DK143701B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede quinoxaliner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede quinoxaliner Download PDF

Info

Publication number
DK143701B
DK143701B DK140377AA DK140377A DK143701B DK 143701 B DK143701 B DK 143701B DK 140377A A DK140377A A DK 140377AA DK 140377 A DK140377 A DK 140377A DK 143701 B DK143701 B DK 143701B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cot
day
days
administration
cholera
Prior art date
Application number
DK140377AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK140377A (da
DK143701C (da
Inventor
A Garzia
W Ferrari
A Bottazzi
Original Assignee
Istituto Chemioterapico
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/771,118 external-priority patent/US4076815A/en
Application filed by Istituto Chemioterapico filed Critical Istituto Chemioterapico
Publication of DK140377A publication Critical patent/DK140377A/da
Publication of DK143701B publication Critical patent/DK143701B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143701C publication Critical patent/DK143701C/da

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK
|p 02) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 11+3701 B
Dl REKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1^03/77 (51) |ntC|3 C Q7 D A03/06 (22) Indleveringsdag 50 · mar · 1 977 (24) Løbedag 50. mar. 1977 (41) Aim. tilgængelig 1 . Okt. 1977 (44) Fremlagt 28. sep. 1981 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 31. mar. 1976, 672123, US 23. feb. 1977, 771118, US
(71) Ansøger ISTITUTO CHEMIOTERAPICO ITALIANO S.P.A., Milano, IT.
(72) Opfinder Aide Garzia, IT: William Ferrari, IT: Andrea Bot= tazzi, IT.
(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af substituerede qui= noxaliner.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede quinoxaliner med den i kravet angivne almene formel I, hvori R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 5 carbonatomer. De omhandlede quinoxaliner er nyttige til bekæmpelse af kolera.
Kolera er en stærkt smitsom sygdom, der fremkaldes af en O vibrio-organisme. Selvom smitten kan spredes ved kontakt mellem ~ personer, er den mest almindelige smittekilde forurenede vand- forsyninger, idet forureningensædvanligvis stammer fra spildevand, ^ der indeholder organismen. Kolera bekæmpes almindeligvis ved admini- strering af egnede medikamenter til den eller de personer, som lider af sygdommen. Der er imidlertid mange fordele ved at behandle
S
2 143701 udsatte personer profylaktisk og behandle det forurenede vand for at forhindre eller i høj grad formindske sygdommens forekomst.
Opfindelsen bygger på den erkendelse, at substituerede quinoxaliner (i det følgende betegnet som "C-forbindelser") med den i kravet anførte almene formel I, hvori R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, f.eks. en ethyl-eller propylgruppe, er nyttige til bekæmpelse af kolerafremkaldende organismer. De er især nyttige til profylaktisk administrering før udviklingen af symptomerne på kolera.
De omhandlede C-forbindelser indbefatter, men er ikke begrænset til CO-1: 2-[2-(2-amino-4-pyrimidinyl)ethenyl]-quinoxalin- 1.4- dioxid CO-2: 2-[2-(2-amino-6-methyl-4-pyrimidinyl)ethenyl]-quinoxalin- 1.4- dioxid.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i et molforhold på i det væsentlige 1:1 omsætter quinoxalin-di-N-oxid-2-carboxyaldehyd eller en lavere alkyl-acetal heraf og en forbindelse med den i kravet anførte almene formel II, hvori R har den ovennævnte betydning, i nærværelse af en stærk syre som katalysator .
Omsætningen udføres fordelagtigt i et passende opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkansyre, såsom myresyre eller eddikesyre. Omsætningen foretages ved reaktionstemperaturer, der er tilstrækkelige til at få reaktionen til at forløbe, og disse temperaturer kan ligge i området fra omgivelsernes temperatur, f.eks. 0°C, til forhøjede temperaturer f.eks. 80°C eller mere, og ligger f.eks. fortrinsvis fra ca. 25 til 50°C eller mere. Når reaktionen er endt, f.eks. efter ca. 10 til 24 timers forløb, udvindes produktet fordelagtigt ved at krystallisere det af vand.
