ml (0,01 mol) koncentreret natriumhydroxidopløsning (40%1 s) i 50 ml methanol. Efter 30 minutters henstand ved stuetemperatur syrnes ved tilsætning af 10 ml 1 N saltsyre og inddampes i vakuum. Remanensen vaskes flere gange med 28 143277 vand og tørres ved 80-100°C i vakuum. Den opnåede 6-phenyl- 8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a] EL,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre sønderdeles ved 208°C.

Analogt får man ud fra 3,0 g (0,0075 mol) af den i andet 5 afsnit af c) nævnte ester 6-(o-fluorphenyl)~8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre, der sønderdeles ved 190°C.

Eksempel 5.

Man opløser 3,67 g (0,010 mol) 6-phenyl-8-chlor-4H-s-tri-10 azolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre-ethylester ved 40°C i 300 ml ethanol og tilsætter så 50 ml koncentreret ammoniakvand. Den klare opløsning henstilles i 24 timer ved stuetemperatur og inddampes derpå ved 40°C i vakuum.

Den rå remanens opslæmmes i 100 ml vand; man suger den fra 15 og vasker filterkagen efter med vand. Efter omkrystallisation af methanol og tørring ved 100-120°C i vakuum får man 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 252-254°C.

På analog måde får man 20 under anvendelse af 4,02 g (0,010 mol) 6-(o-chlorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxyl-syre-ethylester 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 283-285°C (af methanol); 25 under anvendelse af 3,85 g (0,010 mol) 6-(o-fluorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxyl-syre-ethylester [jfr. eksempel 2a) -c)] 6-(o-fluorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbox-amid med smp. 250-252°C (under sønderdeling, af ethanol).

30 Den første som udgangsstof nødvendige ethylester fremstilles som følger: 29 143277 a) 6,77 g (0,020 mol) 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre [jfr. eksempel 1 a), b) og c)] suspenderes i 250 ml absolut ethanol. Opløsningen mættes under omrøring og kogning under tilbagesvaling med 5 hydrogenchloridgas. Den derved dannede, klare opløsning koges i yderligere 10 timer under tilbagesvaling og inddampes derpå ved 40°C i vakuum. Remanensen opløses i 100 ml iskold, 5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning og 100 ml methylenchlorid; den organiske fase skilles fra, vaskes med vand, 10 tørres over natriumsulfat og inddampes ved 40°C i vakuum.

Den rå, fedtede remanens koges en time med 100 ml -ether under tilbagesvaling, hvorved der indtræder krystallisation. Efter afkøling til 0°C suger man krystallerne fra og vasker dem med ether. Man får således 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo 15 [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre-ethylester med smp. 137-138°C.

Analogt får man ud fra 7,46 g (0,020 mol) 6-(o-chlorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxyl-syre dennes ethylester med smp. 211-213°C (af ethanol).

20 Eksempel 6.

5,0 g (0,013 mol) 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre-ethylester [jfr. eksempel 2a) - c)] opløses under opvarmning i 150 ml methanol. Til den endnu varme opløsning sætter man ved 30-40°C 25 en opløsning af 5,0 g (0,16 mol) methylamin i 25 ml methanol og omrører herpå i 20 timer ved stuetemperatur. Derpå inddamper man reaktionsblandingen i vakuum til tørhed, opløser remanensen i methylenchlorid og filtrerer den opaliserende opløsning gennem et 2 cm tykt lag af neutralt aluminium-30 oxid, aktivitet I. Man vasker efter med meget methylenchlorid og inddamper filtratet i vakuum til tørhed. Remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid-hexan. Efter tørring smelter det opnåede N-methyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid ved 202-203°C.

30 143277 På analog måde får man ud fra 5,22 g (0,013 mol) 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre-ethylester [jfr. eksempel 5 a)] N-methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-5 s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp.

211-213°C (af isopropanol),

Eksempel 7.

I en suspension af 3,85 g (0,01 mol) 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre 10 ethylester [jfr. eksempel 2a) -c)] i 200 ml methanol leder man under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer gasformigt rent, især for methylamin frit dimethylamin. Den klare reaktionsblanding inddampes i vakuum til tørhed. Remanensen giver efter omkrystallisation af isopropanol det rene N,N-15 dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 180-182°C.

