DK143553B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser Download PDF

Info

Publication number
DK143553B
DK143553B DK506674AA DK506674A DK143553B DK 143553 B DK143553 B DK 143553B DK 506674A A DK506674A A DK 506674AA DK 506674 A DK506674 A DK 506674A DK 143553 B DK143553 B DK 143553B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dichloro
methyl
mol
oxo
indanone
Prior art date
Application number
DK506674AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK506674A (da
DK143553C (da
Inventor
E J Cragoe
O W Woltersdorf
W K Russ
G G Hazen
E M Chamberlin
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/492,652 external-priority patent/US3981888A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK506674A publication Critical patent/DK506674A/da
Publication of DK143553B publication Critical patent/DK143553B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143553C publication Critical patent/DK143553C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143553 B
(19) DANMARK
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5066/74 (51) |nt.CI* C 07 C 59/90 (22) Indleveringsdag 26. sep. 1974 C 07 C 79/36 (24) Løbedag 26. sep. 1974 C 07 C 101 /00 (41) Aim. tilgængelig 12. apr. 1975 (44) Fremlagt 7· sep. 1981 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag ~ (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 11. okt. 1975* 4057^6, US JO. jul. 1974, 492651, US
50. jul. 1974, 492652, us 50. jul. 1974, 492655* US
(71) Ansøger MERCK & CO. INC., Rahway, US.
(72) Opfinder Edward Jethro Cragoe Jr., US: Otto William Wolters« dorf jr., US: Warren Kenneth Ruse Jr., US: m. fl.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.
(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af 1-oxo-5-indanyloxy= eddikesyrer eller salte deraf med haser.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte l-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser, hvilke forbindelser er disubstitueret i 2-stillingen. Disse forbindelser udviser værdifulde farmaceutiske egenskaber, idet de udviser diuretisk, saluretisk og uri-cosurisk aktivitet.
QQ
Ό D Fra US-patentskrift nr. 3.668.241, der svarer til tysk offentlig- ^ gørelsesskrift nr. 1.958.918 kendes andre l-oxo-5-indanoyloxy- eddikesyrer, som er monosubstitueret i 2-stillingen, og som har ^ vist sig at have en ringere diuretisk og saluretisk virkning end £ de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
a 2 143553
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den almene formel, som er angivet i indledningen til kravet. Forbindelserne har vist sig at være effektive diuretiske og saluret iske midler, der kan anvendes til behandling af sygdomme, der er ledsaget af elektrolyt- og væsketilbageholdelse. Forbindelserne er også egnede til behandling af hypertension. Desuden er disse forbindelser i stand til at opretholde urinsyrekoncentrationen i legemet på et forudbestemt niveau eller endog at bevirke en formindskelse af urinsyrekoncentrationen, når de indgives i terapeutiske doser i de sædvanlige bæremedier.
Mange af de hidtil tilgængelige diuretiske og saluretiske midler har en tilbøjelighed til ved indgift at medføre hyperuricemia, hvorved der kan udskilles urinsyre eller natriumurat eller begge dele i legemet, hvilket kan medføre tilfælde af mild til alvorlig gigt. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er effektive til behandling af sådanne patienter, som kræver diur etisk og saluretisk behandling, uden der er nogen risiko for fremkaldelse af gigt. Når de omhandlede forbindelser anvendes i passende doser, fungerer de tilmed som uricosuriske midler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af kravet anførte.
Særlig foretrukne forbindelser er l-oxo-5-indanyloxy-eddikesyrer og pharmacologisk acceptable salte deraf med strukturen ° jy*6 s ΧνγΗι<ί H0CCH20-US^J-* la hvor R er alkyl med 1 til 3 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, n- propyl eller isopropyl, X er methyl eller chlor; og X er hydrogen, chlor eller fluor, samt pharmaceutisk acceptable salte deraf.
3 143553
Den ovenfor definerede stofgruppe udviser optimal diuretisk og sal-uretisk aktivitet, samtidig med at den enten ikke ændrer urinsyrekoncentrationen eller bevirker en formindskelse af denne.
Opfindelsen angår et antal alternative processer. Ifølge en sådan udførelsesform udføres en 2-alkylering af en l-oxo-5-indanoyloxy-eddikesyre eller en ester deraf med formlen III med et alkyle ringsmid-del med formlen R Z, hvor Z er halogen. Denne reaktion udføres f.eks. ved først at behandle l-oxo-5-indanyloxy-eddikesyren eller esteren deraf med en base, f.eks. et alkalimetalhydrid, såsom natrium-hydrid, eller et alkalimetalalkoxid, f.eks. kalium-tert.- butoxid eller natriummethoxid, eller alkalimetalamider, såsom natriumamid, lithiumamid eller lignende. Den dannede carbanion behandles derefter o med alkyleringsmidlet R Z. Et vilkårligt opløsningsmiddel, der er inert eller i hovedsagen inert over for de anvendte reagenser, kan anvendes. Eksempler på egnede opløsningsmidler er 1,2-dimethoxyethan, tertiært butanol, benzen eller dimethylformamid. Reaktionen kan udføres ved en temperatur på mellem 0°C og 150°C. Reaktionen udføres generelt ved en temperatur på 0-50°C. Følgende ligning illustrerer denne proces: 4 t43553 , Cl o , vW"
Rr 00CCH20 —-' \ base 111 2 \ R^Z \ vA' R3 00CCH20 —WJJ-* hvis R^ = ålkyl, hydrolyse, eller, y hvis R3 = t-butyl, pyrolyse H00CCH20--1 112 λ hvor X , R og R har den i kravet angivne betydning, og R er hydrogen eller alkyl.
En anden metode til fremstilling af de omhandlede l-oxo-5-indanyl-oxy-eddikesyrer består i en omsætning af en halogeneddikesyre eller en ester deraf med formlen: r3ooc-ch2-z med en tilsvarende forbindelse 17: 5 f«956$
VrV. x
HO-\ + R3OOC-CH2-Z
IV base \
1 ?1 O
XVVVR
R500C-CH20--* hvis R3 = alkyl, hydrolyse, eller, hvis R·3 = ψΐ-butyl, pyrolyse * HOOC-CHoO-^ J- 2 ^R· i hvilke formlen X, R , R, R^ og Z har den i kravet angivne betydning.
Generelt kan reaktionen udføres i nærværelse af en base, såsom et alkalimetalcarbonat, -hydroxid eller -alkoxid, såsom kalium-carbonat, natriumcarbonat, kaliumhydroxid, natriumhydroxid eller natriummethoxid. Der kan anvendes et vilkårligt opløsningsmiddel, der er inert eller i hovedsagen inert over for reagenserne, og hvori reagenser har en passende opløselighed. Acetone, ethanol og dimethylformamid er eksempler på særligt hensigtsmæssige opløsningsmidler. Reaktionen kan udføres ved en temperatur på mellem 25°C og kogepunktet for reaktionsblandingen. Hvis halogeneddike-syreesteren anvendes, hydrolyseres den dannede ester til den frie syre på i og for sig kendt måde. Hvis R^ er tert.-butyl, kan den dannede ester pyrolyseres katalytisk, såsom ved opvarmning i nærværelse af en stærk syre, f.eks. i nærværelse af p-toluensulfon- 6 143553 syre, svovlsyre eller gasformigt hydrogenchlorid. Sædvanligvis sker pyrolysen ved opvarmning til en temperatur på 70-140°C, fortrinsvis 80-100°C. Pyrolysen kan udføres uden et opløsningsmiddel eller i nærværelse af et passende, ikke-vandigt medium, hvori reagenserne har en passende opløselighed, f.eks. i nærværelse af benzen, toluen eller xylen.