Til udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen egnede katalysatorer er almindeligt kendt som stærke syrer, og en vilkårlig kendt stærk syre kan anvendes. Egnede stærke syrer indbefatter, men er ikke begrænset til saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, salpetersyre, arylsulfonsyrer, f.eks. toluensulfonsyre, eller tri-chloreddikesyre. Syrerne anvendes almindeligvis i et mængdeforhold på ca. 0,5 til 2 mol syre pr. mol quinoxalin-udgangsforbindelse.
Det som udgangsmateriale til fremstilling af de omhandlede forbindelser anvendte quinoxalin-di-N-oxid-2-carboxyaldehyd og dets acetaler er kendte forbindelser. Acetalerne kan fremstilles 3 143701 efter den fremgangsmåde, der er angivet af Haddadin et al.,, britisk patentskrift nr. 1.305.128, eksempel XIII. Aldehydet er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.371.090.
De som udgangsmaterialer anvendte pyrimidinforblndelser er ligeledes kendte. De fås i handelen, og den sædvanlige kommercielle kvalitet er egnet. De skal fortrinsvis være af god kvalitet, fri for skadeligt materiale.
De omhandlede C-forbindelser er nyttige til bekæmpelse af kolerafremkaldende organismer, f.eks. vibrio-organismer. Forbindelserne har en lav toxicitetsgrad og er egnet til anvendelse ved oral administrering til profylaktisk bekæmpelse af kolera. De er fordelagtige derved,at de ikke blot bekaanper kolerafremkaldende organismer, men selektivt kan bekæmpe de kolerafremkaldende organismer uden i skadelig retning at påvirke den ønskede balance af organismer i et milieu, f.eks. det menneskelige biologiske system.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel l
Til en reaktionsbeholder sattes 15 ml 99%'s myresyre, 1,15 g g 96%'s svovlsyre, 1,09 g (0,01 mol) 2-amino-4-methylpyrimidin og 2,36 g (0,01 mol) quinoxalin-di-N-oxid-2-carboxyaldehyd-dimethyl-acetal. Blandingen opvarmedes til 45 til 50°C og holdtes ved denne temperatur i 10 timer. Den afkøledes derpå og fortyndedes med 35 ml koldt vand, og pH-værdien indstilledes på ca. 5 med natriumhydrogen-carbonat. Der dannedes et gult, krystallinsk bundfald. Det frafiltre-redes og vaskedes med vand. Der opnåedes 1,8 g, 64% udbytte, af 2-[2-(2-amino-4-pyrimidinyl)-ethenyl]-quinoxalin-l,4-dioxid, smp. 237-239°C under sønderdeling.
Produktet, der for nemhecb skyld betegnes CO-1, afprøvedes mod fem stammer af vibrio cholerae ved koncentrationer på 10, 30 og 100 mikrogram pr. ml. Resultaterne er anført i tabel 1.
Der udførtes også prøver for at se, om forbindelsen var effektiv mod vibrio cholerae El Tor Ogawa 6 i nærværelse af kloakvand. Kloakvandsprøver opnåedes fra kloaksystemet i byen Modena i Italien.
De centrifugeredes til fraskillelse af faste stoffer, og den overliggende væske anvendtes til prøverne. Resultaterne er anført i tabel 2. Ved 10 ug/ml af CO-1 var der ingen vækst af 3 af organismerne efter 48 timers forløb og kun grænsevækst af de øvrige to ved 100 ug/ml.
4 143701
Forbindelse CO-1 administreres til mennesker, der er udsat for kolera under epidemiske betingelser, i doser på fra 0,3 til 5 g pr. person pr. dag i 3-5 dage. Ingen af de behandlede personer bliver smittet, men talrige personer, med hvem de er i daglig kontakt, bliver derimod smittet. Det fastslås, at CO-1 er effektiv ved oral administrering som et profylaktisk middel til forhindring af kolera. CO-1 er også fordelagtig derved, at den selektivt bekæmper kolera, f.eks. hæmmer væksten af kolerafremkaldende mikroorganismer, uden i skadelig retning at påvirke organismerne i det menneskelige biologiske system.