På analog måde får man ved omsætning med de nedenfor nævnte aminer i stedet for dimethylamin under de angivne reaktionsbetingelser følgende slutprodukter: 20 med ethylamin, der ledes igennem som gas i 4 timer ved 50°C, N-ethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 232-234°C (af isopropanol) ; med 19 g (0,32 mol) isopropylamin i 4 timer ved 60°C N-iso-25 propyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carboxamid med smp.255-258°C (af isopropanol); med 2,1 g (0,034 mol) 2-aminoethanol i 3 timer ved 65°C N-(2-hydroxyethyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 236-240°C 30 (sønderdeling, af isopropanol); med 10,0 g (0,15 mol) morpholin i 16 timer ved 65°C 4— [ [6 — (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiaze-pin-2-yl]-carbonyl]-morpholin med smp. 180-182°C (af isopropanol) ; 31 143277 med 2,1 g (0,0295 mol) pyrrolidin i 3 timer ved 65°C l-[[6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiaze-pin-2-yl]-carbonyl]-pyrrolidin med smp. 202-204°C (af iso-propanol); 5 med 3,5 g (0,041 mol) piperidin i 12 timer ved 65°C amorft 1- [ [6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]ben?o-diazepin-2-yl]-oarbonyl]-piperidin, der bliver flydende ved 100-105°C; med 4,63 g (0,045 mol) N,N-dimethyl-l,3-propandiamin i 6 ti-10 mer ved 65°C og behandling af råproduktet med ethanolisk hydrogenchloridopløsning N-[3-(dimethylamino)-propyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin- 2- carboxamid-hydrochlorid med smp. 160-165°C (af ethanol-ethylacetat).

15 Eksempel 8.

Til en opløsning af 2,56 g (0,005 mol) (2-chloracetamido)-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-malonsyre-diethyl-ester [jfr. eksempel 2a)] i 10 ml dimethylformamid sættes ved stuetemperatur 3,0 ml (0,042 mol) koncentreret ammoniak-20 vand. Man omrører blandingen i 16 timer ved stuetemperatur og opvarmer den derpå i endnu 6 timer til 70°C. Herpå hælder man den på 100 ml isvand og ekstraherer tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter vaskes med vand og mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat 25 og inddampes i vakuum til tørhed. Remanensen opløses i methylenchlorid-methanol (94:6), og opløsningen kromatogra-feres på 100 g kiselgel. Som elueringsmiddel anvender man methylenchlorid-methanol (94:6). Fraktionerne, der indeholder råproduktet [Rf-værdi: 0,5 i systemet methylenchlorid-30 methanol (95:5)], forenes og omkrystalliseres af ethanol-methylenchlorid. Efter tørring smelter det opnåede 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid ved 250-252°C under sønderdeling.

32 143277

Eksempel 9.

1,99 g (0,012 mol) kaliumiodid opløses i 6 ml vand. Den opnåede opløsning fortyndes med 20 ml dioxan; ved 25°C tilsættes under omrøring en opløsning af 4,3 g (0,01 mol) N,N-5 diethyl-1-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H- l,2,4-triazol-3-carboxamid i 40 ml dioxan, og reaktionsoplø^-ningen opvarmes en time til 50°C. Derpå tilsætter man 35 ml koncentreret ammoniakvand, opvarmer blandingen i yderligere 2 timer til 50°C og inddamper den derpå i vakuum. Til rema-10 nensen sætter man vand og ekstraherer to gange med methylen-chlorid. Den organiske fase vaskes med vand og mættet natri-umchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum til tørhed. Remanensen omkrystalliseres af benzen-cyclohexan, hvorved fås det rene N,N-diethyl-6-phenyl-8-15 chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp.l75-177°C.

Udgangsstoffet fremstilles som følger: a) 11,7 g (0,031 mol) 1-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl) -1H-1,2,4-triazol-3-carboxylsyre [jfr. eksempel 1 a) 20 og b)] overhældes med 60 ml oxalylchlorid og koges en time under tilbagesvaling. Den klare, gule opløsning inddampes ved 40°C i vakuum, og til remanensen sættes til total fjernelse af oxalylchloridet 100 ml benzen, og der inddampes atter.

25 Det opnåede, rå 1-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonylchlorid opløses i 400 ml dioxan, og ved stuetemperatur tilsættes dråbevis i løbet af 90 minutter en opløsning af 4,55 g (0,062 mol) diethylamin i 100 ml dioxan. Derved udfældes efterhånden diethylamin-hydro-30 chlorid. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum til tørhed.