Hvis der i 2-stillingen i de omhandlede forbindelser findes en alkoxy-substitueret phenylgruppe, kan denne på i og for sig kendt måde omdannes til en hydroxyphenylgruppe. Tilsvarende kan en ni-trophenylgruppe i 2-stillingen i de omhandlede forbindelser på i og for sig kendt måde omdannes til aminophenylgruppe.
De frie syrer med ovennævnte formel I kan omdannes til ugiftige pharmacologisk acceptable salte af alkalimetaller, jordalkalimetal-ler, andre metaller og aminer, såsom ammoniak, primære og sekundære aminer og kvatemære ammoniumhydroxider. Særlig foretrukne metalkat ioner er afledt af alkalimetaller, f.eks. natrium, kalium eller lithium og jordalkalimetaller, f.eks. calcium eller magnesium, og andre metaller, f.eks. aluminium, jern og zink. Disse salte fremstilles på i for sig kendt måde. Således vil syren ved reaktion med alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider, carbonater, bicarbo-nater, aminer eller kvatemære ammoniumhydroxider danne det tilsvarende alkalimetal-, jordalkalimetal-, amin- eller kvatemære ammoniumsalt.
Pharmaceutisk acceptable salte kan som nævnt dannes af ammoniak, primære, sekundære eller tertiære aminer eller kvatemære ammoniumhydroxider, såsom methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethyl-amin, N-methyl-hexylamin, benzylamin, a-phenethylamin, ethylendiamin, piperidin, 1-methylpiperazin, morpholin, pyrrolidin, 1,4-dimethyl-piperazin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, tris(hydroxymethyl )aminome than, N-methylglucamin, N-methylglucosamin, ephedrin, procain, tetramethylammoniumhydroxid, tetraethylammonium-hydroxid eller benzyltrimethylammonium.
De ovennævnte salte er særlig velegnede som parenterale opløsninger, da de er meget opløselige i pharmaceutiske bærestoffer, såsom vand eller alkohol.
7 143553
De omhandlede forbindelser indeholder et asymmetrisk carbonatom i 2-stillingen af indanylringen, og de optisk aktive antipoder kan adskilles, f.eks. ved de i det efterfølgende beskrevne metoder. Opfindelsen omfatter således ikke blot fremstillingen af de racemiske l-oxo-5-indanyloxy-eddikesyrer, men også fremstillingen af deres optisk aktive antipoder.
Separationen af de optisk isomere af de racemiske syrer kan udføres ved dannelse af et salt af den racemiske blanding med en optisk aktiv base, såsom (+) eller (-) amphetimin, (-)-cinchonidin, dehydroabietylamin, (+) eller (-)-a-methylbenzylamin, (+) eller (-)-a-(l-naphthyl)ethylamin, brucin eller strychnin, i et egnet opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, 2-propanol, benzen, acetonitril, nitromethan eller acetone. På denne måde fås i opløsningen to diaestereomere salte, hvoraf det ene sædvanligvis er mere opløseligt i opløsningsmidlet end det andet. Gentagne omkrystallisationer af det krystallinske salt vil sædvanligvis give den rene diastereomere. Den optisk rene forbindelse fås ved syrning af saltet med en mineralsyre, ekstraktion i ether, inddamp-ning af opløsningen og omkrystallisation af den optisk rene antipode.
Den anden optisk rene antipode kan i almindelighed fås ved anvendelse af en anden base til dannelse af det diastereomere salt.
Det er en fordel at isolere den partielt spaltede syre fra filtratet efter fraskillelsen af det ene diastereomere salt og yderligere rense dette stof ved anvendelse af den anden optisk aktive base.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle udførelseseksempler.
8 1*3553 EKSEMPEL 1
Præparation af (l-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-eddikesyre________________________________________________________
Trin A; 2,5-dichlor-4-phenylacetylanisol
Til en blanding af 2,3-dichloranisol (62 g, 0,35 mol), phenyl-acetylchlorid (54 g, 0,35 mol) og carbondisulfid (250 ml) sættes portionsvis aluminiumchlorid (47 g, 0,35 mol) under afkøling til 0-5° C. Reaktionsblandingen henstilles ved 25° C i 17 timer, carbondisulfidet fjernes, og remanensen behandles med isvand og koncentreret saltsyre (50 ml) til dannelse af 68,8 g 2,3-dichlor- 4-phenylacetylanisol, som smelter ved 126-129° C efter omkrystallisation af benzen:cyclohexan, 2:1.
Elementaranalyse for C15H12C12°2:
Beregnet: C 61,04 - H 4,10.
Fundet : C 61,46 - H 4,11.
Trin B: 2.5-dichlor-4-(2-phenylacryloyl)anisol
Eddikesyreanhydrid (100 ml) dryppes til en suspension af 2,3-dichlor-4-phenylacetylanisol (29,5 g, 0,01 mol) i bis(dimethyl-amino)methan (100 ml) under nitrogen og køling til opretholdelse af en reaktionstemperatur under 60° C. Reaktionsblandingen omrøres ved 25° C i 2 timer og hældes derefter i isvand (1500 ml) til udfældning af 7,4 g 2,3-dichlor-4-(2-phenylacryloyl)anisol, som smelter ved 87-89° C.
Elementaranalyse for C16H12C12°2:
Beregnet: C 62,56 - H 3,94
Fundet : C 62,67 - H 4,04.
Trin C: 2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon 2,3-dichlor-4-(2-phenylacryloyl)anisol (7,4 g, 0,024 mol) sættes portionsvis til kold, koncentreret svovlsyre (150 ml) under omrøring; Reaktionsblandingen omrøres på isbad i 2 timer og dryppes derefter til isvand til udfældning af 3,91 g 2-phenyl-5-methoxy- 6,7-dichlor-l-indanon, som smelter ved 195 - 195° C efter omkrystallisation af benzen:cyclohexan, 1:2.
9 143553
Elementaranalyse for ci6H]_2C1202:
Beregnet: C 62,56 - H 5>94.
Fundet : C 62,84 - H 4,00.
Trin D: 2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-lndanon
En blanding af 2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (3>91 g> 0,0127 mol) og pyridin-hydrochlorid (40 g) opvarmes til 190° c i 1 time og hældes dernæst i vand (600 ml). Det udfældede 2-phenyl- 5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (2,48 g) smelter ved 250-252° C efter omkrystallisation af ethanol:vand, 2:1.
Elementa ranalyse for 0-^1^01202:
Beregnet: C 61,46 - H 3>44
Fundet : C 60,94 - H 3,66.
Trin E: (l-oxo-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre 2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (5,86 g, 0,023 mol), iodeddikesyre (4,28 g, 0,023 mol), kaliumcarbonat (3,04 g, 0,022 mol) og acetone (250 ml) opvarmes til reflux i 48 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 25° C, inddampes i vakuum til dannelse af et fast produkt, som opløses i vand og gøres surt med 6N saltsyre til udfældning af 6,8 g af en blanding af (l-oxo-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre og 2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor- 1-indanon. 5-Hydroxyforbindelsen' fjernes ved omkrystallisation af nitromethan. Ved inddampning af filtratet' til tørhed i vacuum og udrivning med toluen fås 470 mg (l-oxo-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyl-oxy)eddikesyre, der smelter veo 181-185° C.