Eksempel 2
Til en reaktionsbeholder sattes en opløsning af 1,15 g 96%'s svovlsyre i 25 ml eddikesyre, 1,23 g (0,01 mol) 2-amino-4,6-dimethylpyrimidin og 1,9 g (0,01 mol) 2-formyl-quinoxalin-di-N-oxid. Blandingen opvarmedes til 40°C i 16 timer, afkøledes derpå, fortyndedes med vand og indstilledes på pH 5 med natriumhydrogencarbonat-opløsning. Det dannede gule, krystallinske bundfald frafiltreredes og vaskedes til opnåelse af 2,1 g, 71%'s udbytte, af 2-[2-(2-amino-6-methyl-4-pyrimidinyl)-ethenyl]-quinoxalin-1,4-dioxid, der for nemheds skyld betegnes som C0-2. Det smelter ved 240°C under sønderdeling.
Produktet afprøvedes mod de 5 stammer af vibrio cholerae som beskrevet i eksempel 1. Resultaterne er anført i tabel 1. Der var ingen vækst efter 48 timers forløb af tre af organismerne ved 10 yg/ml af CO-2 og kun grænsevækst af de øvrige to ved 100 yg/ml.
Forbindelsen CO-2 afprøves for toxicitet på samme måde som beskrevet for CO-1 i eksempel 1. Der opnås tilsvarende resultater, som viser, at forbindelsen er egnet til profylakse.
Forbindelse CO-2 administreres til mennesker, der er udsat for kolera under epidemiske betingelser, i doser på fra 0,3 til 5 g pr. dag i 3-5 dage. Ingen af de behandlede personer bliver smittet, men talrige personer, med hvem de er i daglig kontakt, bliver derimod smittet. Det fastslås, at CO-2 er effektiv ved oral administrering som et profylaktisk middel til forhindring af kolera.
Forbindelser, der indeholder henholdsvis 6-ethyl-, 6-propyl-, 6-butyl- og 6-pentyl-substituenter i stedet for 6-methyl-substituen-ten kan ligeledes anvendes som profylaktisk middel.
5 143701
G
Λ
G
G
Η + + + + 1-1^+1+++1+ + Ο ti I—i η
G
id ©· ? to
O (tf M
G G o u O +·
G H
rH M oo III III O
o o H
-C E-ι -p 0 s
i—I O
OH ·* U fl) Ui Λ tf *0 «· •h S i) ta
> itf Η M
tji Ό O
M-ι O + + G 4-1
(0 Ό +1 I + +1 I + (tf H
m x: o
u o ® H
0) ti X! +>
6 G G
5 i-1 O
G H tS M
+> <U
rH (tf > <U
A! Η Ό ,-h G in Ό 05 <U Cr> -Ή G i-l
.Q -H COltf III III U 0) TS
(tf i—i tn ^ O G
f 1-H G G Γ- Ό (tf (1) rH Gi ro (tf x!
Αί K O u <U
w u σ> Λ
U d) G
O M tn >0) ih tn ro Μ Ό
-Η G G G
<>g tn g tu Gi > 6 tn λ ill ill E G _ (OG -H +J -H g
Gi H G +1 tn M O
G * Η Aj tn
•Η 00 ft) -W
G '*·>+> a: c G tn
GO G tn tu X
•H -G flj -H 6 ft) > V UH > G MH (U - liH <U G +) ih
PE O O O O O O G M G
G \ O ro r-H O ro rH Π-> -Μ Ai (UGH rH tn+ift)Ttf
OS A! G > G
G N ft) G G
O > Ή G G
&h -H
G a Ή G
<U O <U g
G G -G Ό E
(tf G G >i G
H H 2 B Ui
G
lO rH tNI ······ ·
G I I
•ri O O
XI u o
G
O + Η I +1 + + 6 143701
Tabel 2
Prøve Koncentration _Virkning efter_ _af CO-1_24 timer 48 timer 5 dage
Kontrol + - +++ +++ +++
Vibrioner
Kloakvand - --- --- ---
Kloakvand +
Vibrioner — +++ +++ +++
Kloakvand +
Vibrioner 5 γ/ml --- --- ---
Kloakvand +
Vibrioner 10 γ/ml --- --- ---
Kloakvand +
Vibrioner 20 γ/ml --- --- ---
Kloakvand +
Vibrioner 30 γ/ml --- --- --- +++ : kraftig bakterievækst --- : ingen bakterievækst
Forbindelsen afprøvedes for akut toxicitet ved forskellige administreringsmåder på fire dyrearter, nemlig mus, rotter, marsvin og kaniner. Forbindelsen viste sig at have en lav toxicitetsgrad. Prøveresultaterne er anført i nedenstående tabeller 3, 4,5 og 6.