Til remanensen sættes isvand og ether; den organiske fase skilles fra og vaskes i rækkefølge med kold 1 N saltsyre, kold 1 N natriumhydroxidopløsning og mættet natriumchlorid- 33 143277 opløsning. Efter tørring over natriumsulfat og inddampning i vakuum får man det rå N,N-diethyl-l-(2-benzoyl-4-chlor-phenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid, der efter omkrystallisation af isopropanol smelter ved 118-119DC.

5 Eksempel 10.

En opløsning af 4,31 g (0,01 mol) N,N-diethyl-l-(2-benzoyl- 4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbox-amid [jfr. eksempel 1 a) og b) og 9 a)] og 2,80 g (0,02 mol) hexamethylentetramin i 120 ml ethanol koges i 10 timer un-10 der tilbagesvaling. Derpå inddampes opløsningen ved 40°C i vakuum; til remanensen sættes 100 ml isvand, og der eks-traheres to gange med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes to gange med kold 1 N saltsyre og to gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen 15 omkrystalliseres af benzen-cyclohexan, hvorpå det rene N,N-diethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiaze-pin-2-carboxamid smelter ved 175-177°C.

På analog måde får man ud fra 2,32 g (0,005 mol) N,N-diethyl-l-[2-(o-chlorbenzoyl)-20 4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbox-amid [jfr. eksempel 1 a) og b) og 9 a)] N,N-diethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 156-158°C (af isopropanol) og ud fra 2,1 g (0,005 mol) N,N-dimethyl-l-[2-(o-fluorbenzoyl)-25 4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbox-amid [jfr. eksempel 1 a) og b) og 9 a)] N,N-dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 2- carboxamid med smp. 180-182°C (af isopropanol).

Eksempel 11.

30 Til en opløsning af 5,41 g (0,01 mol) N,N-diethyl-l-(2-benz-oyi-4-chlorphenyl)-5-(phthalimidomethyl)-1H-1,2,4-triazol- 3- carboxamid i 150 ml ethanol sætter man 1,05 g (0,021 mol) 34 143277 hydrazinhydrat og omrører reaktionsblandingen i 16 timer ved stuetemperatur og yderligere i 5 timer ved 60°C. Derpå filtrerer man det dannede phthalsyrehydrazid fra og inddamper filtratet i vakuum til tørhed. Til remanensen sættes 5 isvand, og der ekstraheres to gange med ethylacetat. Den organiske fase vaskes to gange med iskold 1 N natriumhydroxidopløsning, en gang med iskold 1 N saltsyre og to gange med vand. Efter tørring af opløsningen over natriumsulfat af-dampes opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen giver efter 10 omkrystallisation af benzen-cyclohexan N,N-diethyl-6-phenyl- 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 175-177°C.

Udgangsstoffet fremstilles som følger: a) En opløsning af 8,62 g (0,02 mol) N,N-diethyl-l-(2-benz-15 oyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carb-oxamid [jfr. eksempel 1 a) og b) og 9 a)] og 4,63 g (0,025 mol) phthalimidkalium i 200 ml dimethylformamid omrøres i 2 timer ved 50°C. Derpå hælder man reaktionsblandingen på isvand og ekstraherer to gange med ethylacetat. Den organiske 20 fase vaskes to gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum til tørhed. Remanensen opløses i ethylacetat, og opløsningen kromatograferes på 500 g kiselgel.

Som elueringsmiddel anvender man ethylacetat. Fraktionerne, der indeholder det ønskede produkt, forenes. Man får det re-25 ne, men amorfe N,N-diethyl-l-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(phthalimidomethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid, som bliver flydende ved 85-90°C.

-Eksempel 12.

Man suspenderer 2,94 g (0,06 mol) natriumcyanid i 100 ml 30 isopropanol og tilsætter ved 0-5°C 50 ml af en 20%'s opløsning af dimethylamin i dioxan. Efter 10 minutter tildrypper man hurtigt en opløsning af 4 g (0,0124 mol) 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiaz epin-2-carboxalde-hyd i 50 ml dioxan, og efter yderligere 10 minutter tilfører 35 143277 man i to portioner 20,8 g aktivt mangandioxid. Man omrører i endnu 3 timer ved 5°C, filtrerer og inddamper filtratet i vakuum. Efter omkrystallisation af methylenchlorid-hexan får man N,N-dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] 5 [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 135-137°C.