El ementa ranaly se for C17H12C12°4;
Beregnet: C 58,14 - H 3,45 - Cl 20,19
Fundet : C 58,17 - H 3,54 - Cl 19,94.
Trin F: (l-oxo-2-phenyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)- eddikesyre_
En opløsning af (l-oxo-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre (0,351 g, 0,001 mol) i dimethylformamid (7 ml) afkøles på isbad og behandles derefter med natriumhydrid (0,084 g af en 57% oliedispersion, 0,002 mol) og omrøres i 2 timer. Methyliodid (1 ml) 10 143 55 3 tilsættes, og reaktionsblandingen omrøres ved 25° C i 2 timer, hældes på isvand og gøres sur med fortyndet vandig saltsyre, hvorved fås (l-oxo-2-phenyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre, der smelter ved 168-169° C.
EKSEMPEL 2
IlrS^I^lSSi^Xil^-phenyl-^T-dichlor-S-indanyloxyle^dikesyre
Trin A: 2f,3'-dichlor-4r-methoxyisobutyrophenon
En blanding af 2,3-dichloranisol (100 g, 0,565 mol) og isobutyryl-chlorid (66 g, 0,62 mol) i methylenchlorid (400 ml) afkøles til 5° C og behandles med aluminiumchlorid ( 83 g, 0,62 mol) i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen henstilles til opvarmning ved 25° C og hældes efter 24 timers forløb i 400 ml isvand og 30 ml saltsyre. Den organiske fase vaskes med 5 % natriumhydroxidopløsning, vand, tørres over magnesiumsulfat og destilleres ved reduceret tryk, hvorved fås 68 g 2',3'-dichlor-41-methoxyisobutyrophenon, der destilleres ved 120 - 130° C/0,5 mmHg.
Elementar analyse for
Beregnet: C 53,46 - H 5,89
Fundet : C 54,25 - H 5,07.
Trin B: 2-brom-2 *, 3 * -dichlor-41 -methoxyisobutyrophenon
En opløsning af 2',3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon (45 g, 0.,183 mol) i 150 ml eddikesyre behandles i løbet af 1/2 time med brom (30 g, 0,187 mol). Reaktionsblandingen omrøres i 10 minutter, hældes derefter i 600 ml isvand, indeholdende 2 g natriumbisulfit.
Det udskilte 2-brom-2*,3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon (48 g) smelter ved 72 - 73° C efter omkrystallisation af hexan.
Elementaranalyse for 0Ί -, Ηη Ί BrCl?0?:
Beregnet: C 40,52 - H 3,40
Fundet : C 40,68 - H 3,38.
11 143963
Trin C: 2-methylen-2*,3*-dichlor-4*-methoxyproolonhenon
En opløsning af 2-brom-2', 31 -dichlor-41 -methoxyisobutyrophenon (32 g, 0,1 mol) og vandfrit lithiumbromid (17,4 g, 0,2 mol) i dimethylformamid (200 ml) omrøres ved 95° C i en inert atmosføre i 3 timer og hældes i isvand (500 ml). Det udskilte 2-methylen-2r,3t-dichlor-4'-methoxypropiophenon smelter ved 59° C efter omkrystal-lisation af petroleumether.
Elementa ranalyse for ^11^0^^2^3:
Beregnet: C 53,90 - H 4,11
Fundet : C 53,72 - H 4,11.
Trin D: 2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon
En opløsning af 2-methylen-2*,3'-dichlor-41-methoxypropiophenon (40 g, 0,163 mol) i koncentreret svovlsyre (75 ml) henstilles ved 25° C i 24 timer og hældes derefter langsomt under kraftig omrøring i isvand (500 ml). Det udskilte 2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (40 g) smelter ved 129° C efter omkrystallisation af methylcyclohexan.
Elementaranalyse for C11H10C12°2:
Beregnet: C 53,90 - H 4,11
Fundet : C 53,84 - H 4,00.
Trin E: 2-methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-diohlor-l-indanon
Kalium-tert.-butoxid (8,42 g, 0,075 mol) opløses i tert.-butanol (300 ml) og sættes til en kogende opløsning af 2-methyl-5-methoxy- 6,7-dichlor-l-indanon (12,26 g, 0,05 mol), idet der koges under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter en suspension af diphenyl-iodoniumchlorid (19,0 g, 0,06 mol) i tert.-butanol (l liter) tilsættes, og kogningen under tilbagesvaling fortsættes i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 25° C, 300 ml vand tilsættes, og blandingen inddampes til tørhed i vacuum, hvorved fås 4,97 g 2-methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, som smelter ved l6l - I630 C efter omkrystallisation af benzen:cyclohexan, 1:2.
Elementaranalyse for ci7Hi4C1202:
Beregnet: C 63,57 - H 4,39 Fundet : C 63,24 - Ή 4,68.
12 143553
Trin F: 2-methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon
En blanding af 2-methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (4,94 g, 0,015 mol) og pyridin-hydrochlorid (50 g) opvarmes til 175° C i 1 time og hældes derefter i vand (500 ml). Det udskilte 2-methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (2,05 g) smelter ved 194 - 196° C efter omkrystallisation af ethanol:vand, 2:1.
Elementaranalyse for Cl6H12C12°2i
Beregnet: C 62,56 - H 5,94 Fundet : C 62,60 - H 4,11.
Trin G: (l-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddike syre
En blanding af 2-methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (2,05 g, 0,0067 mol), kaliumcarbonat (1,85 g, 0,0134 mol) og ethyl-bromacetat (2,23 g, 0,0134 mol) i dimethylformamid (30 ml) opvarmes til 55 - 60° C i 3 timer og behandles derefter med kaliumhydroxid (0,97 g, 0,0147 mol) opløst i en minimal mængde vand i 30 ml methanol og opvarmes på dampbad i 2,5 timer. Reaktionsblandingen hældes i 500 ml vand, gøres sur med 6N saltsyre, og bundfaldet opsamles efter udrivning med ether-petroleumether og tørres, hvorved fås 1,31 g (l-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-eddikesyre, der smelter ved 168 - 169° C efter omkrystallisation af eddikesyre:vand, 1:1.
Elementaranalyse for C18H14C12°4:
Beregnet: C 59,20 - H 3,86 Fundet : C 58,94 - H 4,20.
EKSEMPEL 3 , Præparation af [l-oxo-2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-^ indanylbxy]eddikesyre-hemihydrat__________________
Trin A: 2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon
Kalium-tert.-butoxid (2,81'g, 0,025 mol) opløst i tert.-butanol (150 ml) sættes til en opløsning af 2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (4,90 g, 0,02 mol) i tert.-butanol (100 ml)-benzen (200 ml), idet blandingen holdes under tilbagesvaling i 3 timer, hvorpå 4,41-dichlor-diphenyliodoniumchlorid (11,55 g, 0,03 mol) tilsættes, 13 143 SE 3 og tilbagesvalingen fortsættes i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 25° C, tilsættes 100 ml vand, og blandingen koncentreres til tørhed i vacuum, hvorved fås 4,30 g 2-(4-chlorphenyl)-2-methyl- 5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, der smelter ved 176 - 178° C efter omkrystallisation af cyclohexan:benzen, 5:1.
Trin B; 2-(4-chlorphenyl)-2-methvl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon
En blanding af 2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (4,15 g, 0,012 mol) og pyridinhydrochlorid (40 g) opvarmes til 180° C i 1 time og hældes derefter i 500 ml vand. Det udskilte 2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (3,11 g) smelter ved 211 - 213° C efter omkrystallisation af ethanol:vand, 1:1.