Tabel 3
Akut toxicitet af CO-1 hos hunmus
Dosis Døde/behandlede dyr efter mg/kg 1 dag 2 dage 4 dage 7 dage
Endoperitoneal adminstrering 2000 · 6/6 6/6 1000 6/6 6/6 500 6/12 250 0/18
Oesophageal administrering 0(x) 0/6 4000 1/12 1/12 2000 0/12 1000 0/12 (x) Ved gastrisk sondeindgivning og kun af bæreren.
7 143701
cT
tn in in m in M
.X β O O O O O' t" "< ^ O
tn td * *· * » β «· m O m
-Μ ,Χ O O O O Ή lilfNrl V
4J-H .. c Η Η N Γ' C
ω m ΑΛΛΑ ρ +Η- ι + Ι <υ •Η -Η 3 ΜΠΟΝ Ό
+J 3 μ +J Ρ Ρ ^-Ή *· *· - * C
ttJiji ΗΒ1 HMUltO H
ρ -η Mm nintNH
rnrn + W CN (N CX <N <U <D
g TS tn tO to
~ ¢) li CO H CO H
rH T3 W W·
t ri Ό O O O
o 5 r-
Oi ffl Hiilfl * -H <d β ·. LO Γ' ΟΙ Γ* Λ
^-Hm-C'JOO^C'*·' +> S
«βΗΟΗΗΗοοηιΐ'» tn A
P +I+I+I+I+I+I 1 + 1 ffl \
WPr-OCNOroOCtn > O
con - -- -- -- - 2 2 + 1 ω COHCOO^^^n S ^ j>
£ih ΟΚΊΜΐΊιΗίΊΟΟίη (1) (N *00 Ol P
NrOINNfO(Oti|(N tn *·Ό ~ op to h id in O' PM -4+H+l+i -H «j lnONm ρ P * ** *· *
φ p 00 tn INNtOtN
4J tn »Γ^ίΝσιΓΊΓ'Γ'Μ N in (N m
-P ft) or)*.*.*.*·*.*.* CNOICNCN
0 > η η >i ro « m oo ^
M W J, +I + I + I + I + I + I + I + I
ET" inMNCNOOmm W 5) □ *.*,*.****.«.
£ d).„ fnmomtntnoo
PUJ NNNMNNtNN
rH
1 Φ m
o 0> <D
η Φ td ·η Φ tn tn Λ _ T3 Ό Φ Td td λ; 'Ό'-',Ο γΗΜ-ιΦ > CU rxzt \ X Ο X Ο φ id Η Η Η X) Γβ(Ν Φ >Τ3 Γ~~ g Ο 'β' Ο td +> C § ζ fi gi φ id Μ « idM I»
+) o td φ ,β O r1 r1 ^ ^ -X
-η φ m wwww tn tn turn ww o A ΟΗΟΗΗΟΓΊΟ Η Λ O O ex O 0) η \ β Ό φ \ G + ^ <d cu (d t n Φ Φ Φ O Ό Ό , ri S 'S ti 4J ø β P > ·& G > Q -H tu m Q -Η Ό ,··:.