På analog måde får man under anvendelse af 4,22 g (0,0124 mol) 6-(o-fluorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbox-aldehyd N,N-dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-tri-10 azolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 180-182°C (af isopropanol) og

under anvendelse af 4,42 g (0,01 mol) 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxalde-hyd N,N-dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo 15 [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 142-145°C

(af isopropanol).

Ligeledes analogt får man ved omsætning af følgende aldehyder med de nævnte baser med den almene formel III eller opløsninger deraf: 20 Af 4,00 g (0,0124 mol) 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd med 50 ml mættet opløsning af ammoniak i isopropanol 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp.

252-254°C (af methanol), 25 af 4,22 g (0,0124 mol) 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd med de samme baser 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 250-252°C (af ethanol) henholdsvis N-methyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-30 triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp.

202-203°C (af methylenchlorid-hexan) og af 4,42 g (0,0124 mol) 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd med de samme baser 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] 35 [l,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 283-285°C (af meth- 36 143277 anol) henholdsvis N-methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carboxamid med smp. 211-213°C (af isopropanol).

De som udgangsstoffer nødvendige aldehyder fremstilles 5 som følger: a) Til en opløsning af 1,84 g (0,005 mol) 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre-ethylester [se eksempel 5a)] i 30 ml absolut toluen drypper man ved -70°C under omrøring en blanding af 3,5 ml af 10 en 3,47 molær benzenopløsning af natrium-bis-(ethoxymeth-oxy)-aluminiumhydrid og 30 ml absolut toluen i løbet af 15 minutter. Derpå omrører man i endnu 30 minutter ved -70°C og tildrypper herpå langsomt 10 ml med vand mættet ethylacetat. Derpå tildrypper man langsomt 25 ml 2 N natrium-15 hydroxidopløsning, hvorved temperaturen i reaktionsblandingen efterhånden når 20°C. Man ekstraherer tre gange med ethylacetat, skiller de organiske faser fra og vasker dem med iskold 2 N natriumhydroxidopløsning, med vand og med mættet natriumchloridopløsning. Efter tørring over natrium-20 sulfat inddamper man ethylacetatopløsningen i vakuum, opløser remanensen i toluen-ethylacetat (9:1) og kromatografe-rer opløsningen på 60 g kiselgel under eluering med den samme opløsningsmiddelblanding. Fraktionerne, der indeholder det ønskede produkt, forenes, inddampes og koges op med 25 ether, hvorved der indtræder krystallisation. Efter afkøling til 0°C suger man krystallerne fra og tørrer dem ved 90°C i vakuum. Man får således 6-phenyl-8-chlor-4H-s-tri-azolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd med smp.

165-167°C.

30 På analog måde får man under anvendelse af 1,93 g (0,005 mol) 6-(o-fluorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carboxyl-syre-ethylester [se eksempel 3a) -c)] 6-(o-fluorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbox- 37 143277 aldehyd og under anvendelse af 2,01 g (0,005 mol) 6-(o-chlorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxyl-syre-ethylester [se eksempel 5 a)] 6-(o-chlorphenyl)-8-5 chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxalde-hyd.

De nødvendige aldehyder kan også fremstilles ifølge en totrinsreaktionsrække : b) 11,0 g (0,030 mol) 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] 10 [1,4]benzodiazepin-2-carboxylsyre-ethylester [jfr. eksem pel 5a)], opløst i 110 ml absolut tetrahydrofuran, dryppes under iskøling i løbet af en time til en suspension af 2,30 g (0,06 mol) lithiumaluminiumhydrid i 150 ml absolut tetrahydrofuran. Man omrører blandingen i endnu 30 mi-15 nutter ved 0-5°C og tildrypper derpå forsigtigt 11,5 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. De uorganiske salte filtreres fra. Derpå inddamper man filtratet i vakuum, opløser remanensen i 200 ml chloroform, vasker med 1 N natriumhydroxidopløsning og så med vand. Efter tørring over natriumsulfat 20 inddamper man chloroformopløsningen i vakuum og omkrystalliserer remanensen i isopropanol. Efter tørring smelter det opnåede 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-2-methanol ved 185-186°C.

På analog måde får man 25 under anvendelse af 11,5 g (0,030 mol) 6-(o-fluorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxyl-syre-ethylester 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-methanol med smp. 138-145°C (af isopropanol) og 30 under anvendelse af 12,03 g (0,030 mol) 6-(o-chlorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxyl-syre-ethylester 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-methanol med smp. 169-171°C.