Elementaranalyse for C16H11C13°2!
Beregnet: C 56,25 - H 3,25 Fundet : C 55,53 - H 3,23.
Trin C: [l-oxo-2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyl- oxy]eddikesyrehemihydrat_
En blanding af 2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (2,95 g, 0,00863 mol), kaliumcarbonat (2,26 g, 0,0163 mol) og ethylbromacetat (2,72 g, 0,0163 mol) i dimethylformamid (50 ml) opvarmes til 55 - 60° C i 10 timer, behandles derpå med vand (50 ml)-ION natriumhydroxid-opløsning (2,5 ml, 0,025 mol) og opvarmes til 80° C i 1 time. Reaktionsblandingen sættes langsomt til vand (500 ml)-12N saltsyre (10 ml) til udfældning af 1,37 g [l-oxo-2-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]-eddikesyrehemihydrat, der smelter ved 141 - 142° C efter omkrystallisation af eddikesyre:vand, 1:1.
Elementaranalyse for Ο-^Η-^ΟΙ^Ο^Ί/^Ι^Ο:
Beregnet: C 52,90 - H 3,45 - Cl 26,03
Fundet : C 52,47 - H 3,45 - Cl 26,11.
14 143563 EKSEMPEL 4
Præparation af [l-oxo-2- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6,7-dichlor- 5-indanyloxy]eddikesyre________________________________________
Trin A: 2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon
En blanding af 2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (30,0 g, 0,123 mol) og pyridin-hydrochlorid (270 g) opvarmes til 180° C i 1 time og hældes derefter i vand (1500 ml). Det udskilte 2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (27,6 g) smelter ved 224 -230° C og anvendes uden yderligere rensning.
Trin B: 2-methyl-5-benzyloxy-6,7-dichlor-l-indanon
En opløsning af 2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (27,6 g, 0,12 mol), kaliumcarbonat (24,9 g, 0,18 mol) og benzylbromid (21,4 ml, 0,18 mol) i dimethylformamid (100 ml) opvarmes til 55 -60° C i 2 timer og hældes derefter i vand (1 liter) til udfældning af 35,5 g 2-methyl-5-benzyloxy-6,7-dichlor-l-indanon, som smelter ved 153 - 155° C efter omkrystallisation af benzen:hexan, 3:2.
Elementaranalyse for cxyHi4C12°2:
Beregnet:· C 63,57 - H 4,39 Fundet : C 64,28 - H 4,61.
Trin C: 2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-5-benzyloxy-6,7-dichlor-l- indanon_________
Kalium-tert.-butoxid (8,42 g, 0,075 mol) opløst i tert.-butanol (450 ml) sættes til en kogende opløsning af 2-methyl-5-benzyl-oxy-β,7-dichlor-l-indanon (16,1 g, 0,05 mol) i tert.-butanol (150 ml)-benzen (600 ml), idet kogningen fortsættes i 2,5 timer, hvorpå 4,4,-dimethoxydiphenyliodoniumchlorid (37,66 g, 0,10 mol) tilsættes, og kogningen under tilbagesvaling fortsættes i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 25° C, 500 ml vand tilsættes, og blandingen inddampes i vacuum til dannelse af en brun olie, som ved etherekstraktion, tørring over vandfrit magnesiumsulfat, fjernelse af etheren og kromatografi af remanensen på silica-gel med chloroform giver 3,44 g 2-(4-methoxyphenyl)-2-methy1-5-benzyloxy- 6,7-dichlor-l-indanon, som smelter ved 115 - 119° C og anvendes tiden yderligere rensning.
15 143553
Trin D: 2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon 2- (4-methoxy phenyl) -2-me thyl-5-benzyloxy-6,7-dichlor-l-indanon (3,44 g, 0,008 mol) hydrogeneres i absolut ethanol (500 ml) over 5 % palladium på carbon (500 mg) i et Parr-apparat ved 25° C i 4 timer. Reaktionsblandingen filtreres og inddampes i vacuum til dannelse af 2,6 g 2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-di-chlor-l-indanon, som smelter ved 149 - 156° C og anvendes uden yderligere rensning.
Trin E: [l-oxo-2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor~5-indanyl]- eddikesure
En blanding af 2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (2,6 g, 0,0077 mol), kaliumcarbonat (2,14 g, 0,0154 mol) og ethylbromacetat (2,58 g, 0,0154 mol) i dimethylformamid (60 ml) opvarmes til 55 - 60° C i 2,5 timer og behandles derpå med vand (60 ml) -10 N natriumhydroxidopløsning (5 ml, 0,05 mol) og opvarmes til 100° C i l time. Reaktionsblandingen sættes langsomt til knust is og vand (600 ml)-12 N saltsyre (20 ini) til udfældning af 1,69 g [l-oxo-2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor- 5-indanoyloxy]eddikesyre, som smelter ved 173 - 175° C efter omkrystallisation af nitromethan.
Element ranalyse for C19H16C12°5:
Beregnet: C 57>74 - H 4,08 Fundet : C 57,35 - H 4,31.
EKSEMPEL 5
Præparation af [l-oxo-2-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indan^loxy]eddikesyre___________________________________________
En blanding af [l-oxo-2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]eddikesyre (1,80 g, 0,0046 mol), fremstillet som beskrevet i eksempel 4, trin E, 48 % hydrobromidsyre (50 ml) og éddikesyre (50 ml opvarmes under tilbagesvaling i 1 time og hældes derefter på knust is-vand (800 ml) til udfældning af 900 mg [l-oxo-2-(4-hydroxy-phenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy3eddikesyre, som smelter ved 220-222° C efter omkrystalllsation af eddikesyre:vand, 1:1, og nitromethan.
Elementaranalyse for C18H14C12°5'1/3CH3N02:
Beregnet: C 54,84 - H 5,77 - N 1,16
Fundet : C 54,58 - H 5,93 - N 0,94.
16 143553 EKSEMPEL 6
Præparation af [l-oxo-2-(4-fluorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]eddikesyre__________________________________________
Trin A: 2-(4-f luorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon
Kalium-tert.-butoxid (3>38 g, 0,03 mol) opløst i tert.-butanol (150 ml) sættes til en kogende opløsning af 2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (4,90 g, 0,02 mol) i tert.-butanol (50 ml)-benzen (200 ml), idet der tilbagesvales i 3 timer, hvorpå 4,4'-di-fluordiphenyliodoniumchlorid (10,58 g, 0,03 mol) tilsættes, og tilbagesvalingen fortsættes i 2,5 timer. Reaktionsblandiugen afkøles til 25° C, 100 ml vand tilsættes, og blandingen inddampes til tørhed i vacuum, hvorved fås 1,24 g 2-(4-fluorphenyl)-2-methyl- 5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, der smelter ved 163 - 170° C efter behandling med ether-hexan og anvendes uden yderligere rensning.
Trin B; 2-(4-fluorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon
En blanding af 2-(4-fluorphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (1,2 g, 0,00354 mol) og pyridinhydrochlorid (12 g) opvarmes til 180° C i 1 time og hælder derefter i vand (500 ml).
Det dannede 2-(4-fluorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon smelter ved 193 - 200° C og anvendes uden yderligere rensning.