p M td
rj -—. '—· φ Ό 1 I ^U
λ; X X X X Μ Μ ·Η Μ
^tn^^^^+td tn + P
M OOOOOOOO Μ M OOOO ti \ O O O O -HG \ OOOO c +> tn O O m in β td tn O O m m >1 tn g *r r- m P S ^ ί* tn "r1 rj
g tn G Φ C
-¾ Φ > -H
(dfi A tn h h g •η Φ -η t n td td Ό Φ > m > Φ G G CU CU (0
> CU *73 Ϊ3- i> Φ ·Η G G
tn Η Μ M tn HH Tj M Η Π O O > tn HHriri n #) Q tn (d td G Φ td td Ρ P tu tn G to td td td > ι β Φ O μ Φ φ m m h
øh φ φ φ φ Cm-Pi tn ·η CC <d P tn tn Μ Μ A
tn m HrHHHCCeCtutu -Θ.Μ rHoq Ctn td <d φ Φ
M tu tdidtdtdoooo MtJtn tn cu td td Ρ P td -h .β p a tt C
O M ΦΦΦΦΡΡΡΡ φ Ό - MM <U(U-M-M t3 β Øjditdtd <U
m + tntntntn-h-h-h-m m-h-P 0+ tntnMM m-H OOMM M tn tdtdididMMMM RJGcmtn tdtdjp > £ K ϋ! t! ΐ! P
turn £χ:χ:χ;α)α)(υα)Λΐΐ(υ -m xtxjao. m ·σ ΦΦββ Μ +) β ft ft ft α ft ft ft ft Wti+C aatdtd -P < oohh «
tn-H OOOOOOOO βΜβ <U-H OOMM (d A
m g om in in t! d d ti β+ι -P d E tntn-P-PH
-01¾ a)(U(U(UCGCC«BMCO tutucc c c PC OOOOHWWW << OOHH g c ^ β »
X Μ O W
β β
• ø · ø · ^C
td « SSEuftSShh Λ « ShSfc u " 8 143701
Tabel 5
Akut toxicitet af CO-1 hos marsvin ved oesophageal administrering_
Dosis mg/kg__Døde/behandlede inden for 21 dage 500 0/4 1000 1/4 2000 5/6 4000 6/6 0 (x) (x) Kun bæreren blev administreret.
Tabel 6
Akut toxicitet af C0-1 hos kaniner ved oesophageal administrering_
Dosis Døde/behandlede Legemsvægt i g (m+SE) mg/kg inden for 7 dage_Start_Afslutning 2000 0/2 * 2250-2150 2180-2140 1000 0/4 2037-104,3 1922,5+71,5 0(x) 0/4 2135+75 2262+215 500 0/2 2000-2100 1650-1550 (x) Kun bæreren blev administreret
Der var to døde ud af syv behandlede dyr inden for 4 dage. 1 betragtning af de gunstige data for akut toxicitet blev forbindelsen administeret oralt i sub-akutte, men forholdsvis store doser til mus og rotter i 15 dage. Der opsamledes data vedrørende virkningerne på dødelighedstallet, vægten, lever og nyrer. Disse data er anført i nedenstående tabeller 7 og 8.
9 143701 x in
-Η Η r—I
f-i ί-ι -- cot i« φ ο ο, c Μ +1 +1 g ^ ιη Η Φ 2 * - 'Ο Η Η i—I Η π φ ftj'd'inooH Ε-ι „ Q)g 4J ω Γ' Η Cl ¢( ¢01 ο
g I) Οι *» - * » O H
Cot S O O i—) ιΗ co τι Φ > +1 +1 +1 HH 03 -tf +1 -¾1 t"· 0 g ίο un O cn χ| tjt Φ *· * *> “· . vioi-i (Ί n tOT oo in vo
(U O Φ *· ** Φ CN H CN Η H
tn ih G > O O, GJ S
φ +> (O Φ +| +1 \
rrj tttnj <M 01 dP G
ft) u - - ® in > o m m Ό H »
H M H
!ji C COT g
OT -H G O
3 G -Η Ό
5 > s, O) gi CD COT "Τ’ CN
-ΗΌ TJ Φ O Ή H CN ro
0} COT C Φ -UOHHHH