38 143277 c) Til en opløsning af 4,0 g (0,0123 mol) 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-methanol i 400 ml benzen sættes 11,0 g aktivt mangandioxid, og der koges i 2 timer under tilbagesvaling og omrøring. Derpå filtreres 5 reaktionsblandingen, og filtratet inddampes i vakuum. Re-mamensen opløses i benzen-ethylacetat (9:1), og opløsningen kromatograferes på 200 g kiselgel under eluering med den samme opløsningsmiddelblanding. Fraktionerne, der indeholder det ønskede produkt, forenes, inddampes og koges op 10 med ether, hvorved der indtræder krystallisation. Efter afkøling til 0°C suger man krystallerne fra. Efter tørring ved 90°C i vakuum smelter det opnåede 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxaldehyd ved 165-167PC, 15 Analogt får man under anvendelse af 4,22 g (0,0123 mol) 6- (a-fluorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4)benzoT-diazepin-2-methanol henholdsvis 4,42 g (0,0123 mol) 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-methanol de tilsvarende aldehyder.

20 Eksempel 13.

Til en opløsning af 6,8 g (0,018 mol) N,N-dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carboxamid i 270 ml methylenchlorid dryppes ved 0°Cen opløsning af 6,1 g (0,035 mol) 75%'s m-chlor-peroxybenzoe-25 syre i 140 ml methylenchlorid i løbet af 20 minutter. Den klare reaktionsblanding omrøres i 3 timer ved 0-5pC og derpå i 20 timer ved stuetemperatur. Derpå inddampes reaktionsopløsningen i vakuum til tørhed; remanensen opløses i lidt methylenchlorid, og der tilsættes ether indtil svag uklar-30 hed. De udfældede krystaller filtreres fra og omkrystalliseres af methylenchlorid-ether. Efter 20 timers tørring ved 100°C/0,05 mm Hg-tryk får man N,N-dimethyl-6-(o-fluorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid-5-oxid med smp.l70-172°C (under sønderdeling).

Claims (3)

143277 Forbindelsen indeholder ca. 1/2 mol methylenchlorid. På analog måde kan man fremstille 5-oxiderne af de andre slutprodukter nævnt i eksemplerne 1-12.

5 Analogifremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo[1,5-a] [1,4]benzodiazepinderivater med den almene formel R2 co - K

1 N»3 N-C /ν' \ I CH2 (i) «ΛΛ / hvori R betyder hydrogen, halogen indtil atomnummer 35, trifluormethyl eller nitro, R1 er hydrogen eller halogen 2 3 10 indtil atomnummer 35, og R og R hydrogen, alkylgrupper med 1 til 6 carbonatomer, hydroxyalkylgrupper med 2 til 6 carbonatomer eller dialkylaminoalkylgrupper med i alt 4 2 3 til 7 carbonatomer, eller R og R sammen med nitrogenatomet danner en polymethyleniminogruppe med højst 6 15 carbonatomer, en morpholinogruppe eller en 4-alkyl- eller 4-hydroxyalkyl-l-piperazinylgruppe med højst 4 carbonatomer i alkyl- eller hydroxyalkylgruppen, eller 5-oxider eller additionssalte deraf med uorganiske og organiske syrer, kendetegnet ved, at man 20 a) omsætter en carboxylsyre med den almene formel 143277 CO - OH /\ N N I II N-C ✓ν' \ CH, (II) Χγr1 V hvori R og R"*" har de ovenfor angivne betydninger, med et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en sådan carboxylsyre eller 5-oxidet af en sådan forbindelse med en forbin-5 delse med den almene formel R2 H - N . (III) XR 2 3 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller med et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en sådan forbindelse, eller b) omsætter en reaktionsdygtig ester af en forbindelse med 10 den almene formel /r2 CO - Nv I \3 c R ✓ \ I II N-C Xch2 AA, . 0 “ JyRl V 143277 12 3 hvori R, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med ammoniak eller hexamethylentetramin, eller c) omsætter med hydrazin og samtidig cycliserer en forbindelse med den almene formel R2 CO - i V \ I II n-c. /V \h, I I 5 kAAc . o * (V) V hvori Y er en phthalimidogruppe eller en ved reduktion eller solvolyse in situ deri overførbar nitrogenholdig grup-12 3 pe, og R, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller 10 d) omsætter et aldehyd med den almene formel CHO C ✓ \ N' N i il N-C /V \ I CH2 (VI) rAs/X XC-.....—=N Jvr1 i V hvori R og R^ har de ovenfor angivne betydninger, med en for-