Trin C; [l-oxo-2-(4-fluorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyl-oxy]eddikesyre_
En blanding af 2-(4-fluorphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (l,04 g, 0,0032 mol), kaliumcarbonat (0,885 g, 0,0064 mol) og ethylbromacetat (1,07 g, 0,0064 mol) i dimethylformamid (30 ml) opvarmes til 55 - 60° C i 3 timer og behandles derpå med vand (30 ml)-10N natriumhydroxidopløsning (l mol, 0,01 mol) og opvarmes til 80° C i 1 time. Reaktionsblandingen sættes langsomt til vand (500 ml)-12N saltsyre (10 ml) til udfældning af 450 mg [l-oxo-2-(4-f luorphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]eddike-syre, som smelter ved 150 - 156° C efter omkrystallisation af ethyl-acetat:hexan, 1:3.
Elementaranalyse for (^18^13^2^41
Beregnet: C 56,42 - H 3,42 - Cl 18,50
Fundet : C 56,30 - H 3,65 - Cl 18,57.
17 143553 EKSEMPEL 7
Præparation af (l-oxo-2-ethyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-eddikesyre
Trin A: 2-ethyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon
Natriummethoxid (1,24 g, 0,023 mol) sættes portionsvis under omrøring til en blanding af 2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (4,61 g, 0,015 mol), iodoethan (15,5 ml, 0,15 mol), benzen (60 ml) og dimethylformamid (60 ml) under nitrogen i et isvandbad. Reaktionsblandingen henstilles ved stuetemperatur i 1 time og hældes derefter i en liter vand, benzenlaget fraskilles, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vacuum, hvorved fås 3,23 g 2-ethyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, der smelter ved 139 - 141° C efter omkrystallisation af benzen:hexan, 1:1.
Elementeranalyse for ciqhi6c12°2:
Beregnet: C 64,49 - H 4,81 Fundet : C 64,73 - H 4,99·
Trin B: 2-ethvl-2-phenyl-5-hvdroxv-6,7-dichlor-l-lndanon
En blanding af 2-ethyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (3,01 g, 0,009 mol) og pyridin-hydrochlorid (35 g) opvarmes til 175° C i 1/2 time og hældes derefter i vand (350 ml). Det udskilte 2-ethyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (2,64 g) smelter ved 177 - 179° C.
Elementaranalyse for Ci7Hi4C12°2:
Beregnet: C 63,57 - H 4,39 Fundet : C 63,73 - H 4,81.
18 143553
Trin C: (l-oxo-2-ethyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre
En blanding af 2-ethyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (2,6 g, 0,008 mol), kaliumcarbonat (2,24 g, 0,016 mol) og ethyl-bromacetat (2,71 g, 0,016 mol) i dimethylformamid (40 ml) opvarmes til 55 - 60° C i 2,5 timer og behandles derpå med vand (40 ml)-10 N natriumhydroxidopløsning (3 ml, 0,03 mol) og opvarmes til 100° C i 1 time. Reaktionsblandingen sættes langsomt til vand (600 ml)-12 N saltsyre (10 ml) til dannelse af en gummiagtig remenens, som efter tørring og inddampning i vacuum giver 2,16 g (l-oxo-2-ethyl-2-phenyl-6,7-cLichlor-5-indanyloxy)eddikesyre, der smelter ved 187-189° C.
Elementaranalyse for C19H16C12°4:
Beregnet: C 60,18 - H 4,25 Fundet : C 59,76 - H 4,24.
EKSEMPEL 8
Præparation af 1-oxo-2-methyl-2-(4-nitrophenyl)-6,7-dichlor-5-® ddike syre__________________________________________
Trin A; 2-methyl-2-(4-nitrophenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanen
Amylnitrat (40 ml) sættes i 10 ml portioner med to timers intervaller til 2-methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (9,36 g, 0,03 mol) i polyphosphorsyre (150 g) ved 50 - 60° C under omrøring. Den totale opvarmningsperiode er 8 timer. Reaktionsblandingen behandles med knust is og vand til udfældning af 4,82 g 2-methyl-2-(4-nitrophenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, som smelter ved 179 - 180° C efter omkrystallisation af butyl-chlorid.
19 143553
Elementa ranalyse for C^Ej^C^NO^:
Beregnet: C 55,76 - H 5,58 - N 3,82
Fundet ; C 55,83 - H 3,66 - N 3,85.
Trin B: 2-methyl-2-(4-nitrophenyl)-5-hydroxv-6.7-dichlor-l-indanon
En blanding af 2-methyl-2-(4-nitropheny^-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (4,82 g, 0,013 mol) og pyridinhydrochlorid (50 g) opvarmes til 175° C i 1/2 time og hældes derefter i knust is og vand (1 liter). Det udskilte 2-methyl-2-(4-nitrophenyl)-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (4,42 g) smelter ved 268 - 270° C efter omkrystallisation af ethanol.
Elementaranalyse for C16H11G12I®4 :
Beregnet: C 54,57 - H 3,15 - N 3,98
Fundet : C 54,18 - H 3,27 - N 4,66.
Trin C: [l-oxo-2-methyl-2-(4-nitrophenyl)-6,7-dichlor-5-indanyl- ox^JeddlkesY^e__________________________________________
En blanding af 2-methyl-2-(4-nitropheny^-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (4,4 g, 0,0126 mol), kaliumcarbonat (3,49 g, 0,0252 mol) og ethylbromacetat (4,21 g, 0,0252 mol) i dimethylformamid (150 ml) opvarmes til 55 - 60° C i 3 timer og behandles med vand (150 ml)-10N natriumhydroxidopløsning (7,5 ml, 0,075 mol) og opvarmes til 100° C i 1,5 timer. Reaktionsblandingen sættes langsomt til 1 liter vand og 15 ml 12N saltsyre til udfældning af 2,44 g [l-oxo-2-methyl-2-(4-nitrophenyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy]eddikesyre, som smelter ved 202 - 205° C efter omkrystallisation af nitro-methan.
Elementaranalyse for C-^QH-^C^NOg;
Beregnet: C 52,70 - H 3,19 - N 3,41
Fundet : C 52,72 - H 3,16 - N 3,30.
EKSEMPEL 9
Præparation af [l-oxo-2-(4-aminophenyl)~2-methyl-6,7-dichlor-5- __________________________________________ [l-oxo-2-methyl-2-(4-nitrophenyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy]eddike- 20 143553 syre (6,11 g, 0,015 mol) i absolut ethanol (250 ml)-36N svovlsyre (2 ml) hydrogeneres over 5 % palladium-på-carbon (500 mg) i et Parr-apparat. Efter 1 time filtreres reaktionsblandingen, som derefter koncentreres i vacuum til et rumfang på 50 ml. Der tilsættes 200 ml vand til udfældning af ethylesteren, som hydrolyseres ved kogning under tilbagesvaling i 200 ml ethanol, ION natriumhydroxidopløsning (4,5 ml),0,045 mol) og 100 ml vand i 1,5 timer. Reaktionsblandingen afkøles, inddampes til en tredjedel rumfang, filtreres, neutraliseres derefter med 6N saltsyre til udfældning af 1,09 g [l-oxo-2-(4-aminophenyl)-2-methyl-6,7-dichlor- 5-indanyloxy]eddikesyre, der smelter ved 235 - 236° C, dek.
Element ar analyse for C-^gH^C^NO^:
Beregnet: C 56,86 - H 3,98 - N 3,68
Fundet : C 56,46 - H 4,04 - N 3,62.