o TU ty Γ-l OT CO
x: c +> τι ti h Cot φ C ή
Η Φ ft! CN COT COT (ti OT
ITU > - (ti XI CN CN CN CN
OG OT <-» M> Μ Xl φ ι-l Η Η H G
[-0 0 g W +|+1 Λ \ \ \ 0) OT φ co μ· Η m \ O m O m +1
HlH COT +1 ^ Η Φ 'η Φ (ti λ: φ £ O oo τ) β> Λ OT J 1 (Ν I Ή "§·
CCJ *Ρ -Η Ω G
Εη φ S-) ΰΡ +) COT Φ
PH COT <0 S
•HOT ft) Ti "i GOT > \ -0+1 ,
•H COT OT COT X
XI φ £X ^ -V £
Ο Ό T3 <u\ nj I
+J φ φ COTCOT CT> —' G
> Η Φ (ti -Η -H COT
jJ Η Η H T) £ £ E-* tOT ·Ηχ! HH G \ £ £ A G g +>
Xil ιβ OOCOT·· COT 3 3 U -H £ G
(OO-G h H 0 OT ,¾ COT COT CO H 3 (ti
X> Γ) Φ \\-HtOT \ ΐ i TJ COTTi tOT
Η X! O O 'd OT C COT+I+) COTC x: g <o
Co COT \ ΦΟ-Η G G 0 (ti -G (ti G
g φ it) H .-1 (ti (ti XI G > +J
TU COTTi—-'CotCotE-'Φ φ
O O. HtOT G Ο Ο (Ο (0 Ο X! ’· Tl iOT-H -H
OQ H-HnjCNCNHHO S-l G (ti
η φ Η XI Κ K -G -G COH φ (0 Η Η H
T3 tOT Φ ^ —' (ti G !> Ε-ι I I
«· *& (ti X3 ·Η H · G ft) Ο O
OT COTQQ G G X50CQUU
•Η (Ο Η Φ Η φ H
OT T> Π3 G I G[I
0 \ G ft) O ft) O
TU cot COT cd o m U CQ u
C X
tOT -H ^
•Η H COT
H Ti £
tOT C
(ti ιΰ O
q x; o Φ m X! G *· r—1 (U i—f
tf U I
g ft) o o to u 10 143701
Tabel 8
Subakut toxicitet af CO-1 hos hunrotter Daglig dosis: 2 g/kg/dag af CO-1 ved gastrisk sondeindgivning i 21 dage
Oral behandling Døde/ Legemsvægt i g (m+SE) __behandlede Start_Afslutning_ Bærer 2/6 (x) 200,0+4,1 233,2+5,1 CO-1, 2 g/kg/dag 1/6 (x) 204,1+2,0 210,6+9,6 (x) Død forårsaget ved en fejltagelse vedæsophagus incannalutation. Denne diagnose blev bekræftet ved undersøgelsen efter dødens indtræden.
Daglig dosis: 2 g/kg/dag af CO-1 ved gastrisk sondeindgivning i 21 dage
Oral behandling Gennemsnitlig procentisk vægt af friske organer (m+SE) __Lunge_Lever_Nyrer_ Bærer (3 dyr) ' 0,85+0,06 3,45+0,07 0,95+0,04 CO-1
(5 dyr) 1,07+0,09 NS 4,54+0,10 HS(x) 1,04+03 NS
(x) Død forårsaget ved en fejltagelse ved oesophagus incannalutation. Denne diagnose blev bekræftet ved undersøgelsen efter dødens indtræden. 1 betragtning af den gunstige subakutte toxicitet undersøgtes den kconiske toxicitet hos hunmus. Resultaterne er anført i nedenstående tabel 9.
I betragtning af de gunstige resultater med hensyn til kronisk toxicitet udførtes der en teratogenetisk undersøgelse med hanlige og hunlige mus og rotter. Antallet af levendefødte unger var sammenligneligt med det for kontroldyrene opnåede. Der observeredes ingen misdannelser i nogen af grupperne. Dataene er anført i nedenstående tabel 10.
143701 11
Tabel 9
Kronisk toxicitet hos hunmus Daglig behandling ved gastrisk sondeindgivning i 18 uger (4,5 måneder)__^ a. Dødelighed og legemsvægt___
Oral behandling Døde/ Legemsvægt i g (m+SE) _behandlede Start _Afslutning Bærer 3/10 28,2+1 33,0+1,1 C0-l,500 mg/kg/dag 2/10 30,4+0,9 30,0+0,7 C0-l,250 mg/kg/dag 0/10 27,3+0,5 26,7+0,7 b. Urinekskretion. Urinmængde udskilt af 6 dyr på 6 timer
Oral behandling Urinmængde (ml)
Kontrol 6 CO-1,500 mg/kg/dag 7 C0-l,250 mg/kg/dag 6,5 c. Blodglucose. Middelværdier for 6 dyr. Blodprøver blev taget 24 timer efter sidste dosis
Oral behandling Blodglucose
Kontrol 1,14 CO-1, 500 mg/kg/dag 1,06 CO-1, 250 mg/kg/dag 1,10 d. SGPT og SGOT. Middelværdier for 6 dyr. Blodprøver blev taget 24 timer efter sidste dosis
Oral behandling Enheder/ml
SGOT SGPT
Kontrol 125 5 CO-1, 500 mg/kg/dag 159 6 CO-1, 250 mg/kg/dag 118 5 e. Frisk vægt af organer
Oral behandling Vagtforhold mellem frisk organ og legeme (m+SE, 4 dyr) _Nyrer_Hjerte _Lever_Lunger
Kontrol 0,938+0,044 0,481+0,055 4,57+0,15 0,674+0,044 CO-1,500 mg/kg/dag 1,07+0,04 0,47+0,02 4,66+0,91' 1,011+0,110 CO-1,250 mg/kg/dag 0,87+0,08 0,60+0,08 4,57+0,25 0,731+0,035 12 143701
I I
H 1-1 (D O) 0) 3 g a u g + G + β to 3 to g
Ofl * Ο
into O O G +1 to OO
H 3 H
H g Ό · H £ G 0) T3 (0 4-> Ό G .C 3 +)¾}.) 3 3 3 D> Λ β O β < g DI -Hen <1 g tfl
TS h H + ft) tP
+4 « H G •Η T3 +
G
10 0) <D 54 Ό Ό Η β 4_) ^ u~) Γ- >t H + >~-
D> 0) Η Ο O X Λ D> 3 Η σι O
ftj }-I CQ ' 10 G ft) G W, H
> + +1 Ο O o > + +1 -- to to S +1 +1 β Ή M to ε ο Ο g Ow ν ιο id go-- +1+1
Q) <4-4 •d' •stf ,¾.¾ (1)+1 COCN
(1) ¢1 tP - k (0 1 tP tji O OO
to (1)+1 Η H + H 0)(1)+1 ·
H Jld-H (0 4-) G P G H t-· CD
0) + 3 Φ · i—i id to •so)· g +i g tO D> Di to g 54 id id 0) t-4 111 d <d 54 I Ό rrt 0 3
So· — Ο) O g --
3 H CO W 4J H
o H 0) CO -PS S 0) co, Η X Η Ό +1 a) 0 ° 'O +1 tD H G g Ό COSg H rl β -rl a) · —' - 0) · —
Ill 45 0) 41 >54 » ffl 4-1 old 54 >54 4DCM
O 3 g 0) CU+ - >· Id H O) 0) CU 4-1 COi-4
Id β g tJi H to o O « tOHtO --
B 0) Id (d 0) g +1 +1 “-4-1 1-4 0) g 9 H
tjitotd 1-4540 HO 4-1 (0 0) 1-4 54 Ο +1+1 o id 4J λ: > Ο) Id Dl G + ,¾ OO η 4J4-1. 4J Ud Ο ΟΙ Ό+Ι β 4-1 10 Ό - -
id tji η COO) r4 ·Η C Ο Φ OH
5-4 Id I<+1C tfl 4-1 4-1 < +1 G Η H
(U 54 id o) id a) E4 Λ 54 Dl Λ C 44 Id 54 tfl
Id 4-1 O Dl tJi G +1 Bi to c (0 “) 3 -H 0) CO 54 0)
g i—i \O -> Dl O) O \O
g d 0)0) X C D> +10)(1)
3 C DiH — H id DiH O O
.CG -Η Ό O O 54+ δ’Ί'δ r* Γ*
Si 4-1 C HH IdC g + G \ \ tn q) Diid \ \ +ia) g Dl Id r- ό
OP |β 5ι η σι 54U> id % -G G
54 0) >1 0) W 54 0) >i I i-4 ΡΛΌ 54 P Λ +)
G id 54 B
3 54 Di Ο Λ G Di
MO 3+ 0) G
Ό to G + 'd . \ 0) + \ to Di D> +l tO O D> Di
3 G 3 h KG
S Η \ 0) H \
r-i CO tji ·· r-H
.. tJ g Η Β. + Ό g
4J G 10 10 54 G
u 3 O 3 G 3 G O
3 X tn Λ <D <D .G +1
0) 3 Γ4 r-4 'd G 3 CUH
54 P o °G G >i P O
>, ^ G ft D P -54 Q r-4 Η + Η H +
3 I G — G I G
• G O O X -G O O
3 O UK — P O UK
DK140377A 1976-03-31 1977-03-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede quinoxaliner DK143701C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67212376A 1976-03-31 1976-03-31
US67212376 1976-03-31
US05/771,118 US4076815A (en) 1976-03-31 1977-02-23 Quinoxaline compound and composition, process for preparing compound, and method of combatting cholera therewith