EKSEMPEL 10
Præparation af [l-oxo-2-(4-bromphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]eddikesyre_ __ __ ______
Trin A: 2,3-dichlor-4-(4-bromphenyl)acetylanisol
Til en blanding af 2,3-dichloranisol (73,5 g, 0,414 mol), 4-brom-phenylacetylchlorid (105 g, 0,456 mol) og carbondisulfid (300 ml) sættes portionsvis aluminiumchlorid (60,9 g, 0,456 mol) under afkøling til 0 - 5° C. Reaktionsblandingen henstilles ved 25° C i 17 timer, skylles derefter med nitrogen, og den faste remanens behandles med knust is og 80 ml 12N saltsyre til dannelse af 147,7 g 2,3-dichlor-4-(4-bromphenyl)acetylanisol, som smelter ved 163 - 164,5° C efter omkrystallisation af benzenrhexan, 1:1.
Elementaranalyse for C-^H-^BrCl£>2}
Beregnet: C 48,16 - H 2,96 Fundet : C 48,38 - H 3,10.
Trin B: 2 *, 3r -dichlor-4' -methoxy-2- (4-bromphenyl) acrylophenon
Til en suspension af 2,3-dichlor-4-(4-bromphenyl)acetylanisol (142,5 g, 0,38 mol) i bis-dimethylaminomethan (325 ml) under nitrogen sættes dråbevis 325 ml eddikesyreanhydrid under afkøling til opretholdelse af reaktionsblandingens temperatur under 40° C.
21 143563
Reaktionsblandingen omrores ved 25° C i en time, hældes derefter i 4 liter isvand til udfældning af 143 g 2',3'-dichlor-41-methoxy-2-(4-bromphenyl)acrylophenon, som smelter ved 110 - 116° C efter omkrystallisation af benzen:hexan, 1:5.
Elementaranalyse for :
Beregnet: C 49,78 - H 2,87 Fundet : C 49,73 - H 2,88.
Trin C: 2-(4-bromphenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon 2*,3'-dichlor-4*-methoxy-2-(4-bromphenyl)acrylophenon (143 g, 0,37 mol) opløst i 2 liter dichlormethan bruses i en blanding af 1 liter kold 36N svovlsyre og 1 liter dichlormethan på isbad i løbet af 4 timer. Efter omrøring i yderligere en halv time sættes reaktionsblandingen langsomt til knust is, dichlormethanlaget fraskilles, vaskes med mættet saltopløsning og inddampes i vacuum til dannelse af 134,8 g 2-(4-bromphenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, der smelter ved 202 - 203° C efter udrivning med vand, efterfulgt af omkrystallisation af benzen:hexan, 1:1.
Elementaranalyse for C^H-^BrC^Og:
Beregnet: C 49,78 - H 2,87 Fundet : C 50,46 - H 3,07.
Trin D: 2-(4-bromnhenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon
Natriummethoxid (28,4 g, 0,522 mol) sættes under omrøring til en blanding af 2-(4-bromphenyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (134,6 g, 0,348 mol), iodmethan (217 ml, 3,48 mol), tørt benzen (1700 ml) og tørt dimethylformamid (1700 ml) under nitrogen på et is-vand-bad. Reaktionsblandingen henstilles til opvarmning til stuetemperatur i løbet af 2 timer og hældes derefter i 8 liter vand til udfældning af 92,2 g 2-(4-bromphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon, smeltepunkt 200 - 203° C, som ikke er opløselig i benzen.
Elementaranalyse for Ζ-^Ά-^,να^2’
Beregnet: C 51,03 - H 3,28 Fundet : C 50,71 - H 3,24.
143553 22
Trin E: 2-(4-bromphenyl)-2-methyl-5-hydroxv-6,7-dichlor-l-indarion
En blanding af 2-(4-bromphenyl)-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-l-indanon (5,0 g, 0,0125 mol) og pyridin-hydrochlorid (50 g) opvarmes til 185° C i 1 time og hældes på knust is og vand (500 ml).
Det udskilte 2-(4-bromphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7~dichlor-l-indanon (4,68 g) smelter ved 221 - 223° C efter omkrystallisation af ethanol.
Elementa ranalyse for O^gH-^BrCl^O^:
Beregnet: C 49,78 - H 2,87 Pundet : C 49,18 - H 2,87-
Trin F: [l-oxo-2-(4-bromphenyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyl- oxy)eddikesyre_
En blanding af 2-(4-bromphenyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (4,48 g, 0,0116 mol), kaliumcarbonat (3,88 g, 0,0232 mol) og ethylbromacetat (3,21 g, 0,0232 mol) i dimethylformamid (100 ml) opvarmes til 55 - 60° C i 3 timer, behandles derefter med en blanding af 100 ml vand og 5 ml (0,05 mol) af en ION natriumhydroxidopløsning og opvarmes til 100° C i 2 timer. Reaktionsblandingen sættes langsomt til en blanding af knust is og vand (1500 ml) indeholdende 50 ml 12N saltsyre til udfældning af 3,24 g [l-oxo-2,- (4-bromphenyl) -2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy]eddikesyre, der smelter ved 171 - 172° C efter omkrystallisation af nitro-methan efterfulgt af eddikesyre:vand, 3:2.
Elementaranalyse for C^gH^BrClgO^:
Beregnet: C 48,68 - H 2,95 Fundet : C 48,64 - H 2,93· 143553 23 EKSEMPEL_11
Prseparation af (l-oxo-2-methyl-2-pheny1-6,7-dichlor-5_indanyloxy)-eddikesyre_______________________________________________________
Trin A: Tert.-butyl-(l-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-in- danyloxy)acetat
En blanding af 2-methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon (9,2 g, 0,03 mol), kaliumcarbonat (8,29 g, 0,06 mol) og tert.-butyl-bromacetat (6,44 g, 0,033 mol) i dimethylformamid (30 ml) omrøres ved 25° C i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes i koldt vand (150 ml), og det udskilte tert.-butyl-(l-oxo-2-methyl-2-phenyl- 6,7-dichlor-5-indanyloxy)acetat frafiltreres, skylles med vand og tørres.
Trin B: (l-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dlchlor-5-indanyloxy)eddikesyre
En opløsning af tert.-butyl-(l-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor- 5-indanyloxy)acetat (1,0 g, 0,00237 mol) i benzen (25 ml) behandles med methansulfonsyre (2 dråber) og koges under tilbagesvaling i 0,5 time. Reaktionsblandingen behandles med cyclohexan (20 ml) og afkøles til dannelse af (l-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy) eddikesyre, som frafiltreres og tørres. Produktet smelter ved 168-169° C efter omkrystallisation af eddikesyre:vand 1:1.
Elementaranalyse for C18H14C12°4:
Beregnet: C 59,20 - H 3,86 Pundet: C 58,94 - H 4,20 143553 24 EKSEMPEL_12
Resolution af de optisk isomere af (l-oxo-2-methyl-2-pheny1-6,7-dic^or-^-indanYlo2^}eddikesYre__________________________________
Trin A; (+)-isomer
En blanding af racemisk (l-oxo-2-meth.yl-2-ph.eny 1-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre (26 g, 0,071 mol) og L-(-)-a-methylbenzyl-amin (8,6 g, 0,071 mol) opløses i 250 ml varmt acetonitril, og opløsningen henstår ved 25°C i 18 timer.
Acetonitrilet fradenkanteres fra det dannede salt (13,2 g),· som om-krystalliseres tre gange af et minimalt rumfang 2-propanol til dannelse af 1,9 g salt af den rene (+)-enantiomere, som omdannes til syren ved behandling af saltet med fortyndet saltsyre og ether. Etherfasen vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, og etheren destilleres ved reduceret tryk. Den (+)-isomere smelter ved 163° C efter omkrystallisation af toluen.