US77111877 1977-02-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK140377A DK140377A (da) 1977-10-01
DK143701B true DK143701B (da) 1981-09-28
DK143701C DK143701C (da) 1982-04-05

Family

ID=27100689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK140377A DK143701C (da) 1976-03-31 1977-03-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede quinoxaliner

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS52139087A (da)
AR (1) AR212615A1 (da)
BE (1) BE852913A (da)
CA (1) CA1069899A (da)
DE (1) DE2714157A1 (da)
DK (1) DK143701C (da)
ES (1) ES457359A1 (da)
GB (1) GB1536393A (da)
IE (1) IE45275B1 (da)
IN (1) IN144232B (da)
MX (1) MX4659E (da)
NL (1) NL7703465A (da)
NZ (1) NZ183626A (da)
PH (1) PH12676A (da)

Also Published As

Publication number Publication date
DE2714157A1 (de) 1977-10-27
JPS52139087A (en) 1977-11-19
DK140377A (da) 1977-10-01
JPS5437154B2 (da) 1979-11-13
DK143701C (da) 1982-04-05
IE45275B1 (en) 1982-07-28
MX4659E (es) 1982-07-19
GB1536393A (en) 1978-12-20
AR212615A1 (es) 1978-08-15
PH12676A (en) 1979-07-11
IN144232B (da) 1978-04-08
ES457359A1 (es) 1978-06-16
NL7703465A (nl) 1977-10-04
IE45275L (en) 1977-09-30
BE852913A (fr) 1977-09-26
CA1069899A (en) 1980-01-15
NZ183626A (en) 1978-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2630712T3 (es) Nuevos compuestos de piridazinona y piridona
JP7343571B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤及びその使用方法
EA021025B1 (ru) Соединения, эффективные в качестве ингибиторов ксантиноксидазы, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
UY28496A1 (es) Compuestos de bencimidazolona que tienen actividad agonista del receptor 5-ht4
CN101119973A (zh) 作为mPGES-1抑制剂的2-(苯基或者杂环基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑类化合物
EA018521B1 (ru) Гетероциклические производные
BR112020024077A2 (pt) derivado de carbamoilpiridona policíclica
CN101553480B (zh) 兼具抑制胃酸分泌作用的幽门螺杆菌除菌剂
WO2018174442A1 (ko) 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환 치료용 화합물
WO2011116663A1 (zh) 2&#39;,2-双噻唑非核苷类化合物及其制备方法、药物组合物和作为肝炎病毒抑制剂的用途
DK143701B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede quinoxaliner
DK156568B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-indolderivater
KR102036808B1 (ko) 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2023518208A (ja) Ｐｉ４ｋ阻害物質の抗コロナウイルス効果および応用
US4076815A (en) Quinoxaline compound and composition, process for preparing compound, and method of combatting cholera therewith
RU2254335C2 (ru) Пирролопиридазиновые производные
JP5053992B2 (ja) 抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する新規ピリジン誘導体
HU182756B (en) Process for preparing 2-/substituted phenyl/-5-alkyl-thiazolidin-4-one-derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds as active materials
JPH11189529A (ja) 抗ヘリコバクター・ピロリ剤
JP2004262849A (ja) 腫瘍壊死因子機能阻害剤
EP3589626B1 (en) 8-phenyl-isoquinolines and pharmaceutical composition thereof used in the treatment of irritable bowel syndrome
KR20030078806A (ko) 전염성 췌장괴저 바이러스의 치료 또는 예방을 위한 백신조성물
RU2484089C1 (ru) Тиопроизводное пиридина и фармацевтическая композиция, которая его содержит и имеет способность действовать против helicobacter pylori
KR20170052393A (ko) 인돌로테르페노이드 화합물, 이의 생산 방법 및 용도
HK40050772B (en) Matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PUP Patent expired