[oc]^p = + 88°. (C, 2, acetone).
Trin B; (-)-isomere
Analogt med den i trin A beskrevne procedure anvendes som reagens partielt spaltet (l-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyløxy)-eddikesyre (15,5 g, 0,042 mol); (udvundet af acetonitril-modervæs-ken fra trin A) og D-(+)-a-methylbenzylamin (5>15 g> 0,042 mol) i acetonitril (150 ml) og efter omkrystallisering tre gange af det dannede salt af et minimalt volumen 2-propanol, fås 2,2 g af saltet af den rene (-)-enantiomere.
Den (-)isomere fås på tilsvarende måde som den (+)-isomere opnås i trin A og smelter ved 164°C efter omkrystallisation af toluen.
[a]^ = -88° (C, 2, acetone).
143553 25
Nogle typiske forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, blev testet for diuretisk og uricosurisk aktivitet ved følgende procedure:
Fastende han-chimpanser med en vægt på 21-77 kg blev immobiliseret med phencyclidin (hvilket viste sig uden virkning på resultaterne) (1,0 - 1,5 mg/kg im plus 2,5 mg/kg iv om fornødent) og blev forberedt til kateterisation for standard renal udtømningsundersøgelse ved den sædvanlige kliniske aseptiske procedure. Pyrogenfrit inulin (iv) anvendtes til måling af glomerulær filtreringshastighed (GFR). Udtømning af inulin, urat og udskilningshastighed for Na+, K+ og Cl" blev bestemt ved standard autoanalyse (inulin og urat i chimpanseplasma er frit filtrerbart). Gennemsnitlig kontrol-udtømning blev beregnet fra tre efter hinanden følgende 20. min. perioder. Værdier for lægemiddel-respons blev bestemt som gennemsnit af otte 15 - 20 min. udtømningsperioder efter oral indgift af en vandig opløsning af forbindelsen gennem et nasalt kateter. Alle data bestemtes som difference mellem (middel)værdier for behandling og kontrol, opnået fra enkelte forsøg.
De diuretiske (D) og uricosuriske (U) data for chimpanser er angivet ved et point-system på følgende måde:
Data for diuretisk test på chimpansen blev oprindeligt beregnet som C* c* en Δyu ækv./lin., og urat-data er målt somA urat/ inulin. De opnåede points-værdier er følgende:
Diuretisk aktivitet Uricosurisk aktivitet
Points 4/u ækv./min. Points A^urat/"inulin 0 0 - 49 0 0 - 0,05 - 50 - 99 - 0,05 - 0,09 1 100 - 199 1 0,1 - 0,19 2 200 - 299 2 0,2 - 0,29 5 300 - 399 3 0,3 - 0,39 4 4oo - 499 4 0,4 - 0,49 5 500 - 599 5 0,5 - 0,59 >5 >600 26 ί*3$$3
Alle doser var på 5 mg/kg po (oralt).
Furosemid = 4-Cl-N-furfuryl-5-sulfamoyl-antranilsyre.
De opnåede resultater fremgår af følgende tabel: HOgCCHgO^S^
X1 R1 R2 Chimpanser 5 PO
_D_U
Cl . C6H5 Me 5 3
Cl CgH^ Me (+ isomer) * 1 PO 1
Cl CgH^ Me isomer) >5 1 PO 2
Me CgH^ Me >5 4
Cl CgH5 Et 3 1
ci c6h5 c-c5h9- t O
ci c6h5 c6h5 0 0
Cl p-F-CgH^ Me 3 4
Cl p-Cl-C6H4 Me 3 2
Cl p-Br-CgH^ Me O 0
Cl p-MeO- Me 4 0 C6h4
Cl P-02N- Me 10 C6H4
Cl p-H2N- Me 2 + C6H4
Cl p-HO-CgH^ Me 10
Furosemid y5 0
Hydrochlorthiazid 1 0 27 143553
Sammenligningsforsøg.
Der er blevet foretaget sammenligningsforsøg til sammenligning af nogle typiske forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og en fra US patentskrift nr. 3.668.241 kendt forbindelse. Forsøgene blev udført ved at undersøge forskellige forbindelser for diuretisk og saluretisk aktivitet på hunrotter ved måling af udskilt salt i urinen i et tidsrum på 24 timer efter indgift. Virkningen af den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse (l-oxo-2-methyl-2-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre blev sat til 1,0 og de øvrige forbindelser bedømt i forhold hertil. De opnåede resultater fremgår af den efterfølgende tabel 28 143553 -p 0
-P
•H
>
•H
P
»y <1* o
VO ITV CM CO CM H
> O Ί ^ ^ H O
+3 Η O O (Μ H
Cd H Φ ft w φ ω S3 Η &o ø s Hd HS.
£j !> co is m h vo cn cn s <! <** !l7 S ίϊ £ί £i ™ + S ? n
CQ M 4 o O O- v£) CT\ ΙΛ C\! σ» Η ΰ=\ H C?» ITvOSHtS- l>“ 0Λ <r C\J<TO
(D K ft IV ft Iv IV I« »V Λ Λ ^ ^ ft Μ Λ tv ft Λ ^ Λ Λ Λ ^
3·Η Hr-iojio* Ο Ο Η CM Η CM CM CM CM ΓΟ fO CM CM <Τ <1" CM ΙΌ <f- HHCM
-PH Η H cdH
co s
H
0 ·.
'ø ·Η Js? Γ<Λ o O O OOOO OOO OOOO OOOO OOO ooo pi rn*S. |v it ft ft (, ft ft I ft ft ft ft ft ft ft Λ ft ft Λ Λ ^ Λ Λ ft ft
o&o OHfOcri ιό σν is Η cr. is Η η κ> σι N rocnc^-H C7l IS H ^ O' JS
pg CM 00 CM CD CM CM 00 CM 00 CM
I rl *P .
U >, <H I I I J
O scj -H M-j -rj IS S ® Λ s3 d Jsi I S3 I S3 CD S3 CD ί H >, fl
0 0S3°2 IS 0 IS 0 I I Ϊ C? S S
>rj Μ·Η -P ·» 03 «* 03 Η ® 03 H ® ® Si ® 03
-3 HI S3 CO H CD H S. Si H ^ Ji Η I) ,¾ H
1 Φΐη φ ιφφιφφ S3 S> ® 3 ^ .2 -S id .2 IS -Si -p h Sh d h s< d 0 03 d 2 JP ^ 2 ^ ·* S3 Si Cd S. S. S3 S. S> S3 'oSS 'o 8 ζ? Ίίί 5
VD HO ft CJ 03 H S3 03 H ft ^ H ft ,¾ Η X Φ H
I Η Η ΦΦΗΦΦΗ Si Η H ° ll ¾ 2 T ¾ H ft ,3 CO ,α ft d ,¾ ft O d ft ft 2 5* £ C? S'
>,0 oo £> ft H O ft H o 2 d O P -dO-PMO
rjL H I'd I'd Η Φ ΗΦ S9 ø>, «-d cd cm d · cm d · *Η · S3 C' · S H ·
rjø W)l Si ΙΦ&ΟΙ0&Ο I S> W) I >1 « I >1 M
ft Φ H IS 'Η Η Η H - ' H ft !*! Η ft K H .Sr-^ |jy Ch - S. S> <Η Si S> 't-ι lO'H I O H I ffl «Η
CM Η H VD -p Λ X H il X Ή CM Η H CM Η H CM ·Φ H
I'd I'd -PO -PO IS. i, S. J. £3 H d · H S3 0 Η · Φ Η · H S3 * T* S / ’d 'd <* s.® si s. ® ω s s. s* s s. p s. ® Si & i3 & i Λ S ^ HsTfc^Hid'p ig'p £ 2 £ “T1 -PS. ® s, 4 w cd cm cd -P S3 _ -P s -P 11 φ φ 5? -d ί Μ φ cm i d d l d d ® h d øH-dø^d ra So ®ft,®03*os3®os3® Si® ? ,JL 8 ? 9 8 Η ΙΗ S IjyHOOKHSKHS I «Π > I, v > J, d i> 0 CM S. d CM H 0 CD O 1 O I CM I CM I Cd Λ
*2 i § Η I +: HI+; O O -P O O -P Ο Η -P
•h Wddra H ® h ro — ^ Ύ P “ £ d 2 o c< p ο Ύ p p o c s a o^+i ios ios ο £ s 9 ^ s 9.1s
Si I H Cd 0 IS.P'^'H®'—'Η® I O 0 I O0IS®
Ο Η I -P Si H ^ O P | ,£3 Si + Λ Si Η H Si H 2 fl. ,,C
ft ^ir\Mft ^ohi ^Ofc '-'dft ^ d ft ^ co ft 29 uas 5 3 tn in CM cm * *
H CM
in H IS CM 10 O IS
H cn ts- cm in co tn ft K «> k *» Λ cm cm m -d- tn tn -d-
O O O O O O O
-P tn n is η crsD^H
co cm oo cm co
to •P
P I
0 m «Η i
i P
1 p o
0 H
H H S ίΐ S
CD ϋ <D Od) η o ω i co
CO ·Η H IS- H
E-l Ti Cl) I CD
1 Ti HT) is- s !s sd ^ Ή id Η
MO CH CD 'H
I ft ϋ ft
H <D O ft O
|S P I
<d S !s · cm ω ·
id CD W bO I p bO
C_, ii φ Η H >-> H
cd ft p; <h >> ra *h +3 I Η ·Η ϋ (D ·Η CH CM to -P Pi
•Η I X) <D -H
P H (D P S ·ϋ P
pj is ^ <Η -H T) <h
CQ i! is TO CD
P -P X Ti I y!~^ tO
Q) CD O CD VO is CD
t> I H t> - M >
O CM is CM O
I id I H ·
bO O CO -P O is -P
cd X T) to x ΰ CQ
-p o sd a o co a
£ I -H CD I Ti CD
<D HIP Η £ p bo — in ft — h ft

Claims (1)

143553 30 Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-oxo-5-indanyloxy-eddike-syrer med den almene formel: Cl 0 xi_p X (j I__pR2 I hoocch2o hvor X1 er chlor eller methyl, R1 er en phenylgruppe, der eventuelt er p-substitueret med amino, nitro, hydroxyl, alkoxy med 1-6 car- p bonatomer eller halogen, og R er alkyl med 1-6 carbonatomer eller pharmaceutisk acceptable salte deraf med baser, kendetegnet ved, a) at en forbindelse med formlen: - HO 11 2 hvor X , R og R har den ovennævnte.betydning, omsættes med en forbindelse med formlen R^OOC-CHp-Z, hvori R? er hydrogen eller alkyl, og Z er halogen, hvorefter reaktionsproduktet, hvis R-' er alkyl, hydrolyseres, eller, hvis R^ er t-butyl, pyrolyseres eller U3563 31 b) at en forbindelse med formlen: Cl 0 ^ ^ III r5oocch2o ^ 11 3 hvor X og R har den ovennævnte betydning, og R er hydrogen eller en alkylgruppe, omsættes med et alkyleringsmiddel til indføring af en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, hvorefter z reaktionsproduktet, hvis R^ er en alkylgruppe, hydrolyseres eller, hvis R^ er t-butyl, pyrolyseres, eller c) at en forbindelse med formlen: Cl 0 xi 11 ^R2 H00CCH20r ^ hvori X1 og R2 har den ovennævnte betydning, og R^ er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, behandles med et etherspaltnings-middel til dannelse af den tilsvarende indenonforbindelse med en p-hydroxyphenylsubstituent i 2-stillingen» eller d) at en forbindelse med formlen:
DK506674A 1973-10-11 1974-09-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser DK143553C (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40573673A 1973-10-11 1973-10-11
US40573673 1973-10-11
US49265174A 1974-07-30 1974-07-30
US49265374A 1974-07-30 1974-07-30
US49265174 1974-07-30
US05/492,652 US3981888A (en) 1974-07-30 1974-07-30 Process for preparing (1-oxo-2-phenyl, halophenyl or thienyl-2-methyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acetic acid
US49265374 1974-07-30
US49265274 1974-07-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK506674A DK506674A (da) 1975-06-09
DK143553B true DK143553B (da) 1981-09-07
DK143553C DK143553C (da) 1982-02-15

Family

ID=27503519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK506674A DK143553C (da) 1973-10-11 1974-09-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser

Country Status (4)

Country Link
DK (1) DK143553C (da)
FI (1) FI61866C (da)
NO (1) NO147747C (da)
SE (1) SE423990B (da)

Also Published As

Publication number Publication date
DK506674A (da) 1975-06-09
NO147747B (no) 1983-02-28
FI61866C (fi) 1982-10-11
NO743495L (da) 1975-05-05
DK143553C (da) 1982-02-15
NO147747C (no) 1983-06-08
FI278974A7 (da) 1975-04-12
SE7412046L (da) 1975-04-14
FI61866B (fi) 1982-06-30
SE423990B (sv) 1982-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4251528A (en) Phthalazin-4-ylacetic acid derivatives
US4070539A (en) [1-Oxo-2-halo(or hydrogen) indanyloxy]-alkanoic acid
US3849493A (en) D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
NO142865B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler
Bachmann et al. The Conversion of Primary Amines to Carbonyl Compounds by a Chloromine Degradation1
Hilbert et al. A study of the germicidal activity of diaryl-sulfide phenols
US2768207A (en) Unitary process for the production of 2-benzylphenyl beta-dimethylaminoethyl ether dihydrogen citrate
US3509184A (en) Anthracyclidine-acetic acid derivatives
DE2607305C2 (de) 6-Oxo-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3829453A (en) Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3969397A (en) Process for the preparation of l-dopa
US3772363A (en) 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US2489236A (en) Synthesis of biotin and related compounds
PL163044B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych podstawionych dwuketonów PL PL
DK143553B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser
US4192809A (en) Certain 8-halodibenzofuran-3-alkanols
KR870000034B1 (ko) 〔1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시〕알칸산의 제조방법
Hester Jr Heterocyclic syntheses based on the reactions of dimethyl acetylenedicarboxylate with the 2-amino-5-chlorobenzophenone oximes
US3586676A (en) 1,2-oxazinyl phenyl alkanoic acids
ROBINSON et al. The synthesis of substituted 5, 6-benzocinchoninic acids by the Doebner and by the Pfitzinger reactions
FR2838432A1 (fr) 3-aryl-indan-1-ones substituees, compositions les contenant et utilisation
US4412952A (en) Process for 3-hydroxy benzodiazepinones
US4312887A (en) 2-Hydroxylaminomethyl phenols
US4013692A (en) Certain 3-phenyl-benzofuran lower alkanoic acids and esters thereof
US3729559A (en) 1,2-oxazine derivatives in alleviating pain and treating inflammatory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed